Risoluzione completa: si verifica quando lo stimolo e la durata del processo, e quindi i danni, sono di scarsa entità (assenza di necrosi) e

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1 Risoluzione completa: si verifica quando lo stimolo e la durata del processo, e quindi i danni, sono di scarsa entità (assenza di necrosi) e reversibili. In questo processo si ha un ritorno del tessuto alla completa normalità. Essa prevede: - neutralizzazione o perdita spontanea di attività dei mediatori chimici con il successivo ripristino della normale permeabilità vascolare; - cessazione dell infiltrato leucocitario; - la morte (in gran parte per apoptosi) dei neutrofili; - la rimozione dei liquidi e delle proteine dell essudato, dei leucociti, degli agenti estranei e dei detriti cellulari. I vasi linfatici e i fagociti giocano un ruolo importante in queste fasi.

2 La matrice extracellulare Composta principalmente da: Proteine fibrose strutturali: Collagene: fornisce l intelaiatura extracellulare e garantisce la resistenza alla tensione. Una molecola è costituita da una tripla elica di catene polipeptidiche alfa con sequenza gly-x-y. Catene alfa diverse formano 14 tipi di collageno diverso: in particolare -Collageno tipo I,II, III (interstiziale o fibrillare) -Collageno tipo IV (amorfo) presente nelle membrane basali Le catene alfa dopo la traduzione sono soggette ad idrossilazione a livello dei residui di lisina e prolina. Questa reazione richiede la Vitamina C che quando è carente (scorbuto) determina una insoddisfacente guarigione delle ferite; Elastina, fibrillina e fibre elastiche: conferiscono elasticità ai tessuti (vasi sanguigni, cute, utero, polmoni); Glicoproteine adesive (fibronectina, laminina e integrine): legano i componenti della ECM fra di loro e alle cellule gel costituito da Proteoglicani e acido ialuronico

3 DEFINIZIONE DI FERITA Distruzione e danneggiamento di tessuti sani a seguito di un trauma. Tendente alla guarigione. Si definisce: Aperta se c è una breccia cutanea. Chiusa se la cute non è interrotta.

4 Meccanismi con cui si possono determinare le ferite Taglio Contusione Abrasione Ustione ischemia

5 Guarigione delle ferite

6 LA GUARIGIONE DELLE FERITE La guarigione delle ferite è quell insieme di fenomeni biologici che portano alla riparazione di un tessuto leso Il risultato del processo biologico è la cicatrice La guarigione delle ferite rappresenta un aspetto della rigenerazione tessutale

7 Processo di guarigione della ferita Risposta infiammatoria acuta Proliferazione cellulare (tessuto di granulazione, riepitelizzazione) Maturazione (contrazione, rimodellamento)

8 La riparazione con tessuto connettivo: fibrosi Fasi del processo riparativo: a) Fase infiammatoria b) Fase proliferativa con formazione del tessuto di granulazione I. Formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi); i vasi preesistenti producono gemmazioni da cui germogliano nuovi vasi; II. Migrazione e proliferazione dei fibroblasti III. Deposizione della matrice extracellulare c) Fase del rimodellamento prevede la maturazione e organizzazione del tessuto fibroso Nel corso della infiammazione il processo riparativo è presente già dopo 24 h se non c è stata risoluzione. Si forma il tessuto di granulazione, un tessuto connettivale, altamente vascolarizzato, composto da capillari neoformati, fibroblasti proliferanti e cellule infiammatorie

9 Il processo riparativo: l angiogenesi angiogenesi; lo sviluppo di un nuovo vaso capillare prevede: Degradazione proteolitica della membrana basale del vaso originario Migrazione delle cellule endoteliali verso lo stimolo angiogenetico Proliferazione delle cellule endoteliali dietro al fronte di cellule migranti Maturazione delle cellule endoteliali con inibizione della loro crescita e loro rimodellamento in tubi capillari. Reclutamento delle cellule periendoteliali (periciti per i piccoli vasi e cellule muscolari lisce per vasi di maggior calibro) E stimolata da molti fattori di cui il più importante è il Vascular Endotelial Gowth Factor (VEGF) prodotto da cellule stromali e mesenchimali che trovano recettori sull endotelio.

10 Il processo riparativo: la fibrosi La fibrosi si presenta all interno del tessuto di granulazione e modifica la matrice extracellulare che si era formata inizialmente nelle sede della riparazione: i processi coinvolti sono due: Migrazione e proliferazione dei fibroblasti nella sede del danno: i nuovi vasi sono molto permeabili e permettono la fuoriuscita di molecole (fibrinogeno, fibronectina plasmatica) sulle quali crescono i fibroblasti (e le cellule endoteliali). Il fattore più importante per la fibrosi è il Trasforming Growth Factor beta (TGFbeta) che induce la migrazione e la proliferazione dei fibroblasti, aumento della sintesi di collageno e fibronectina e riduzione della degradazione della ECM ad opera di metalloproteasi; Deposizione di matrice extracellulare: da parte dei fibroblasti tondeggianti detti fibrociti. In particolare collageno fibrillare: conferisce resistenza al tessuto. In questa fase i fibroblasti e le cellule endoteliali proliferano meno. Infine, la trama del tessuto di granulazione viene trasformata in una cicatrice costituita da fibroblasti di forma fusata, collagene denso, frammenti di tessuto elastico e altri componenti della ECM. Con la maturazione della cicatrice, la regressione dei vasi continua, trasformando infine il tessuto di granulazione ricco di vasi in una pallida cicatrice non vascolarizzata.

11 Il processo riparativo: il rimodellamento La sostituzione del tessuto di granulazione con tessuto cicatriziale comporta una variazione nella matrice extracellulare. Il bilancio netto di sintesi e degradazione definisce il rimodellamento del tessuto connettivo. La degradazione del collageno e delle altre proteine della ECM è effettuata dalle metalloproteinasi zinco dipendenti (collagenasi interstiziali, stromalisine metalloproteinasi della matrice legate alla membrana- MBMM). Prodotte da fibroblasti, macrofagi, neutrofili. La loro sintesi è inibita da TGFbeta (ruolo nelle fibrosi). Una volta attivate loro attivazione molto regolata perché potenzialmente molto dannosi- possono essere inibite dagli inibitori tessutali delle metalloproteasi (TIMP) prodotti dalla maggior parte delle cellule mesenchimali.

12 Modalità di guarigione della ferita Guarigione di prima intenzione: i margini vengono riaffrontati perfettamente (ferita da taglio), il difetto di tessuto è solo virtuale, la ferita riepitelizza rapidamente, è quella che guarisce più rapidamente e con il miglior risultato estetico.

13 Modalità di guarigione della ferita Guarigione di seconda intenzione: i margini non sono accostati (infezioni, grossi difetti di tessuto), il difetto di tessuto è reale, per cui la riparazione procede lentamente,dalla profondità e dai bordi, con ricca neovascolarizzazione: il tessuto di granulazione riempie la ferita, che in seguito si contrae e si riepitelizza.

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15 PROCESSO DI GUARIGIONE DELLE FERITE GUARIGIONE PER PRIMA INTENZIONE GUARIGIONE PER SECONDA INTENZIONE

16 Modalità di guarigione della ferita Guarigione di terza intenzione (detta anche di prima intenzione ritardata): i margini vengono lasciati discosti per alcuni giorni e solo in seguito vengono suturati (in genere in ferite contaminate).

17 RISPOSTA DEI TESSUTI AL TRAUMA - CICATRIZZAZIONE INFIAMMAZIONE ATTIVAZIONE DEI MECCANISMI DELLA COAGULAZIONE - EMOSTASI COMPARSA DI ESSUDATO INFIAMMATORIO (Neutrofili, Macrofagi, Linfociti) FORMAZIONE DI TESSUTO DI GRANULAZIONE TESSUTO CONNETTIVO IMMATURO ALTO CONTENUTO DI AC. IALURONICO RICCO DI VASI NEOFORMATI (NEOANGIOGENESI) RICCO DI MACROFAGI E FIBROBLASTI COLLAGENE DI TIPO III

18 RIEPITELIZZAZIONE MIGRAZIONE E PROLIFERAZIONE DI CELLULE EPITELIALI MATURAZIONE DELLA CICATRICE E SUO RIMODELLAMENTO ACCUMULO DI FIBRE COLLAGENE TIPO I AUMENTO DELLA RESISTENZA MECCANICA DEL TESSUTO ORGANIZZAZIONE DEL COLLAGENE IN GRANDI FASCI DI FIBRE.

19 RISPOSTA DEI TESSUTI AL TRAUMA CICATRIZZAZIONE Una cicatrice si considera solida dopo 15 giorni Il rimodellamento si completa dopo circa 6 mesi

20 FATTORI CHE INFLUISCONO SULLA GUARIGIONE DELLE FERITE FATTORI GENERALI FATTORI LOCALI ETA' FORMA E DIMENSIONI SESSO SEDE RAZZA CONTAMINAZIONE COSTITUZIONE EDEMA SQUILIBRI ORMONALI FORMAZIONE DI EMATOMI MALATTIE DEL METABOLISMO NECROSI MALATTIE SISTEMICHE TECNICA DI SUTURA INADEGUATA IPO-AVITAMINOSI MATERIALE DI SUTURA NON ADATTO

21 FATTORI CHE OSTACOLANO LA CICATRIZZAZIONE LOCALI -tipo di ferita -presenza di emorragie, ematomi, raccolte sierose -infezioni -ostacoli meccanici alla chiusura -presenza di corpi estranei ritenuti -fattori iatrogeni - accollamento dei lembi -ipossia -secchezza ambientale

22 SISTEMICI -ipo-disprotidemie -carenza di fattori vitaminici (vit. C) -alterazioni dell equilibrio elettrolitico (Ca+) -fattori endocrini (ACTH, Cortisone) -diabete -assunzione di farmaci (es.immunosoppressori)

23 Fattori locali e sistemici che influenzano la guarigione delle ferite La guarigione delle ferite è un processo che può essere influenzato da molti fattori, sia locali che sistemici, che possono ritardare o compromettere l esito della riparazione. Fattori locali: Infezioni; Caratteristiche della lesione (tipo, profondità, estensione, localizzazione, irregolarità della superficie della ferita); Inadeguato apporto ematico; Presenza di necrosi e corpi estranei; Movimento a cui può essere sottoposta l area lesa; esposizione a radiazioni ionizzanti. Fattori sistemici: Infezioni sistemiche (tbc, sifilide); Condizioni del sistema circolatorio (aterosclerosi); Disordini ematologici (anemie, granulocitopenie, malattie emorragiche); Alterazioni dello stato nutrizionale (inadeguato apporto proteico, carenza di vitamina C); Stati dismetabolici; Assunzione di corticosteroidi.

24 CICATRICI PATOLOGICHE atrofica ipertrofica cheloidea FATTORI PREDISPONENTI ALLE CICATRICI IPERTROFICHE Locali Cicatrizzazione per seconda intenzione Orientamento della cicatrice Natura dell agente lesivo (es. ustione) Sistemici età, razza, sesso, fattori costituzionali ed idiopatici

25 L'emostasi normale è l'effetto di alcuni processi che, se ben regolati, svolgono due importanti funzioni: mantenere il sangue in uno stato fluido nei vasi normali; indurre un tappo emostatico in modo rapido e ben localizzato presso la sede del danno al vaso

26 Questo tappo emostatico rappresenta una formazione transitoria, in condizioni fisiologiche, necessaria per permettere ai meccanismi di riparazione delle ferite di riparare la lesione.

27 Coagulazione La coagulazione è il processo attraverso il quale l organismo blocca la perdita di sangue ogniqualvolta si determini una lesione di continuo delle pareti vasali

28 Danno endoteliale L'iniziale danno alla superficie interna del vaso provoca il rilascio da parte delle cellule dello stesso tessuto di alcuni fattori chiamati endoteline, che inducono il restringimento del vaso (VASOCOSTRIZIONE) a livello della lesione, in modo tale da contrastare l'eventuale perdita di materiale.

29 Piastrine Il primo evento nella cascata della coagulazione è la formazione del trombo piastrinico. Le piastrine vanno incontro a Adesione Attivazione Aggregazione

30 Emostasi primaria Sempre l'endotelio secerne il fattore di von Willebrand (vwf) che fa aderire ad esso le piastrine; queste espellono ADP (potente fattore di stimolazione per l'aggregazione piastrinica) e trombossano A2, con l'effetto di richiamare altre piastrine.

31 Emostasi secondaria Questa fase è caratterizzata dalla stabilizzazione dell'aggregato, grazie all'attivazione della fibrina. In questo frangente l'endotelio secerne il fattore tissutale (TF) e le piastrine espongono sulla loro superficie particolari fosfolipidi, favorendo l'adesione. Il processo di attivazione della fibrina segue invece un meccanismo a catena che vede la partecipazione di molti più fattori. La fibrina si trova normalmente sotto forma di fibrinogeno che non può dar luogo ad un aggregato.

32 Retrazione del coagulo La fase di retrazione del coagulo è caratterizzata dalla cessione di

33 Per far sì che il fibrinogeno venga attivato esistono due vie, una intrinseca ed una estrinseca, ma la divisione tra queste non è così netta, poiché elementi dell'una possono influenzare l'attivazione dell'altra.

34 Queste due vie differiscono tra di loro principalmente per:l'agente iniziale che le attiva;il numero di fattori coinvolti nella cascata.

35 I fattori coagulanti I fattori coagulanti sono 13, indicati da unnumero romano e da un nome. Alcuni sono delle serina proteasi, ovvero enzimi capaci di rompere un'altra proteina a livello di una serina, altri dei cofattori, o piccole molecole in genere. Fra questi fattori ricordiamo il fattore VII e VIII, assenti spesso negli emofiliaci. La vitamina K agisce come catalizzatore.

36 Le due vie si congiungono, originando la via comune, che ha inizio con l'attivazione del fattore X.La via estrinseca è più rapida per il minor numero di fattori che vi prendono parte. Essa viene attivata quando una lesione di un vaso sanguigno produce la liberazione, dalle cellule danneggiate, di fosfolipidi e di un complesso proteico detto fattore tissutale o tromboplastina tissutale. I fattori attivati, oltre il fattore tissutale, sono i fattori plasmatici VII, X e V.

37 La via intrinseca è più lenta, perché comprende, oltre i tre fattori dell'altra via, anche i fattori XII, XI, IX e VIII, tutti fattori plasmatici. Questa via è innescata dall'attivazione del fattore XII, o

38 Ovviamente una lesione tissutale attiva entrambe le vie della coagulazione.

39 Coagulazione La formazione del trombo consiste nella trasformazione del Fibrinogeno (solubile) in Fibrina (insolubile perché forma aggregati) L attivazione del fibrinogeno in fibrina avviene ad opera della Trombina che si forma a partire dalla Protrombina L attivazione della Protrombina in Trombina avviene ad opera della Protrombinasi

40 Coagulazione La Protrombinasi è costituita dai Fattori della coagulazione V, XII, XIII, con la partecipazione del X, attivati nella cascata classica Tutti i fattori della coagulazione sono sintetizzati dal fegato utilizzando la Vitamina K come cofattore

41 Piastrine I farmaci che agiscono sulla aggregazione piastrinica interferiscono con diversi meccanismi. Esempio: Produzione di Prostaglandine attraverso l azione della ciclossigenasi Farmaci che inibiscono la ciclossigenasi Acido Acetilsalicilico

42 Coagulazione Controllo della Coagulazione Sistema Antitrombina III (AT III) eparansolfati L AT III si lega alla protrombina impedendone l attivazione L azione dell AT III è lenta, ma è velocizzata in vivo dagli eparansolfati, artificialmente dall eparina Sistema Proteina C e S Trombomodulina Bloccano la protrombina limitando la produzione di fibrina

43 Fibrinolisi La fibrinolisi avviene ad opera della Plasmina, che è prodotta, per attivazione del Plasminogeno Gli attivatori del Plasminogeno sono diversi Tissue Plasminogen Activator (t-pa) Urokinase Plasminogen Activator (u-pa)

44 Fibrinolisi Controllo della Fibrinolisi La fibrinolisi è controllata da α2-antiplasmina Plasminogen Activator Inhibitors (PAI)

45 Si intende per trombosi la formazione di masse solide nelle cavità cardiache o vascolari in un organismo vivo, a partire da componenti naturali del sangue.

46 Si distinguono: -il trombo, che è un accumulo di piastrine, fibrina, globuli rossi e bianchi, all'interno di un vaso; è aderente alla parete vascolare, ha consistenza friabile ed una superficie irregolare, una struttura disomogenea e, per definizione, si forma solo in vivo (cioè all'interno di un organismo vivo); -il coagulo, differentemente, si localizza fuori dal vaso, è facilmente rimovibile, ha una superficie liscia e levigata ed una consistenza elastica.

47 Le patologie correlate alla coagulazione si manifestano sotto forma dimalattie emorragiche che si possono raggruppare in tre classi di anomalie: le anomalie delle piastrine, dei capillari e della coagulazione.