Costanzo Moretti. Incidenza degli interferenti endocrini sulla salute

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1 Costanzo Moretti Incidenza degli interferenti endocrini sulla salute

2 Sostanze presenti nell ambiente nei cibi nei prodotti di consumo che interferiscono con biosintesi, metabolismo ed azione ormonale comportando modifiche nel fisiologico controllo del sistema neuroendocrino, tiroideo e riproduttivo maschile e femminile, nello sviluppo e nella genesi del cancro mammario e prostatico, nella omeostasi metabolica e cardiovascolare

3 Interferenti Livelli misurati nella popolazio ne Piombo >90 Mercurio >90 Composti perfluorati (PFCs)* *Persistono e si bioaccumulano nell ambiente ed hanno lunga emivita nell umano ~100 Fonte di contaminazione Degradazione delle vernici a base di piombo e polveri contaminate Alimenti specie marine. Mercurio atmosferico di derivazione industriale Smacchiatori per vestiti, mobili e confezionamento di cibi. Scatole e contenitori fastfood. Schiume antincendio, smacchiatori, vernici per legni, tetti pavimenti Effetti Sviluppo cerebrale e QI. Molteplici effetti sul sistema endocrino Sviluppo cerebrale e memoria. Effetti su tiroide ed altri tessuti endocrini Molteplici meccanismi d azione. In particolare patologie della tiroide e compartecipazione nella genesi di neoplasie

4 Interferenti Livelli misurati nella popolazione Fonte di contaminazione Effetti Eteri difenil polibrominati (PBDEs)* *Persistono e si bioaccumulano nell ambiente ed hanno lunga emivita nell umano Ritardanti di fiamma in poliuretano, mobili, plastiche, equipaggiamenti elettronici. Polveri in ambienti ristrutturati Molteplici meccanismi d azione. In particolare interazione con recettori estrogenici androgenici e tiroidei Policlorobifenili (PCBs)* *Persistono e si bioaccumulano nell ambiente >95 Vietati dal 1970 sono ancora usati in fluidi dielettrici, in trattamenti per il legno, inchiostri Molteplici meccanismi d azione. In particolare interazione con recettori estrogenici androgenici e tiroidei

5 Interferenti Livelli misurati nella popolazione Fonte di contaminazione Effetti Dicloro difenil dicloro etilene (DDE) 100 Bisfenolo A (BPA) >95 Metabolita dell insetticida DDT largamente utilizzato con lunga emivita ambientale Rivestimenti lattine, resine epoxidiche, plastiche recipienti termici Interagisce con il segnale estrogenico, associato con cancro-ormono dipendente e pubertà precoce Recettore estrogenico, androgenico, tiroideo. Legato a patologie croniche Triclosan >85 Saponi antimicrobici, vestiti, stoviglie, cosmetici Funzione tiroidea Parabeni (esteri acido para idrossibenzoico) >90 Conservanti per molti prodotti di consumo, smalti, rossetti, profumi, bagni schiuma, protezioni solari Interferenza sulla attività estrogenica

6 Interferenti Livelli misurati nella popolazione Ftalati 100 Perclorato 100 Fonte di contaminazione Diffusi come prodotti per la cura personale, plastiche in PVC, repellenti per insetti, pavimentazioni Largamente presente in cibi, frutta e vegetali, birra, vino ed altri prodotti alimentari Effetti Interazione con funzione androgena e tiroidea. Associato con la perdita di mascolinizzazione e ridotto numero di spermatozoi Blocca l uptake dello iodio e riduce i livelli di ormone tiroideo

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8 Hormone-sensitive physiological systems

9 Classification of endocrine disruptors in relation to their ability to recognize ER or AR Estrogenic activity: Dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) Phytoestrogens (at high concs) Polychlorinated biphenyls (PCBs) Bisphenol A Anti-androgenic activity: AR antagonist: vinclozolin, procymidone, linuron, pp DDE Reduce androgen synthesis: phthalate esters

10 Other mechanisms nonnuclear steroid hormone receptor i.e. membrane receptor nonsteroid receptors i.e. neurotransmitter receptors (serotonin receptor, dopamine receptor) orphan receptor i.e. Aryl-hydrocarbon receptor (AhR) direct effect on the enzymes in steroidogenesis

11 Elementi fondamentali per la piena comprensione dei meccanismi d azione e delle conseguenze alla esposizione agli EDCs 1 Età della esposizione 2 Latenza dalla esposizione 3 Importanza dei mix 4 Dinamiche dose-risposta non canoniche 5 Effetti transgerenazionali ed epigenetici Gli effetti possono essere trasmessi non solo a causa di mutazioni della sequenza del DNA, ma piuttosto attraverso la modulazione di fattori che regolano la espressione genica come ad esempio la metilazione del DNA e la acetilazione istonica

12 Main routes of human exposure

13 Età della esposizione Ambiente esterno Developmental basis of the adult disease Genoma individuale Ambiente materno

14 Il periodo embrionario critico della «finestra di suscettibilità agli EDCs»

15 Periodo fetale neonatale Periodo prepuberale Periodo puberale Adulto Processi Crescita intrauterina Differenziazione Sessuale Adrenarca Gonadarca Spermatogenesi Ovulazione Controllo ormonale di prostata, mammelle,utero Disordini maschili IUGR Criptorchidismo Ipospadia Pubarca prematuro Volume testicolare, elevato FSH, Pubertà precoce o ritardata Oligospermia Cancro testis BPH Disordini Femminili IUGR Telarca prematuro Pubertà precoce Pubarca prematuro Pubertà precoce centrale PCOS Disordini ovulazione Adenocarcinoma vaginale, disordini ovulazione, disordini proliferativi utero e mammella

16 EDCs e sistema riproduttivo maschile nel modello animale EDC Effetti Translazione alla condizione clinica Vinclozolin DES Ipospadia, criptorchidismo, Pubertà ritardata, patologie prostatiche Ipospadia, criptorchidismo, micropene, incrementata suscettibilità ai tumori Ipospadia, criptorchidismo, micropene, cisti epididimarie DDT Ipofertilità Criptorchidismo DDE Criptorchidismo Possibile meccanismi Epigenetici, modificata metilazione del DNA nelle cellule germinali Incremento espressione Erα nell epididimo. Riduzione InsL3

17 EDCs e sistema riproduttivo maschile nel modello animale EDC Effetti Translazione alla condizione clinica Ftalati PCBs BPA Ridotta distanza ano - genitale, Criptorchidismo, Oligospermia Diminuita spermatogenesi, pubertà ritardata Aumento del volume prostatico, sviluppo aberrante di prostata e uretra, cancro del testicolo, Incremento distanza anogenitale Ridotta distanza anogenitale, e funzione leydigiana, ipospadia Ridotta lunghezza del pene, maturazione sessuale ritardata, ridotta fertilità, cancro del testicolo Criptorchidismo Possibile meccanismi Ridotta sintesi di testosterone Incremento espressione ERα nell ipotalamo, incrementata espressione di AR nella prostata

18 Genital malformations and the TDS (Testicular dysgenesis syndrome) First introduced by Skakkebaek (Denmark) Reproductive disease in adult men may result from disruption of embryonic programming and fetal gonadal development Asklund C, BJU international 2004, 93, 6-11

19 EDCs e sistema riproduttivo femminile nel modello animale EDC Effetti Translazione alla condizione clinica Vinclozolin DDT/DDE BPA 2,2-bis (4- idrossifenilpropan Disordini multisistemici che includono anche maggiore predisposizione alle neoplasie Precocità sessuale in ratti immaturi Inibizione sviluppo dotti mammari, ridotto peso della vagina, risposta endometriale, pubertà precoce Pubertà precoce. Ipofertilità in figlie di donne esposte <15 Interruzione precoce della gravidanza (ridotta inattivazione sulfotransferasica di estradiolo?) Possibile meccanismi modificata metilazione del DNA nelle cellule germinali, ridotta espressione ERα nell utero Effetti neuroendocrini attraverso ER ed Akt Inibizione apoptosi nella mammella. ++ espressione PR Meccanismi non genomici

20 EDCs e sistema riproduttivo femminile nel modello animale EDC Effetti Translazione alla condizione clinica PCBs Dioxine In età fetale e postnatale effetti neuroendocrini e variazioni comportamentali in due generazioni Alterato sviluppo mammario ed aumentata suscettibilità al cancro mammario Possibile meccanismi Azioni su recettori steroidei estrogenici e neurotrasmettitori Inibizione della ciclossigenasi2 attraverso recettore arylidrocarbonico Ftalati Pubertà precoce e disordini della ovulazione Telarca prematuro

21 EDCs e sistema riproduttivo femminile alcuni dati epidemiologici nell umano Esposizione a DES Anomalie anatomiche di cervix, utero e tube (Kaufman RH,1982) Adenocarcinoma vaginale (Herbst AL et al,1971) Subfertilità ed infertilità, gravidanza ectopica (Newbold R, 1995)

22 EDCs e sistema riproduttivo femminile alcuni dati epidemiologici nell umano Aumento livelli plasmatici di ftalati (alkyl aril esters of α-phthalic acid) Endometriosi (Upson K et al. Environ Res 2013) (Roy D et al. Int J Mol Sci ) (Kim SH et al. JCEM 2015)

23 EDCs e sistema riproduttivo femminile alcuni dati epidemiologici nell umano Elevati livelli del metabolita p,p-dde del DDT Pubertà Precoce (Roy JR et al. Med Sci Monit 2009) Donne esposte durante allattamento a bifenoli polibrominati (PBB) Telarca prematuro (Blanck HM et al 2000) Elevati livelli di Ftalati Telarca prematuro (Colon I et al. 2000)

24 EDCs e sistema riproduttivo femminile alcuni dati epidemiologici nell umano DDT/DDE diclorodifeniltricloroetano Cancro del seno (Ingher SZ et al. Regul Toxicol Pharmachol 2013)) Finestra nello sviluppo fetale in cui la mammella in formazione è più vulnerabile a xenoestrogeni quali il DDT (Cohn BA et al. JCEM 2015)

25 Influenza degli EDCs sulla ghiandola mammaria EDC Proprietà Effetti Diossina Inquinante che si forma durante la combustione incontrollata ed attiva il recettore aril idro carbonio (AhR) Rallentato sviluppo mammario Cancro del seno (Seveso/Amburgo)) DDT Acido perfluoro octanoido (PFOA) Insetticida che si degrada a p,p DDE e che persiste a lungo nell ambiente Lunga emivita nell uomo Metanalisi negative ma studi emergenti su incremento di rischio tumorale per esposizione nella vita fetale Aumento del rischio di cancro e possibilità di trasferimento nel latte materno

26 EDCs ed 0besità

27 Potenziali meccanismi attraverso i quali alcuni inquinanti clinici ambientali possono causare obesità Composti organostannici (derivati butilici dello stagno) Triflumizolo Heindel JJ et al. Nature Rev Endocrinol 11, (2015)

28 Potenziali meccanismi attraverso i quali alcuni inquinanti clinici ambientali possono causare obesità Heindel JJ et al. Nature Rev Endocrinol 11, (2015)

29 Bisfenolo A obesiogeno 2,2-bis(4-idrossifenil)propano Vie di esposizione Plastiche che avvolgono alimenti (99%): Monomeri del BPA: idrolisi da resine epossidiche e policarbonati plastici in alimenti e liquidi in contatto con il contenitore Fattori: termici e condizioni acido-base

30 Le vie primarie di esposizione: - nei ragazzi e negli adulti: ingestione orale di cibi o bevande in lattine - in età pediatrica: allattamento e bottiglie di nutrienti in policarbonato Ragazzi giovani hanno maggiori concentrazioni urinarie di BPA rispetto agli adulti che riflettono una maggiore assunzione di cibi per KG di massa corporea

31 BMI Urine BPA (ng/ml) Urine adjusted BPA (ug/g Cr.) Estimated daily intake (ug/day) Median (IQR) Median (IQR) Median (IQR) Normal weight Overweight Obesity 0.67 (0-1.48) 0.62 (0-1.13) 0.87 ( ) 0.51 (0-1.09) 0.36 (0-0.76) 0.71 ( ) 0.50 (0-1.32) 0.45 (0-1.03) 0.65 ( )

32 Si può ridurre la esposizione agli EDCs? Eliminare pesticidi, erbicidi ed insetticidi (Utilizzare prodotti organici) Lavare bene frutta e verdura non biologica Organizzare una dieta biologica. Questo potrà eliminare I contaminanti chimici che sono distribuiti soprattutto in frutta e vegetali Vichit Supornsilchai, MD 23/11/

33 Si può ridurre la esposizione agli EDCs? Usare prodotti organici per la igiene personale (shampoo, crème protettive prodotti per il corpo) Insegnare ai ragazzi a lavare spesso le mani Evitare di comperare cibi in lattina o avvolti in plastica Rimuovere I cibi dagli impacchi di plastica prima possibile Usare il vetro per cucinare nel forno Leggere attentamente le etichette di cibi, cosmetici per igiene intima e prodotti per la pulizia della casa Istallare filtri per l acqua Evitare che I bambini mastichino giocattoli di plastica soffice

34 166 Il movimento ecologico mondiale ha già fatto un lungo percorso, arricchito dallo sforzo di molte organizzazioni della società civile. Non sarebbe possibile qui menzionarle tutte, né ripercorrere la storia dei loro contributi. Ma grazie a tanto impegno, le questioni ambientali sono state sempre più presenti nell agenda pubblica e sono diventate un invito permanente a pensare a lungo termine. Francesco Laudato si 2015