Classificazione WHO 2015 Marco Giordano

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1 Classificazione i WHO 2015 dei Tumori Polmonari Roma, 16 aprile 2016 AO A.O. San Giovanni i Addolorata Sala Folchi

2 Classificazione WHO 2015

3 William D. Travis Department of Pathology Memorial Sloan Cancer Center New York

4 Classificazione WHO 2015

5 Classificazione WHO 2015 Largely gey driven by the molecular oecua revolution evouto and therapeutic breakthroughs, the pathologic diagnosis of lung cancer has been transformed over the past decade. The revision of the 2004 WHO Classification of Lung Tumors is being prepared and should be published in William D. Travis

6 La nuova classificazione enfatizza: Approccio o multidisciplinare; Differenti possibilità diagnostiche su materiale bioptico-citologico citologico rispetto al materiale chirurgico; Tissue management da parte del Patologo;

7 Evoluzione diagnostica Prima Ora Tumore a piccole cellule Tumore a piccole cellule Tumore non a piccole cellule: Tumore non a piccole Carcinoma squamoso? cellule Adenocarcinoma? Primitivo? ALK? EGFR?

8 Tissue management - Ematossilina-Eosina Eosina -PAS-D - TTF-1 -CK 7 - CK20 -CK5/6 - p63 - ALK -EGFR- (5 sez. da 7 micron)

9 Tissue management

10 Linee guida per biopsie Il termine NSCLC solo nei casi in cui non è possibile una diagnosi precisa; Specificare se diagnosi solo morfologica o basata anche su criteri istochimici ed IHC; AIS, MIA e ADC Lepidico non possono essere diagnosticati su biopsie o su citologia; ADC Lepidico sostituisce BAC; Diagnosi i di LCLC solo su pezzi chirurgici i i dove è possibile un adeguato campionamento.

11 NSCLC Criteri morfologici presenti: - differenziazione ghiandolare e/o muco ADC - spine intercellulari o cheratinizzazione SCC Criteri morfologici assenti: - Immunoistochimica IHC

12 IMMUNOISTOCHIMICA Adenocarcinoma Carcinoma squamoso TTF-1 + CK 7 + NAPSINA-A A + p63 + CK 5/6 + p40 + Si considera positiva anche la sola espressione focale Si considera positiva la sola espressione diffusa

13 NSCLC Criteri morfologici assenti Immunoistochimica negativa (tranne positività alla citocheratina) Carcinoma scarsamente differenziato Carcinoma a grandi cellule (profilo genetico privo di specificità)

14 WHO 2015: Adenocarcinoma Lesioni pre-invasive -Iperplasia p a adenomatosa a osa atipica (AAH) - Adenocarcinoma in situ (AIS) ptis Lesioni minimamente invasive - Adenocarcinoma minimamente invasivo (MIA) pt1mi L Lesioni i invasive i - G1 : Lepidico (già Bronchioloalveolare) - G2 : Acinare, Papillare -G3 : Micropapillare, Solido

15 Adenocarcinoma invasivo G2-G3 G3

16 Adenocarcinoma invasivo G2-G3 G3

17 Adenocarcinoma: varianti ADC Mucinoso (goblet cell or columnar) TTF1-, CK7+, CK20+, KRAS 75%, EGFR <5% ADC Colloide (abbondante muco extracellulare) TTF1-/+, CK7-, CK20+, CDX2+ ADC Fetale (somiglianza con il polmone fetale) TTF1+, Cromogranina+, Sinaptofisina+ ADC Enterico (somiglianza con ADC del colon) TTF1-, CK7-,CK20+, CDX2+

18 Adenocarcinoma in situ Nodulo unico < cm 3; Pattern esclusivamente di tipo lepidico; Assenza di pattern invasivi (acinare, solido ) Assenza di invasione vascolare e pleurica; Assenza di invasione aerea (STAS); Atipia nucleare assente o minima; Ampiamento dei setti interalveolari per sclerosi ed elastosi.

19 Adenocarcinoma in situ

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21 Adenocarcinoma in situ

22 ADC minimamente invasivo Nodulo unico < cm 3 spesso subpleurico; Aspetto RX a vetro smerigliato, ma con componente solida; Pattern prevalentemente lepidico; Componente infiltrante < cm 0,5: - infiltrazione stromale - pattern non lepidico

23 Nodulo unico < cm 3 subpleurico

24 Componente infiltrante < cm 0.5

25 Aspetto Rx a vetro smerigliato

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27 ADC minimamente invasivo La diagnosi di MIA si esclude se: Invasione linfatica e/o vascolare; Invasione degli spazi aerei (STAS); Invasione pleurica; Presenza di aree di necrosi;

28 ADC minimamente invasivo Se focolai multipli di infiltrazione, la componente invasiva si calcola sommando: % INFILTRANTE x DIAMETRO DEL TUMORE Se risultato < 0,5 MIA Esempio: nodulo cm 2 con componenti invasive 20%: 2,0 x 0,2 = 0,4 MIA

29 ADC: Attivazione Oncogeni Per mutazioni: i EGFR (35%), KRAS (25%), BRAF (3%), HER2 (4%) Per traslocazioni: ALK (3-7%), ROS1 (25), RET (2%) Per amplificazioni: MET (2%), FGFR 1

30 ADC: Attivazione Oncogeni

31 ADC: Attivazione Oncogeni Le cellule neoplastiche contengono molte anomalie genetiche, ma solo alcune - chiamate DRIVER MUTATIONS sono essenziali per la sopravvivenza delle cellule stesse L inattivazione di tali mutazioni risulta nella morte della cellula EGFR, ALK, KRAS sono considerate le mutazioni driver prototipiche dei carcinomi polmonari

32 International Association for the Study of Lung Cancer

33 ALK TESTING L oncogene di fusione EML4 origina da un inversione nel braccio corto del cromosoma 2, che unisce gli esoni di EML4 agli esoni di ALK

34 ALK gene fusions Fusione specifica EML4-ALK quasi esclusiva degli ADC polmonari, particolarmente nei pattern acinare, solido, signet ring; Più frequente nei non fumatori, meno associata al sesso femminile rispetto a EGFR; Età media ALK+ inferiore 10anni rispetto ad ALK-; Riarrangiamento ALK è predittivo di risposta agli ALK inibitori, ma non è fattore prognostico

35 ALK TESTING

36 ALK TESTING: Pitfalls Falsi positivi: -macrofagi ag alveolari, a - cellule di origine neurali (nervi, gangli), - cellule bronchiali, - mucina extracellulare, necrosi Falsi negativi: - cellule ad anello con castone, - carcinoma sarcomatoide

37 ALK TESTING ALK IHC assay are currently being validated and standardized and appear to be a promising clinical tool for cost-effective screening for the presence of ALK-rearrangement in NSCLC. The procedure is already recommended by organizations in Europe, Japan and Asia. In the United States, tratment of NSCLC with ALK inhibitor is currently dependent on positive results on ALK FISH however, in the near future, the IHC test may be approved by US FDA and patients with positive results on IHC would also be eligible for treatment with ALK inhibitor. IASLC 2013

38 EGFR Recettore del fattore di crescita epidermico i localizzato sul cromosoma 7p12; Due mutazioni i più frequenti: - delezione esone 19 a livello dei codoni (50% dei casi); - mutazione puntiforme L858R dell esone 21 Arg al posto di Leu (40% dei casi); CRESCITA CELLULARE INCONTROLLATA

39 EGFR

40 EGFR Se è presente una delle due mutazioni: Terapia con inibitori della Tirosin-chinasi (TKIs), con risposta al 60-80%. Identificazione delle mutazioni mediante tecnica di RT-PCR

41 EGFR Mutazione altamente specifica negli ADC polmonari di tipo lepidico e papillare, fortemente TTF1+. Donne, non fumatori, etnia asiatica. E fattore prognostico così come predittivo di risposta agli EGFR-TKIs

42 Carcinoma Squamoso (SCC) WHO 2004 WHO 2015 A cellule chiare A piccole cellule Basaloide Papillare Non cheratinizzante Basaloide ( se >50) Aspetti basaloidi (<50%) Cheratinizzante Tutti: CK5/6+, p63+, p40+ Non mutazioni i EGFR KRAS

43 SCC: Attivazione Oncogeni

44 SCC: Attivazione Oncogeni With only rare exceptions, pure squamous carcinomas, as diagnosed in resection specimens, do not harbour EGFR and KRAS mutations. Hammerman: a Nature Rekhtman: Cancer Res

45 Tumori neuroendocrini i Lesioni pre-invasive: DIPNECH (diffuse idiopatich pulmonary neuroendocrine hyperplasia) Lesioni invasive: LG: - carcinoide tipico -carcinoide id atipico i HG: - carcinoma a piccole cellule (SCLC) - carcinoma a grandi cellule (LCNEC)

46 Tumori neuroendocrini Lesioni pre-invasive: DIPNECH : Diffuse Idiopatich Pulmonary Neuroendocrine Hyperplasia: - confinate nella mucosa bronchiale isole iperplastiche: p - aggettanti nel lume bronchiale - infiltrare la parete bronchiale tumorlet intraparenchimali (<5 mm)

47 Tumori neuroendocrini Lesioni invasive: Carcinoide Tipico: Carcinoide Atipico: Tipico: - dimensioni > mm 5 - < 2 mitosi x mmq - assenza di necrosi Atipico: - dimensioni > mm mitosi x mmq - focolai di necrosi Tutti: Cromogranina+, Sinaptofisina+, CD56+

48 Small Cell Carcinoma (SCC) Criteri diagnostici: piccole cellule con citoplasma scarso nuclei con cromatina finemente granulare mitosi >10 x 2 mmq (media: 80 x 2 mmq) Ki-67 proliferation index % ampie aree di necrosi TTF1 + 85% Sinaptofisina/Cromogranina i a/c o og a i a % CD %

49 Small Cell Carcinoma (SCC) Profilo Genetico Inattivazione p53 100% Inattivazione RB1 100% Mutazione PTEN 10% Mutazione FGFR1 6%

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