Il buono, il brutto e il cattivo: studi sugli anticoagulanti per la prevenzione dell ictus

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1 Introduzione La fibrillazione atriale (FA) è un importante fattore di rischio dell ictus tromboembolico e la sua prevalenza sta aumentando in tutto il mondo. Il rischio di ictus ischemico o di tromboembolia è di 4-5 volte maggiore nei pazienti con FA, ed è stato osservato un rischio simile nei pazienti con FA parossistica o permanente. [1] Circa uno ogni cinque casi di ictus è causato da tromboembolia secondaria a FA e gli ictus associati alla FA tendono a provocare una disabilità più grave rispetto a quelli con diversa eziologia. [2] La presenza di FA è associata in modo indipendente a un raddoppiamento dei tassi di mortalità, i quali possono essere ridotti con una terapia anticoagulante. [3,4] Per circa l 1-2% della popolazione generale esistono prove documentate di aritmia. [2,5] I tassi di FA sono notevolmente maggiori nelle persone più anziane e nei soggetti affetti da patologie cardiache (in particolare, chi soffre di insufficienza cardiaca e di valvulopatia). Negli studi di Framingham e di Rotterdam, la prevalenza globale della FA è risultata essere del 6%. [6,7] La prevalenza reale della FA, compresi i casi silenti, resta sconosciuta, ma è probabile che sia notevolmente superiore alle stime attuali basate sulla FA documentata. Ad esempio, il monitoraggio elettrocardiografico dei pazienti con ictus acuto dimostra una prevalenza della FA di almeno il 5% ed è probabile che i numeri siano destinati ad aumentare con un monitoraggio più prolungato. Nei pazienti con infarto acuto del miocardio (IM), il monitoraggio elettrocardiografico ha dimostrato che la FA silente era presente con una frequenza di circa 3 volte maggiore rispetto alla FA sintomatica, con conseguenti tassi di moralità più elevati. [8] Benché in passato la FA sia stata comunemente associata alla stenosi mitralica reumatica, negli ultimi decenni si è verificata una svolta importante nell epidemiologia di questo disturbo. Attualmente, la stragrande maggioranza dei casi di FA in tutto il mondo è descritta come non valvolare, laddove il termine valvolare veniva di solito applicato solo ai pazienti con valvulopatia reumatica (prevalentemente stenosi mitralica) e protesi valvolari. Si tratta di una distinzione importante, poiché gli studi clinici sui non-antagonisti della vitamina K (VKA) e sui nuovi anticoagulanti orali (NOAC) si concentrano sulla FA non valvolare. I VKA possono comunque essere utilizzati nei pazienti con anomalie valvolari lievi, quale il rigurgito mitralico secondario a cardiopatia ischemica o la stenosi aortica da lieve a moderata. Tra i pazienti con FA, il rischio a lungo termine di ictus non è omogeneo. Prima di iniziare una terapia antitrombotica è necessario valutare ciascun paziente affetto da FA per quanto riguarda il rischio tromboembolico, le controindicazioni e le patologie associate. [9] L attuale approccio alla previsione del rischio di ictus nella FA non valvolare si basa sul punteggio CHA 2 -VASc (Congestive heart failure, Hypertension, Age 75 years or older (doubled), Diabetes, Stroke (doubled), Vascular disease, Age 65 to 74 years, and Sex category [female]), attualmente raccomandato da tutte le principali linee guida per la gestione della fibrillazione atriale (Figura 1).

2 Lettera Caratteristiche cliniche Punteggio attribuito C Insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione ventricolare sinistra 1 H Ipertensione 1 A 2 Età 75 anni 2 D Diabete mellito 1 S 2 Ictus/TIA/evento tromboembolico 2 V Vasculopatia* 1 A Età anni 1 Sc Categoria di sesso (ovvero, genere femminile) 1 (Punteggio massimo = 9) Figura 1. Lo schema CHA2DS2-VASc per la valutazione del rischio di ictus *Infarto del miocardio, placca aortica complessa e arteriopatia periferica, compresa una precedente rivascolarizzazione, amputazione dovuta ad arteriopatia periferica o evidenza angiografica di arteriopatia periferica TIA = attacco ischemico transitorio Gli studi clinici sui VKA (ossia il warfarin) hanno dimostrato una riduzione del 64% dell ictus o dell embolia sistemica e una riduzione del 26% della mortalità generale rispetto al placebo, [10] e una riduzione del 39% del rischio relativo di tutti gli ictus con il warfarin rispetto all aspirina. [10] Di conseguenza, i VKA sono il cardine della terapia anticoagulante da oltre 50 anni. Gli effetti farmacologici del warfarin si basano sulla sua capacità di inibire l attività dei fattori di coagulazione II, VII, IX e X dipendenti dalla vitamina K. [11] I VKA hanno inoltre un certo potenziale procoagulante tramite l inibizione della carbossilazione delle proteine anticoagulanti C e S. Il warfarin è in gran parte legato all albumina nel plasma e metabolizzato dal fegato; ha inoltre un emivita relativamente lunga, pari a circa 40 ore. La biodisponibilità orale del warfarin varia notevolmente a causa delle sue molteplici interazioni con alcuni alimenti, farmaci e fattori legati allo stile di vita. L efficacia e la sicurezza del warfarin dipendono in modo determinante dal mantenimento del rapporto internazionale normalizzato (INR) del paziente entro il range terapeutico di 2,0-3,0 nei pazienti con FA non valvolare. Lo sviluppo dei NOAC con farmacocinetica e farmacodinamica più favorevoli si è concentrato sulla sintesi di inibitori selettivi dei fattori di coagulazione coinvolti nella catena della coagulazione sia tissutale (estrinseca) che plasmatica (intrinseca). Poiché sono mediatori finali di entrambi i rami della cascata coagulativa, il fattore Xa e la trombina sono diventati popolari nello sviluppo dei NOAC. [17] Al momento, sono stati autorizzati all uso un inibitore diretto della trombina (dabigatran etexilato) e 3 inibitori del fattore Xa (apixaban, edoxaban e rivaroxaban), essendo stati testati con successo in ampi studi clinici di fase 3 su pazienti con FA non valvolare.

3 Breve panoramica sulla farmacologia clinica dei NOAC Dabigatran Dabigatran è un inibitore diretto, reversibile, non peptidico sia della trombina libera circolante che di quella legata al coagulo di fibrina; è caratterizzato da una molecola idrofila altamente polarizzata con una biodisponibilità orale minima (Tabella 1). Per la somministrazione orale viene usato un profarmaco, il dabigatran etexilato (con una biodisponibilità del 6,5% circa). [12] A causa della limitata biodisponibilità del dabigatran, è necessario somministrare dosi relativamente alte per ottenere livelli plasmatici terapeutici. I livelli di picco plasmatico di dabigatran vengono raggiunti entro 1-2 ore dall assunzione per via orale. Dabigatran ha un emivita di circa ore, il che impone un regime posologico di due volte al giorno al fine di ridurre le fluttuazioni delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti anticoagulanti. [13,15] Circa l 80% del dabigatran circolante viene eliminato immutato dai reni, mentre il restante 20% viene coniugato ed eliminato dal sistema biliare. [15] Pertanto, le concentrazioni plasmatiche del farmaco sono superiori nei pazienti affetti da insufficienza renale e il suo uso è controindicato nei soggetti con insufficienza renale grave. Gli enzimi del citocromo P450 non sono coinvolti nella biotrasformazione del dabigatran e il suo potenziale di interazione farmacologica è basso. [13] A differenza di ximelagatran, un altro inibitore della trombina, dabigatran non è epatotossico. L assorbimento del dabigatran etexilato nello stomaco e nell intestino tenue dipende dall acidità dell ambiente. Per ottimizzare il microambiente e potenziare l assorbimento vengono usate capsule contenenti acido tartarico. L assorbimento si riduce del 20-25% in caso di assunzione concomitante di inibitori della pompa protonica, ma non è chiaro se ciò abbia un impatto significativo sull efficacia del farmaco. [16] Non sono note interazioni del dabigatran etexilato con gli alimenti. [17] Apixaban Apixaban è un potente inibitore, altamente selettivo e reversibile, del fattore Xa. [18-20] Esercita la sua attività sia nei confronti del fattore Xa libero che di quello legato nel complesso protrombinasi. Dopo la somministrazione orale, apixaban viene assorbito rapidamente, con una biodisponibilità orale superiore al 50% (Tabella 1). [20] I livelli di picco plasmatico vengono raggiunti entro 3-4 ore e le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte entro il giorno 3. L emivita di apixaban è di 8-15 ore. [18-20] Il percorso primario di escrezione è per via fecale (circa il 50-55%), mentre il 25% circa viene eliminato dai reni e piccole quantità dall intestino e dal metabolismo ossidativo. [18-20] Apixaban a livelli terapeutici ha uno scarso impatto sul tempo di protrombina. Se necessario, è possibile determinare i livelli plasmatici utilizzando un test di inibizione del fattore Xa; durante il trattamento con apixaban, tuttavia, non è richiesto un monitoraggio di routine dei parametri emostatici. I livelli plasmatici del farmaco possono essere incrementati nel caso di uso concomitante di inibitori del citocromo P450. [18-20] Rivaroxaban Rivaroxaban è un inibitore orale diretto, altamente selettivo, del fattore Xa. L attività di rivaroxaban contro il fattore Xa è stata dimostrata sia all interno che all esterno del complesso protrombinasi. [21,22] Questo farmaco ha proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche prevedibili e non richiede un regolare monitoraggio di laboratorio. Rivaroxaban ha un eccellente biodisponibilità orale (superiore all 80%) e il suo assorbimento nel tratto gastrointestinale non è influenzato dall assunzione di cibo (Tabella 1). I livelli di picco plasmatico del farmaco vengono raggiunti 2-3 ore dopo l ingestione. [23] L emivita terminale è di 4-9 ore, prolungata fino a 12 ore nei pazienti di età superiore ai 75 anni e nei pazienti affetti da insufficienza renale. [24] Circa il 95% del farmaco si lega alle proteine plasmatiche, principalmente all albumina. Rivaroxaban viene metabolizzato soprattutto dal fegato (65%) dai citocromi CYP3A4/3A5 e CYP2J2, mediante idrossilazione della frazione del morfolinone e, in misura inferiore, dell ossazolidinone. Un terzo della dose somministrata viene eliminata nelle urine come sostanza attiva immutata. [21,22] L eliminazione di rivaroxaban dal plasma è rapida, senza alcun rilevamento nel plasma di metaboliti circolanti principali o farmacologicamente attivi. Rivaroxaban ha interazioni farmacologiche minime con l aspirina, il naproxene, il clopidogrel e la digossina. [25]

4 Edoxaban Edoxaban è un inibitore selettivo reversibile, altamente affine, del fattore Xa [26] con una biodisponibilità orale del 62% (Tabella 1). [27] La sua attività contro il fattore Xa manifesta il picco 1,5 ore dopo la somministrazione e ha una durata di circa 12 ore (gli effetti antitrombotici durano circa 5 ore). I reni eliminano circa il 50% del farmaco. [28] Studi di fase 2 hanno dimostrato che una singola dose giornaliera di edoxaban (60 mg o 30 mg) ha un profilo di sicurezza più favorevole rispetto a due dosi al giorno. [29] Tabella 1. Caratteristiche dei NOAC Farmaco Biodisponibilità Picco dell azione Emivita Escrezione renale Possibili interazioni Inibitore diretto del fattore II (trombina) Dabigatran 6,5% 1-2 h h 80% Inibitori della P-gp, potenti induttori della P-gp Inibitori diretti del fattore IIa Apixaban 60% 3-4 h 8-15 h 25% Potenti inibitori e induttori di CYP3A4 e P-gp Edoxaban 62% 1-2 h 12 h 50% Potenti inibitori e induttori della P-glicoproteina, dronedarone Rivaroxaban >80% 2-3 h 12 h 35% Potenti inibitori e induttori di CYP3A4 e P-gp h = ore; P-gp = P-glicoproteina Stato di registrazione Apixaban, dabigatran e rivaroxaban sono stati approvati dalle autorità normative a livello mondiale, compreso l ente statunitense Food and Drug Administration (FDA) e l Agenzia europea dei medicinali (EMEA), per la prevenzione dell ictus e dell embolia sistemica nei pazienti con FA non valvolare. Edoxaban è ancora in attesa di approvazione da parte delle suddette autorità normative. Studi clinici con i NOAC Gli studi clinici di fase 3 con i NOAC sono riassunti nella Tabella 2. I dati degli studi clinici forniscono prove convincenti dell efficacia e della sicurezza di questi farmaci. Una recente meta-analisi di Ruff et al. ha dimostrato che i NOAC riducono significativamente gli ictus o gli eventi embolici sistemici del 19% rispetto al warfarin (rischio relativo [RR] 0,81; intervallo di confidenza [IC] al 95%, 0,73-0,91; P<0,0001), principalmente grazie a una riduzione del rischio emorragico (RR 0,49; IC 95%, 0,38-0,64; P<0,0001). [30] I NOAC hanno inoltre ridotto la mortalità generale (RR 0,90; IC 95%, 0,85-0,95; P=0,0003) e l emorragia intracranica (RR 0,48; IC 95%, 0,39-0,59; P<0,0001), ma hanno aumentato l emorragia gastrointestinale (RR 1,25; IC 95%, 1,01-1,55; P=0,04). I regimi posologici di NOAC a basso dosaggio hanno dimostrato riduzioni complessive degli ictus o degli eventi embolici sistemici simili a quelle del warfarin (RR 1,03; IC 95%, 0,84-1,27; P=0,74) e un profilo emorragico più favorevole (RR 0,65; IC 95%, 0,43-1,00; P=0,05), ma un aumento significativo degli ictus ischemici (RR 1,28; IC 95%, 1,02-1,60; P=0,045).

5 Tabella 2. Studi clinici di fase 3 dei nuovi anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale Caratteristiche RE-LY 25 ARISTOTLE [69] AVERROES 59 ENGAGE AF 70 ROCKET-AF 71 Farmaco attivo Dabigatran Apixaban Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Comparatore Warfarin Warfarin Aspirina Warfarin Warfarin Numero partecipanti Età, anni 72±9 70 (63-76) 72±10 72 (64-78) 73 (65-78) Maschi 64% 65% 59% 62% 60% Follow-up, anni 2,1 2,1 1,1 2,8 3,5 Punteggio CHADS2 medio 2,1±1,1 2,1±1,1 2,1±1,1 2,8±1,1 3,5±0,9 FA parossistica 33% 15% 25% 25% 18 % Pazienti con IC 32% 35% 39% 57% 62% Ictus/tromboembolia sistemica vs controllo (analisi ITT) 1,5% (110 mg), 1,1%* (150 mg) vs 1,7% 1,3%* vs 1,6% 1,6%* vs 3,7% 1,2% (30 mg), 1,6% (60 mg) vs 1,8% 2,1% vs 2,4% Decesso 3,8% (110 mg), 3,6% (150 mg) vs 4,1% 3,5%* vs 3,9% 3,5% vs 4,4% 3,8% (30 mg)*, 4,0% (60 mg) vs 4,4% 1,9% vs 2,2% Ictus emorragico 0,12%* (110 mg), 0,10%* (150 mg) vs 0,38% 0,24%* vs 0,47% 0,21% vs 0,32% 0,16%* (30 mg), 0,26%* (60 mg) vs 0,47% 0,5%* vs 0,7% Sanguinamento maggiore 2,7% (110 mg)*, 3,1 % (150 mg) vs 3,4% 2,1%* vs 3,1% 1,4% vs 1,2% 1,6% (30 mg)*, 2,8 % (60 mg)* vs 3,4% 3,6% vs 3,4% *Superiore rispetto al gruppo di controllo Non inferiore rispetto al gruppo di controllo NOAC = anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K; FA = fibrillazione atriale; IC = insufficienza cardiaca Studi di fase 3 e 4 in corso Sono attualmente in corso studi clinici di fase 3 e 4 per i NOAC. Alcuni di questi sono trattati nella Tabella 3.

6 Tabella 3. Studi in corso sui nuovi anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale o ictus di origine indeterminata X-VERT (fase 3) X-TRA (fase 3) PIONEER AF-PCI (fase 3) VENTURE-AF (fase 3) REDUAL-PCI (fase 3) RE-CIRCUIT (fase 4) RE-SPECT- ESUS (fase 3) ENSURE-AF (fase 3) Farmaco attivo Rivaroxaban Rivaroxaban Rivaroxaban Rivaroxaban Dabigatran Dabigatran Dabigatran Edoxaban Comparatore Warfarin a dosaggio regolato Nessuno Warfarin a dosaggio regolato Warfarin a dosaggio regolato Warfarin a dosaggio regolato più TAT Warfarin a dosaggio regolato Aspirina 100 mg QD Warfarin a dosaggio regolato (più enoxaparina al bisogno) Disegno dello studio Randomizzato in aperto Non uno studio di controllo Randomizzato in aperto Randomizzato in aperto Randomizzato in aperto Randomizzato Randomizzato in doppio cieco Randomizzato in aperto Arruolamento stimato ~ Posologia del braccio del NOAC 20 mg QD (15 mg QD in caso di insufficienza renale) 20 mg QD e (15 mg QD in caso di insufficienza renale) Braccio 1: 2,5 mg BID più doppia terapia antipiastrinica* seguita da 15 mg QD (10 mg QD in caso di insufficienza renale) aspirina mg QD per 12 mesi Braccio 2: 15 mg QD (o 10 mg QD in caso di insufficienza renale) più singola terapia antipiastrinica per 12 mesi Braccio 3: VKA (INR 2,0-3,0) più doppia terapia antipiastrinica* seguita da VKA (INR 2,0-3,0 o 2,0-2,5 a discrezione del ricercatore) più aspirina mg QD per 12 mesi 20 mg QD 110 mg BID o 150 mg BID (più clopidogrel o ticagrelor) 150 BID 150 mg BID o 110 mg BID 60 o 30 mg QD Popolazione target Cardioversione elettiva (elettrica o farmacologica) per FANV >48 h di FA non valvolare FANV con trombo LA/LAA alla TOE 72 h; nessun VKA/NOAC 1 mese o in terapia VKA con INR <2,0 entro le ultime 6 settimane FA sottoposto a PCI con impianto di stent; INR 2,5 Ablazione transcatetere per FANV FANV con ACS o CAD stabile trattata mediante stent Ablazione transcatetere per FANV Precedente ictus embolico di origine indeterminata in pazienti di età 60 anni (o anni con fattori aggiuntivi di rischio di ictus) Cardioversione elettrica per FA 48 h ma 12 mesi Outcome primario Composito di ictus, TIA, tromboembolia sistemica, IM, morte CV (fino a 100 giorni) Eventi di sanguinamento maggiore (fino a 100 giorni) La percentuale di soggetti con risoluzione completa del trombo LA/ LAA alla fine del trattamento, confermata da TOE (dopo 6 settimane) Numero di eventi emorragici come composito di sanguinamento maggiore TIMI, sanguinamento minore e sanguinamento con necessità di cure mediche (al basale, mese 12) Incidenza di eventi di sanguinamento maggiore postprocedura (30±5 giorni dopo) Decesso, IM, ictus/ embolia sistemica Eventi di sanguinamento maggiore (valutati a 30 giorni) Incidenza di eventi di sanguinamento maggiore postprocedura (90 giorni) Ictus ricorrente (ischemico, emorragico o indeterminato) o embolia sistemica Eventi di sanguinamento maggiore (fino a 3 anni) Composito di endpoint CV (58 giorni) Incidenza di eventi di sanguinamento maggiore e non maggiore ma clinicamente rilevante (CRNM) (61 giorni) * Aspirina mg QD; clopidogrel 75 mg QD (o prasugrel 10 mg QD o ticagrelor 90 mg BID) Clopidogrel 75 mg QD (o prasugrel 10 mg QD o ticagrelor 90 mg BID) Aspirina 100mg QD più clopidogrel o ticagrelor NOAC = nuovi anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K; QD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; FANV = fibrillazione atriale non valvolare; TIA = attacco ischemico transitorio; IM = infarto del miocardio; CV = cardiovascolare; LA = atriale sinistro; LAA = auricola atriale sinistra; TOE = ecocardiografia transesofagea; VKA = antagonista della vitamina K; INR = rapporto internazionale normalizzato; PCI = intervento coronarico percutaneo; TIMI = trombolisi nell infarto del miocardio; TAT = tripla terapia antipiastrinica; ACS = sindrome coronarica acuta; CAD = arteriopatia coronarica

7 Confronti indiretti Teoricamente, il confronto dei NOAC dovrebbe essere eseguito in studi clinici head-to-head (raffronto diretto). Poiché è improbabile che ciò accada, per poter stimare i rischi e i benefici dei singoli NOAC sono stati eseguiti confronti indiretti (noti anche come meta-analisi a rete ). [43-46] Ad esempio, alte dosi (60 mg BID) di edoxaban hanno dimostrato un efficacia simile ad apixaban, dabigatran 110 mg BID e rivaroxaban, mentre dabigatran 150 mg BID è stato associato a tassi di ictus/embolia sistemica inferiori rispetto alla medesima dose di edoxaban (rapporto di rischio [HR] 0,75; IC 95%, 0,56-0,99). [47] Benché apixaban sia stato associato a un numero minore di eventi di sanguinamento maggiore o non maggiore ma clinicamente rilevante (HR 0,79; IC 95%, 0,70-0,90) e a sanguinamento gastrointestinale (HR 0,72; IC 95%, 0,53-0,99) rispetto ad alte dosi di edoxaban, il profilo di sicurezza degli altri NOAC è risultato simile a quello di edoxaban. [47] Se confrontato con edoxaban a basso dosaggio (30 mg BID), apixaban è stato collegato a un rischio minore di ictus o tromboembolia sistemica (HR 0,70; IC 95%, 0,55-0,89), beneficio compensato da un numero maggiore di eventi emorragici (HR 1,47; IC 95%, 1,20-1,80). Dabigatran 110 mg due volte al giorno ha dimostrato un rischio più alto di sanguinamento maggiore e gastrointestinale rispetto a edoxaban a basso dosaggio, mentre dabigatran 150 mg due volte al giorno e rivaroxaban si sono rivelati superiori in termini di endpoint di efficacia, ma hanno causato sanguinamento. [47] Un altro confronto indiretto ha dimostrato che apixaban e dabigatran 150 mg due volte al giorno hanno avuto un efficacia simile nella prevenzione di ictus e tromboembolia sistemica (rapporto di probabilità [OR] per apixaban vs dabigatran 1,17; IC 95%, 0,85-1,63), ma apixaban è stato associato a meno eventi di sanguinamento maggiore rispetto a dabigatran (OR 0,73; IC 95%, 0,57-0,93). Rivaroxaban è stato inoltre associato a un numero più alto di eventi emorragici gravi rispetto ad apixaban (OR 1,52; IC 95%, 1,19-1,92). [48] Tuttavia, queste analisi indirette hanno una capacità limitata di considerare le differenze tra gli studi clinici; di conseguenza, i risultati ottenuti devono essere interpretati con cautela. I NOAC nelle nuove linee guida Le linee guida del 2014 dell American Heart Association/American College of Cardiology/Heart Rhythm Society (AHA/ACC/HRS) raccomandano l uso di dabigatran, rivaroxaban e apixaban nei pazienti con FA non valvolare con precedente ictus, attacco ischemico transitorio o punteggio CHA 2 -VASc di 2 o superiore. [31] Inoltre, l uso dei NOAC è consigliato nei pazienti in terapia con warfarin con risultati inadeguati del controllo INR. L uso dei NOAC potrebbe essere considerato anche nei pazienti con punteggio CHA 2 -VASc di 1, ma in questa categoria di pazienti sono elencati come possibili opzioni il warfarin, l aspirina o nessuna terapia antitrombotica. Nei pazienti con nefropatia cronica da moderata a grave e un punteggio CHA 2 -VASc di 2 o superiore, possono essere considerate dosi ridotte di apixaban, dabigatran o rivaroxaban. Le linee guida non consigliano la somministrazione di un NOAC nei pazienti con nefropatia cronica allo stadio terminale o in emodialisi, e neppure nei portatori di valvole cardiache meccaniche. Le recenti direttive del 2014 dell United Kingdom National Institute for Health and Care Excellence (NICE) riguardo alla FA raccomandano la terapia con anticoagulanti orali (TAO) per i pazienti con un punteggio CHA 2 -VASc di 2 o superiore, dopo valutazione del rischio emorragico, e suggeriscono di considerare la TAO nei pazienti maschi con un punteggio CHA 2 -VASc di 1. [32] Le linee guida indicano che la TAO può essere ottenuta utilizzando apixaban, dabigatran, rivaroxaban o un VKA. Laddove sia difficile ottenere un adeguata anticoagulazione nei pazienti in terapia con un VKA, è comunque possibile considerare e discutere con il paziente un approccio alternativo per la prevenzione dell ictus (ovvero un NOAC). In base alle direttive NICE, nei pazienti con protesi valvolari o valvulopatia reumatica dovrebbe essere usato il warfarin piuttosto che un NOAC, e così pure nei pazienti con buon controllo INR e nessun sanguinamento nel corso di una terapia con warfarin.

8 La dichiarazione del 2013 dell Asia Pacific Heart Rhythm Society sulla terapia antitrombotica nei pazienti con FA non valvolare predilige i NOAC, ma sottolinea che il loro stato di registrazione varia notevolmente tra i Paesi di quell area. [33] Questa dichiarazione raccomanda l uso di apixaban, dabigatran, rivaroxaban o warfarin nei pazienti con punteggio CHA 2 -VASc di 2 o superiore. Apixaban o dabigatran sono consigliati nei pazienti con punteggio di 1, benché sia possibile considerare come alternativa rivaroxaban o i VKA. Non è consigliata alcuna terapia antitrombotica nei pazienti con punteggio CHA 2 -VASc di 0. [33] La più ampia discussione sui NOAC è presentata nell aggiornamento del 2012 delle linee guida dell European Society of Cardiology (ESC). [34] Queste linee guida raccomandano i NOAC come ampiamente preferibili ai VKA nella stragrande maggioranza dei pazienti con FA non valvolare. [34] Vista la limitata esperienza con i nuovi farmaci, le linee guida sottolineano la necessità di una stretta aderenza alle indicazioni approvate e che la selezione di un NOAC per il singolo paziente debba basarsi sulle caratteristiche del paziente stesso, sulla tollerabilità del farmaco e sui costi. Altre considerazioni riguardanti i NOAC Gruppi speciali Pazienti anziani. I pazienti più anziani sono particolarmente avvantaggiati dalla TAO nella FA, nonostante l aumento del rischio emorragico dovuto all età. È importante garantire che tutti i pazienti anziani ricevano una TAO adeguata e che tutti i principali studi clinici per i NOAC nella FA non pongano limitazioni per quanto riguarda l età massima dei pazienti. Le linee guida UK NICE del 2014 sulla FA suggeriscono l uso del warfarin nelle persone di 75 anni e più, ma i NOAC possono essere un alternativa. [32] I protocolli per gli studi ARISTOTLE e AVERROES specificano che nei pazienti di 80 anni o più, se il loro peso è di 60 kg o meno o se il livello di creatinina sierica è di 1,5 mg/dl o superiore (133 μmol/l), si dovrebbe usare una dose più bassa di apixaban (2,5 mg BID). Insufficienza renale. L escrezione renale ha un ruolo importante nell eliminazione di tutti i NOAC e rappresenta la via principale di eliminazione del dabigatran. Nessuno dei NOAC è stato adeguatamente testato nei pazienti con insufficienza renale grave. La valutazione della funzionalità renale tramite misurazione della creatinina è d obbligo prima di iniziare un trattamento con i NOAC, e la dose di anticoagulante si deve basare sui protocolli per i corrispondenti studi clinici. Le linee guida ESC del 2012 sulla gestione della FA raccomandano una valutazione annua della funzionalità renale nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 50 e 70 ml/min o superiore, e 2-3 valutazioni annue nei soggetti con tale valore compreso tra 30 e 49 ml/min. Se la clearance della creatinina ricade al di sotto dei valori indicati per l inclusione nei corrispondenti studi clinici, il NOAC dovrebbe essere sostituito dal warfarin (Tabella 4). L unica eccezione riguarda i pazienti negli USA con clearance della creatinina compresa tra 15 e 30 ml/min, per i quali l agenzia statunitense Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il dabigatran a 75 mg BID. Sebbene questo dosaggio non sia stato valutato in studi clinici, è stato approvato sulla base di studi farmacocinetici e farmacodinamici, i quali hanno suggerito che la dose di 75 mg due volte al giorno nei pazienti con insufficienza renale grave dovrebbe equivalere alla dose di 150 mg due volte al giorno nelle persone con funzione renale normale.

9 Tabella 4. Nuovi anticoagulanti orali e insufficienza renale Farmaco Controindicato Dose ridotta Dabigatran CrCl < 30 ml/min* Non pertinente Apixaban CrCl < 25 ml/min o livello di creatinina Metà dose se la creatinina sierica 1,5 mg/dl > 2,5 mg/dl (221 μmol/l) (133 μmol/l) più età 80 anni e/o peso 60 kg Edoxaban CrCl < 30 ml/min Metà dose se CrCl ml/min Rivaroxaban CrCl < 30 ml/min 15 mg a giorni alterni se CrCl ml/min * Negli USA, la dose di 75 mg due volte al giorno è stata approvata dalla FDA nei pazienti con CrCl di ml/min. NOAC = nuovi anticoagulanti orali; anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K; CrCl = clearance della creatinina calcolata I NOAC durante procedure e interventi chirurgici. La gestione perioperatoria con i NOAC è relativamente semplice, grazie alla rapidità della loro azione terapeutica e all emivita breve. Normalmente non è richiesta alcuna terapia ponte con eparina o eparina a basso peso molecolare; occorre tuttavia considerare i rischi di ictus e sanguinamento. La terapia con i NOAC può essere ripresa dopo un intervento chirurgico, non appena sia stata raggiunta un emostasi efficace. Non esistono prove a sostegno della necessità di interrompere di routine i NOAC prima di procedure con un ridotto rischio di sanguinamento, quali i trattamenti dentistici di minore entità o procedure di endoscopia gastrica. La cardioversione elettiva può essere eseguita in sicurezza nei pazienti che assumono dabigatran, a patto che l assunzione del farmaco sia stata regolare per 3 settimane prima e almeno 4 settimane dopo la procedura. [55] Benché i dati sull uso dei NOAC nei pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere siano scarsi, è stato dimostrato che l uso interrotto del dabigatran è sicuro e senza eccessive complicanze. [56] I NOAC dopo gli interventi coronarici percutanei. Sono a disposizione pochi dati a supporto della migliore strategia per la terapia antitrombotica nei pazienti sottoposti a interventi coronatici percutanei, sia elettivi che in situazioni di sindrome coronarica acuta. Apixaban ha dimostrato di esercitare un certo beneficio nelle sindromi coronariche acute, ma l opportunità di utilizzarlo è compensata da un maggiore rischio di sanguinamento. [57,58] Le attuali linee guida ESC raccomandano, nei pazienti con FA e una sindrome coronarica acuta o sottoposti a intervento coronarico percutaneo, di utilizzare inizialmente una tripla terapia antitrombotica composta da un anticoagulante orale più aspirina e clopidogrel. Questo regime dovrebbe essere seguito da una combinazione di un anticoagulante orale più un antipiastrinico per un periodo fino a 12 mesi e da un anticoagulante orale da solo dopo 12 mesi. [34]

10 Le nuove linee guida AHA/ACC/HRS del 2014 sulla gestione della FA forniscono una raccomandazione di classe IIb in cui si suggerisce di considerare gli stent metallici non rivestiti nei pazienti con FA sottoposti a interventi coronarici percutanei, al fine di ridurre al minimo la durata della doppia terapia antipiastrinica; nei pazienti con punteggio CHA 2 -VASc di 2 o superiore indicano che potrebbe essere ragionevole l uso di clopidogrel (75 mg una volta al giorno) con un anticoagulante orale, ma senza aspirina. [31] Le linee guida suggeriscono inoltre di interrompere la TAO al momento dell intervento, allo scopo di contenere al minimo il rischio emorragico dal sito di accesso arterioso della procedura. I pazienti con FA e coronaropatia stabile, compresi quelli con pregresse sindromi coronariche acute e/o sottoposti a interventi coronarici percutanei più di 12 mesi prima della procedura, possono essere gestiti solo con anticoagulanti orali, indicando i NOAC come farmaci di prima scelta. Convenienza economica dei nuovi anticoagulanti orali Tutti i NOAC hanno un costo notevolmente più alto del warfarin, il che causa un aumento generale dei costi dell anticoagulazione associata a questi farmaci. Per garantire la convenienza economica dei NOAC, i costi più alti sono controbilanciati dai risparmi resi possibili dall inutilità del monitoraggio INR e, in particolare, dalla riduzione degli ictus e delle complicanze emorragiche. Diversi studi hanno valutato la convenienza economica dei NOAC. In Australia, la redditività di apixaban è risultata di dollari australiani scontati per anno di vita al netto della disabilità (QALY), quindi molto al sotto della soglia convenzionale di dollari australiani per QALY per la prevenzione dell ictus nella FA. [35] In Belgio, la redditività incrementale segnalata di rivaroxaban è risultata di 8.809/QALY, a fronte di una soglia di disponibilità a pagare pari a /QALY. [36] Una redditività simile dei NOAC è stata confermata dalle soglie usate in Francia, Italia e Svezia. [37,38] Le stime della convenienza economica dei NOAC possono variare in funzione dell efficacia calcolata del trattamento con warfarin di tipo sperimentale rispetto al trattamento reale. In uno studio francese, il rapporto incrementale costo-efficacia di dabigatran rispetto al warfarin di tipo sperimentale è risultato pari a /QALY. Benché la convenienza economica di dabigatran confrontata con il trattamento reale con warfarin sia risultata meno favorevole ( 7.473/QALY), entrambe le situazioni rappresentano un livello di redditività accettabile. [39] Negli USA, i costi per QALY aggiuntivo ottenuto sono stati di USD per apixaban, USD per rivaroxaban e USD per dabigatran. Questi costi possono risultare non abbastanza vantaggiosi. [40] Più recentemente, sulla base dei risultati dello studio ENGAGE AF-TIMI 48, è stata confermata la convenienza economica di edoxaban, ma le stime per questo farmaco nel mondo reale sono ancora in corso. [41] La convenienza economica, inoltre, varia anche in funzione dell età del paziente. Ad esempio, nei pazienti di 75 anni e più, apixaban o rivaroxaban hanno ridotto le spese mediche complessive rispettivamente di USD 825 e USD 23, mentre dabigatran ha fatto lievitare le spese mediche annue di USD 180 per paziente rispetto al warfarin. Nei pazienti di età inferiore ai 75 anni, le spese mediche sono diminuite, rispetto al warfarin, di USD 254 per apixaban, USD 367 per dabigatran e USD 88 per rivaroxaban. [42] Il buono, il brutto e il cattivo Il buono L introduzione dei NOAC per la prevenzione dell ictus nella FA rappresenta un importante progresso nel campo della cardiologia. Sebbene i VKA siano efficaci nella prevenzione dell ictus, i notevoli svantaggi che comportano hanno causato un drastico sottoutilizzo di questo trattamento così importante. I NOAC rappresentano un opzione interessante sia per i fornitori di assistenza sanitaria che per i pazienti con FA. Il rischio di complicanze quali il sanguinamento maggiore e l emorragia intracranica è particolarmente preoccupante e i NOAC hanno dimostrato di avere un profilo di sicurezza favorevole a questo proposito.

11 L ictus emorragico la complicanza più temuta del trattamento antitrombotico è associato a una prognosi infausta e gravi forme di disabilità. Tutti i NOAC riducono uniformemente il rischio di ictus emorragico rispetto al warfarin. Nello studio ENGAGE AF-TIMI 48, le percentuali annue di ictus emorragico si sono ridotte del 45% nel braccio di edoxaban 60 mg (HR 0,54; IC 95%, 0,38-0,77, P<0,001) e del 64% nel braccio di edoxaban 30 mg (HR 0,33; IC 95%, 0,22-0,50, P<0,001) (Tabella 2). Analogamente, nello studio ARISTOTLE si è verificata una riduzione alla metà del tasso di ictus emorragico con apixaban (HR 0,51; IC 95%, 0,35-0,75, P<0,001) e una riduzione significativa (40%) del rischio di ictus emorragico con rivaroxaban (HR 0,67; IC 95%, 0,47-0,93, P=0,02) nello studio ROCKET-AF. Nello studio RE-LY [25] la percentuale di eventi di ictus emorragico si è ridotta del 63% con dabigatran 110 mg (RR 0,31; IC 95%, 0,17-0,56, P<0,001) e di tre volte con dabigatran 150 mg (RR 0,26; IC 95%, 0,14-0,49, P<0,001). È interessante notare come i benefici complessivi segnalati per i NOAC dagli outcome primari nei principali studi di fase 3 siano guidati dalla riduzione degli eventi di ictus emorragico piuttosto che di ictus ischemico. Nella prevenzione dell ictus ischemico, la maggior parte dei regimi con NOAC ha tuttavia dimostrato una non inferiorità, piuttosto che una superiorità, rispetto al warfarin. L unica eccezione è data dalla dose di 150 di dabigatran, associata a una riduzione significativa (23%) del rischio di ictus ischemico o indeterminato rispetto al warfarin (RR 0,76; IC 95%, ,98, P=0,03). La prova dell efficacia dei NOAC rispetto al warfarin è ricavata da ampi studi rappresentativi che includevano tra e partecipanti. Uno studio più piccolo, che valutava la superiorità di apixaban rispetto all aspirina nella prevenzione dell ictus e della tromboembolia sistemica (AVERROES [59] ), è stato interrotto precocemente in vista dell evidente superiorità di apixaban rispetto all aspirina per questi endpoint, con tassi simili di sanguinamento maggiore. Vista la coerenza delle tendenze generali in merito all efficacia e alla sicurezza dei NOAC, si può desumere che l evidenza a supporto del loro utilizzo nella pratica clinica sia solida. Inoltre, un numero ridotto di interazioni farmacologiche e alimentari rendono la gestione dei pazienti in trattamento con i NOAC molto più semplice rispetto al warfarin (Tabella 1). A differenza del warfarin, i NOAC sono di facile assunzione, non richiedono complessi monitoraggi e hanno un impatto minimo sullo stile di vita dei pazienti. Nonostante il loro costo sia elevato, il rapporto costo-efficacia dei NOAC sembra essere conveniente, poiché è ampiamente compensato dalla riduzione dei costi associati alla prevenzione degli ictus e delle emorragie. Inoltre, le loro proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche favorevoli li rendono un opzione interessante per l anticoagulazione orale nella maggior parte dei pazienti con FA. L impatto della modellazione dell utilizzo dei NOAC in una popolazione europea, sulla base delle linee guida, porterebbe a una sostanziale riduzione annua degli eventi cardiovascolari e dei decessi in Europa. [60] Da altre analisi di modellazione appare evidente il positivo beneficio clinico netto dei NOAC nel bilancio tra riduzione degli ictus ed emorragia grave nei pazienti con FA. [61] Attualmente non esistono test attendibili e ampiamente disponibili per valutare o monitorare l attività anticoagulante dei NOAC. È disponibile un esame anti-xa per stimare l effetto anticoagulante degli inibitori del fattore Xa, ma nella pratica viene usato raramente. [49] È noto che rivaroxaban prolunga il tempo di protrombina (PT) e che dabigatran prolunga il tempo di tromboplastina parziale attivata (aptt). Questi test della coagulazione non specifici possono essere utilizzati per ottenere stime approssimative della presenza dell effetto anticoagulante, soprattutto nei casi acuti. L effetto collaterale più comune e più temuto del warfarin è l emorragia, laddove quella intracranica è responsabile di circa il 90% dei decessi per emorragia associata a warfarin, spesso causa anche di gravi disabilità tra i sopravvissuti. [50] Poiché attualmente non esistono antidoti specifici per i NOAC, la gestione delle emorragie nei pazienti trattati con questi farmaci è soprattutto di supporto, con approcci emostatici standard. [24,51,62]

12 Tutti i NOAC hanno un emivita breve e i loro effetti anticoagulanti si riducono rapidamente qualora si salti una dose del farmaco. In uno studio è stato dimostrato che un concentrato di complesso protrombinico non attivato (Cofact, Sanquin Blood Supply, Amsterdam, Olanda) normalizza i parametri di coagulazione in soggetti sani a cui viene somministrato rivaroxaban, ma che il trattamento ha un effetto limitato con dabigatran. [52] Per contro, un concentrato di complesso protrombinico attivato in dose ridotta (FEIBA, Baxter AG, Vienna, Austria) ha dimostrato di invertire i parametri di coagulazione sia per rivaroxaban che per dabigatran. [53] Tuttavia, le variazioni osservate nei test della coagulazione possono non essere strettamente associate agli effetti emorragici dei NOAC. [54] Il brutto I NOAC non sono esenti da limitazioni. Come anticoagulanti comportano comunque un rischio di complicanze emorragiche. Ad esempio, dosi elevate di edoxaban (1,51% vs 1,23% con warfarin, P=0,03) e rivaroxaban (3,2% vs 2,2% con warfarin, P<0,001) comportano un rischio maggiore di sanguinamento gastrointestinale. Nello studio REL-LY, inoltre, dabigatran ha evidenziato un tasso maggiore ma non significativo di infarto del miocardio (IM); questo fatto, però, potrebbe essere associato al maggiore effetto protettivo del warfarin dagli eventi cardiaci. [64,65] Il piccolo aumento nell IM deve essere collocato nel contesto di un maggiore impatto di dabigatran sull ictus, l emorragia grave e il beneficio clinico netto. [66] Benché l associazione tra il trattamento con dabigatran e il tasso di IM sia incoerente tra i diversi studi, una recente meta-analisi suggerisce una maggiore incidenza di IM con questo farmaco. [67] L avvio e la prosecuzione di una terapia con warfarin possono essere impegnativi e richiedono un meticoloso controllo del valore INR e la considerazione di svariate interazioni alimentari e farmacologiche. Anche nelle condizioni ideali degli studi clinici, l INR si è mantenuto nel range subottimale in molti pazienti trattati con warfarin, soprattutto nello studio ROCKET-AF, in cui il tempo medio nel range terapeutico del braccio del warfarin è stato solo del 55%. A tutt oggi, gli studi sulla prevenzione dell ictus da parte dei NOAC hanno lasciato sostanziali lacune nelle popolazioni generali di pazienti con FA, escludendo quelli ad alto rischio di complicanze, quali i soggetti ad alto rischio emorragico o affetti da insufficienza renale grave. Il risultato è che una sensibile percentuale di pazienti non può beneficiare dei NOAC e deve continuare ad essere trattata con warfarin; ne consegue la necessità di mantenere i servizi di controllo dell INR, riducendo così la convenienza economica complessiva dei NOAC. I principali studi sulla prevenzione dell ictus con i NOAC variano per quanto riguarda il disegno e gli approcci alla riduzione del dosaggio. Poiché il numero di questi farmaci continua ad aumentare, i clinici dovranno affrontare la necessità di familiarizzarsi con tutti i farmaci approvati e, al di fuori delle cure specialistiche, la scelta della migliore TAO potrà risultare difficoltosa. e il cattivo Un attenzione particolare è dedicata alla sicurezza dei nuovi farmaci, specialmente tramite uno stretto monitoraggio delle alterazioni della funzionalità epatica nei pazienti che iniziano una terapia con i NOAC. Questo aspetto è supportato da precedenti studi clinici su ximelagatran, un inibitore orale diretto della trombina; nonostante i risultati iniziali fossero incoraggianti, fu necessario interrompere l ulteriore sviluppo di ximelagatran a causa di gravi casi di epatotossicità rilevati nello studio THRIVE e in altri studi. [68] Un autentica superiorità clinica dei NOAC rispetto al warfarin può essere difficile da stabilire, in quanto dipende ampiamente dalla capacità dei pazienti di mantenere l INR entro il range terapeutico con il warfarin, cosa che si è dimostrata difficile anche nelle condizioni ideali degli studi clinici. Benché la maggior parte degli studi di fase 3 di valutazione dei NOAC nella FA abbiano ottenuto un tempo medio nel range terapeutico con il warfarin del 64-66% circa, ciò indica che addirittura un terzo del tempo, nelle condizioni più ideali degli studi clinici, non rientra nel range di anticoagulazione ottimale. In una situazione reale, pertanto, l attenzione al controllo dell INR può addirittura peggiorare, soprattutto in alcune aree geografiche con sistemi sanitari meno sviluppati, caratterizzati dalla carenza di un solido controllo di routine dell INR.

13 È importante sottolineare che le prove a disposizione non giustificano in alcun modo il ruolo dell aspirina nella prevenzione dell ictus nei pazienti con FA. Nonostante questa mancanza di prove, l errata percezione dell aspirina come farmaco più sicuro porta spesso al suo utilizzo al posto degli anticoagulanti orali, soprattutto in alcuni Paesi asiatici. [33] Orientamenti futuri Il numero elevato di NOAC in corso di sviluppo clinico riflette l enorme richiesta di questi farmaci. L anticoagulazione orale cronica, per tutta la vita, è essenziale per il successo della prevenzione dell ictus tromboembolico nella FA, in particolare nei pazienti più vulnerabili alle complicanze, i quali possono trarre i maggiori benefici dai NOAC. Devono essere garantite ulteriori ricerche per colmare le attuali lacune sull utilità dei NOAC nei pazienti esclusi dai grandi studi clinici, ad esempio i soggetti con insufficienza renale o sindromi coronariche acute. È probabile che negli anni a venire i NOAC diventino gli anticoagulanti orali di prima scelta per la maggiore parte delle categorie di pazienti con FA.

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17 OR = rapporto di probabilità (odds-ratio) P-gp = P-glicoproteina PCI = intervento coronarico percutaneo PIONEER AF-PCI = studio che esplora due strategie di rivaroxaban (JNJ ; BAY ) e una di un antagonista orale della vitamina K in pazienti con fibrillazione atriale sottoposti a intervento coronarico percutaneo QALY = anno di vita al netto della disabilità QD = una volta al giorno RE-CIRCUIT = studio Randomized Evaluation of dabigatran etexilate Compared to warfarin in pulmonary vein ablation (Valutazione randomizzata di dabigatran etexilato rispetto al warfarin nell ablazione della vena polmonare) REDUAL-PCI = Evaluation of Dual Therapy With Dabigatran vs Triple Therapy With Warfarin in Patients With AF That Undergo a PCI With Stenting (Valutazione della doppia terapia con dabigatran rispetto alla tripla terapia con warfarin in pazienti con FA sottoposti a intervento coronarico percutaneo con impianto di stent) RE-LY = studio Dabigatran for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (Dabigatran per la prevenzione dell ictus nella fibrillazione atriale) RE-SPECT ESUS = studio Randomized Evaluation in Secondary stroke Prevention Comparing the Thrombin inhibitor dabigatran etexilate versus ASA in Embolic Stroke of Undetermined Source (Valutazione randomizzata della prevenzione dell ictus secondario confrontando l inibitore della trombina dabigatran etexilato rispetto ad ASA nell ictus embolico di origine indeterminata) ROCKET-AF = studio Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation (Rivaroxaban vs warfarin nella fibrillazione atriale non valvolare) RR = rischio relativo TAT = terapia antipiastrinica tripla THRIVE = studio Thrombin Inhibitor in Venous Thromboembolism Treatment (Inibitore della trombina nel trattamento della tromboembolia venosa) TIA = attacco ischemico transitorio TIMI = trombolisi nell infarto del miocardio TOE = ecocardiografia transesofagea VENTURE-AF = studio che esplora due strategie di trattamento in pazienti con fibrillazione atriale sottoposti a terapia di ablazione transcatetere VKA = antagonista della vitamina K X-TRA = studio Exploring the Efficacy of Once Daily Oral Rivaroxaban for Treatment of Thrombus in Left Atrial/Left Atrial Appendage in Subjects With Nonvalvular Atrial Fibrillation or Atrial Flutter trial (Esplorazione dell efficacia di una dose orale giornaliera di rivaroxaban per il trattamento di trombi nell atrio sinistro/auricola atriale sinistra in soggetti con fibrillazione atriale non valvolare o flutter atriale) X-VeRT = studio EXplore the efficacy and safety of once-daily oral rivaroxaban for the prevention of cardiovascular events in subjects with non-valvular atrial fibrillation scheduled for cardioversion (Esplorazione dell efficacia e la sicurezza di una dose orale giornaliera di rivaroxaban per la prevenzione di eventi cardiovascolari in soggetti con fibrillazione atriale non valvolare in lista per cardioversione)

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