L oncologia medica del terzo millennio: nuovi farmaci, nuove indicazioni, nuove tossicità. Melanoma e tumori. Riccardo Marconcini

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1 L oncologia medica del terzo millennio: nuovi farmaci, nuove indicazioni, nuove tossicità Melanoma e tumori testa-collo Riccardo Marconcini

2 Melanoma metastatico: nuovi farmaci Targeted therapies: BRAF inibitori - Vemurafenib - Dabrafenib MEK inibitori - Trametinib Immunoterapia: Anti CTLA4 - Ipilimumab Anti PD1 - Pembrolizumab -Nivolumab

3 Immunoterapia: Anti CTLA4 - Ipilimumab Anti PD1 - Pembrolizumab -Nivolumab

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6 Meccanismo di azione Anti-PD1 e Anti-PDL1 Activation (cytokines, lysis, prolif., migration) APC B7.1 CD28 T cell MHC-Ag Tumor TCR Signal 1 PD-1 PD-L1 Inhibition (anergy, exhaustion, death) (-) (-) Tumor (-) Keir ME et al, Annu Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012

7 Meccanismo di azione Anti-PD1e Anti-PDL1 Activation (cytokines, lysis, prolif., migration) APC T cell B7.1 CD28 MHC-Ag Tumor TCR Signal 1 PD-1 PD-L1 Inhibition (anergy, exhaustion, death) (-) (-) Tumor (-) Anti- PD-1 Keir ME et al, Annu Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012

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10 Sequenza cronologica tipica degli eventi avversi con ipilimumab

11 NIVOLUMAB/PEMBROLIZUMAB : eventi avversi tipici

12 Trattamento delle tossicità immunomediate Grado lieve Lieve ma persistente o Moderato Peggioramento dei sintomi o Grado severo o life-threatening Trattare con sintomatici Trattare con corticosteroidi orali (prednisone 1mg/kg giornalmente) INTERROMPERE i cicli di IPILIMUMAB fino alla risoluzione del sintomo Trattare con corticosteroidi ev ad alte dosi (metilprednisolone 2mg/kg giornalmente) e quando i sintomi regrediscono considerare la riduzione graduale di steroidi Se i sintomi non regrediscono col trattamento steroideo in 5-7 giorni, considerare altre terapie immunosoppressive (infliximab 5 mg/kg ev) INTERROMPERE IPILIMUMAB

13 Tossicità cutane(40%)

14 Entero colite immunomediata(30%) ATTENZIONE: L impiego di narcotici per il trattamento del dolore addominale in caso di sospetti diarrea/colite immuno-correlata, può mascherare i sintomi di perforazione e peritonite; Dal grado 2 in poi: escludere altre infezioni itestinali con l analisi delle feci e coprocultura

15 Epatotossicità immunomediata(5%)

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17 Endocrinopatie immunomediata(8%) Endocrinopatie: IPOFISITE IPOPITUARISMO IPOTIROIDISMO IPERTIROIDISMO INSUFFICIENZA SURRENALICA (rara) segni clinici e sintomi : cefalea, disturbi della visione, affaticamento, debolezza, astenia, anoressia inusuale, letargia, febbre, ipotensione, ipoglicemia, iponatriemia, 1. Controllare i valori di funzionalità endocrina (prima del trattamento con steroidi) 2. Esami strumentali (RMN cranio con studio dell ipofisi; eco tiroide ) 3. Consultare uno specialista endocrinologo. 4 terapia steroidea 5. Interrompere ipilimumab

18 Targeted therapies: BRAF inibitori - Vemurafenib - Dabrafenib MEK inibitori - Trametinib

19 The target: MAPK pathway RTK RAS ATP BRAF V600E Raf BRAF inhibitors ATP MEK MEK inhibitors ERK Cellular proliferation

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23 Tossicità cutanea Vemurafenib SCC Cheratoacantoma l escissione chirurgica è la prima opzione in caso di numerose lesioni: Sorveglianza e escissione di lesioni selezionate riduzione di dose del farmaco

24 Tossicità cutanea Vemurafenib Hand foot sindrome Crema all urea al 20% 2-3 applicazioni al giorno

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26 Raccomandare protezione dal sole!!!! Creme protettive solari.

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29 Febbre da dabrafenib istruire i pazienti nell avvisare immediatamente se la febbre sale >38 C assumere paracetamolo se necessario, provvedere ad adeguata idratazione Se la febbre si associa a brividi severi, disidratazione, ipotensione, alterazione della funzione renale : - ospedalizzazione -iniziare terapia corticosteroidea

30 Tossicitànon comuni Prolungamento del QTc (> 500 msec) con possibilità di torsione di punta. Monitorare trattamento con ECG periodico Occlusione vene della retina con conseguente alterazione del visus SOSPENSIONE TRATTAMENTO

31 Tumori del distretto testa collo: nuovi farmaci Cetuximab

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34 Onicopatia e fissurazione

35 Gestione tossicità cutanea da cetuximab Rash acneiforme Localizzazione: generalmente limitato alle aree seborroiche (volto, collo e area retroauricolare, spalle, tronco e scalpo). Insorgenza: 1-3 sett dopo l inizio del trattamento. Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Papule e/o pustole che ricoprono < del 10% della BSA, associate o no a prurito o dolore Papule e/o pustole che ricoprono il 10-30% della BSA, associate o no a prurito o dolore; impatto psicosociale; limitazioni alle ADL strumentali Consigliato Papule e/o pustole che ricoprono >30% della BSA, associate o no a prurito o dolore; limitazioni alle ADL per la cura personale; associate a sovrainfezioni locali che richiedono Profilassi con: Crema vitamina K1 (Vigorskin K1) estese per qualunque % della BSA, che possono essere o meno associate a sintomi di prurito o dolore, limitando l ADL; associate ad estesa sovrainfezione con l indicazione di antibiotici ev; l impiego di antibiotici conseguenze potenzialmente letali. Sconsigliato Lavaggio con: Crema lavante non schiumogena Saponi, detergenti liquidi (MOST Base lavante Eudermica) Trattamento con: Crema SolfoSalicilica (MOST crema 2 S) Crema con cortisone, con antibiotico, con retinoidi Sovrainfezione batterica: Minociclina 100mg + Metronidazolo 250 mg per 40 gg Prurito: crema al mentolo/ lavaggi all amido di riso/ antistaminici

36 Grazie per l attenzione!!!