Andrea Rubboli, Giuseppe Di Pasquale. Unità Operativa Complessa di Cardiologia, Ospedale Maggiore, Bologna

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1 IL TRATTAMENTO ANTITROMBOTICO DOPO STENTING CORONARICO NEI PAZIENTI CON INDICAZIONE AD ANTICOAGULAZIONE CRONICA: EVIDENZE SCIENTIFICHE E PRATICA CLINICA CORRENTE Andrea Rubboli, Giuseppe Di Pasquale Unità Operativa Complessa di Cardiologia, Ospedale Maggiore, Bologna Introduzione La Terapia Anticoagulante Orale (TAO), in associazione con aspirina (ed altri antiaggreganti piastrinici), costituiva il trattamento antitrombotico inizialmente impiegato dopo angioplastica coronarica con impianto di stent (PCI-S). Tale strategia, tuttavia, era risultata solo parzialmente efficace e gravata da rilevanti complicanze emorragiche e vascolari, motivando di conseguenza i successivi studi, condotti nella seconda metà degli anni 90, nei quali l associazione di TAO e aspirina è stata messa a confronto con la duplice antiaggregazione piastrinica con aspirina e tienopiridina (1-4). Nello studio monocentrico ISAR (1), 517 pazienti sono stati randomizzati dopo PCI-S efficace a trattamento antitrombotico con ticlopidina 500 mg e aspirina 200 mg oppure TAO (INR target 3,5-4,5) e aspirina 200 mg. L incidenza a 30 giorni dell end-point primario cardiaco, rappresentato da morte, infarto (IMA) non fatale o ripetuta rivascolarizzazione, è risultata significativamente inferiore nel gruppo trattato con duplice antiaggregazione (1,6% vs 6,2%; p=0,01), come pure l incidenza di complicanze emorragiche (0% vs 6,5%; p<0,001) e vascolari in corrispondenza dell accesso arterioso (0,8% vs 6,2%; p=0,001), che facevano parte dell end-point primario non-cardiaco (morte, evento cerebrovascolare, emorragico o vascolare periferico), a sua volta risultato significativamente ridotto (1,2% vs 12,3%; p<0,001). Sempre nel gruppo trattato con duplice antiaggregazione, inoltre, si è osservata un incidenza significativamente minore a 30 giorni di trombosi dello stent (0% vs 5%; p<0,001), che costituiva uno degli end-point secondari. Nello studio multicentrico STARS (2), che prevedeva peraltro un ulteriore gruppo trattato con sola aspirina 325 mg, pazienti sottoposti efficacemente a PCI-S sono stati randomizzati a trattamento antitrombotico con ticlopidina 500 mg e aspirina 325 mg oppure TAO (INR target 2,0-2,5) e aspirina 325 mg. L end-point primario rappresentato dall incidenza a 30 giorni di morte, ripetuta rivascolarizzazione, trombosi dello stent o IMA non fatale è stato raggiunto significativamente meno nel gruppo trattato con duplice antiaggregazione (0,5% vs 2,7%; p=0,001), a differenza delle complicanze emorragiche (5,5% vs 6,2%) e vascolari periferiche (2% vs 2%) risultate non significativamente diverse nei due gruppi. Nello studio multicentrico MATTIS (3) sono stati arruolati 350 pazienti ad alto rischio (per impianto di stent in bailout, risultato postprocedurale subottimale, uso di stent lungo o di stent multipli o piccolo diametro del vaso trattato), randomizzati a trattamento antitrombotico con ticlopidina 500 mg e aspirina 250 mg oppure TAO (INR target 2,5-3,0) e aspirina 250 mg. L incidenza a 30 giorni dell end-point primario, rappresentato da morte cardiaca, IMA non fatale o ripetuta rivascolarizzazione, è risultata inferiore, seppur non significativamente, nel gruppo trattato con ticlopidina e aspirina (5,6% vs 11%; p=0,07). Nello stesso gruppo, peraltro, è risultata significativamente minore l incidenza di eventi emorragici e vascolari periferici (1,7% vs 6,9%; p=0,02), costituenti l end-point secondario dello studio. Infine, nello studio multicentrico FANTASTIC (4), 485 pazienti sono stati randomizzati prima di PCI-S a trattamento antitrombotico con ticlopidina 500 mg e aspirina mg 7

2 IL GIORNALE ITALIANO DI CARDIOLOGIA INVASIVA N oppure TAO (INR target 2,5-3,0) e aspirina mg. L end-point primario, rappresentato in questo caso dall incidenza a 6 settimane di complicanze emorragiche, è risultato significativamente inferiore nel gruppo trattato con duplice antiaggregazione (6,6% vs 16,5%; p=0,006), mentre tra gli end-point secondari (trombosi di stent, morte, IMA non fatale), solo l incidenza di trombosi di stent è risultata diversa nei due gruppi: maggiore nel gruppo trattato con duplice antiaggregazione entro le prime 24 ore (2,4% vs 0,4%; p=0,06) e significativamente minore in questo stesso gruppo (0,4% vs 3,5%; p=0,01) successivamente. La superiorità della duplice antiaggregazione piastrinica è stata confermata dalla metanalisi degli studi precedenti condotta da Cosmi et al. (5) per conto della Cochrane Collaboration, nella quale il trattamento con ticlopidina e aspirina ha determinato una riduzione significativa del 59% del rischio relativo a 30 giorni di morte cardiaca, IMA non fatale o ripetuta rivascolarizzazione rispetto all associazione di TAO e aspirina. Tale effetto è risultato sostanzialmente dovuto alla significativa riduzione del 50% e del 71% rispettivamente, del rischio relativo di IMA non fatale e ripetuta rivascolarizzazione, in assenza di effetti significativi sulla mortalità. Analogamente, quando valutate negli studi di elevata qualità metodologica o con valutazione in cieco degli end-point, il trattamento con duplice antiaggregazione ha determinato una significativa riduzione del 76% e dell 86%, rispettivamente, del rischio relativo di complicanze emorragiche maggiori e di trombosi dello stent all angiografia. Sulla base di tali evidenze, pertanto, il trattamento antitrombotico attualmente raccomandato nei pazienti sottoposti a PCI-S è rappresentato dall associazione di aspirina e ticlopidina (o clopidogrel), da proseguire per 1-6 mesi, o finanche a 12 mesi, in relazione al tipo di stent (bare metal o drug eluting) impiantato ed al profilo di rischio cardiovascolare del singolo paziente (6). Nella pratica clinica corrente, tuttavia, è divenuto relativamente comune, in relazione all estensione alle fasce di età più avanzate delle procedure invasive ed alla progressiva riduzione delle controindicazioni a queste, imbattersi in pazienti da sottoporre a PCI-S con indicazione a TAO cronica (ad es. per fibrillazione atriale permanente, pregresso evento cerebrovascolare tromboembolico, presenza di protesi valvolare meccanica, recente tromboembolia venosa ecc.). Questo sottogruppo di pazienti però non è stato finora specificamente indagato e pertanto dati evidence-based o linee-guida che possano assistere i cardiologi nella loro gestione non sono attualmente disponibili. Pratica clinica corrente Al fine di esaminare quali strategie antitrombotiche vengono attualmente adottate nei pazienti con indicazione a TAO sottoposti a PCI-S, Rubboli et al. (7) hanno condotto un inchiesta internazionale inviando un questionario a Centri stranieri di grande rilevanza. Fra i 40 Centri intervistati, il 60%, rappresentato da 24 Centri distribuiti in Europa (67%), Nord America (25%) e Sud America (8%), ha risposto al questionario. Il trattamento antitrombotico è risultato condotto secondo un protocollo standardizzato nel 54% dei Centri, mentre nei restanti esso viene lasciato alla discrezione del singolo medico (Tab. I). La sostituzione della TAO con la duplice antiaggregazione non viene mai effettuata sistematicamente, ma solo in casi selezionati (a basso rischio tromboembolico, quale ad es. fibrillazione atriale isolata) nel 54% dei Centri; nel restante 46% invece, tale strategia non viene mai adottata (Tab. I). L associazione di TAO e singola antiaggregazione piastrinica (aspirina o ticlopidina/clopidogrel) è risultata scarsamente impiegata, a differenza del triplice trattamento con TAO e duplice antiaggregazione che viene invece utilizzato, sistematicamente (62%) od in casi selezionati (ad elevato rischio tromboembolico, quale ad es. protesi valvolare meccanica in posizione mitralica) (21%), nella maggior parte dei Centri (Tab. I). Nei Centri che adottano l associazione di TAO e singola o duplice antiaggregazione, l intensità dell anticoagulazione viene ridotta (cioè INR target minore) nel 33% dei casi sistematicamente, e nel 29% selettivamente (per elevato rischio emorragico, quale ad es. pregresse emorragie significative), mentre nel rimanente 38% essa non viene mai modificata (Tab. I). Al termine del periodo di trattamento antitrombotico multiplo dopo PCI-S, il 41% dei Centri che avevano associato la TAO alla singola o duplice antiaggregazione sospendono sistematicamente gli antiaggreganti e proseguono indefinitamente la sola TAO, mentre tra quelli 8

3 IL TRATTAMENTO ANTITROMBOTICO DOPO STENTING CORONARICO... TABELLA I Risultati del questionario sulle strategie antitrombotiche adottate in 24 Centri stranieri nei pazienti con indicazione a TAO sottoposti a PCI-S (7) N Centri % 1. Le strategie antitrombotiche sono adottate: secondo protocollo codificato 13 (54%) a discrezione del medico 11 (46%) 2. La sostituzione della TAO con duplice antiaggregazione viene effettuata in: tutti i casi -- (0%) casi selezionati 13 (54%) nessun caso 11 (46%) 3. Quando la TAO viene proseguita, a. solo aspirina viene associata in: tutti i casi 1 (4%) casi selezionati 5 (21%) nessun caso 18* (75%) b. solo tienopiridina viene associata in: tutti i casi 2 (8%) casi selezionati 1 (4%) nessun caso 21* (88%) c. duplice antiaggregazione viene associata in: tutti i casi 15 (62%) casi selezionati 5* (21%) nessun caso 4 (17%) 4. Quando la TAO viene proseguita in associazione con aspirina o tienopiridina o duplice antiaggregazione, l INR target viene ridotto in: tutti i casi 8* (33%) casi selezionati 7 (29%) nessun caso 9 (38%) 5. Quando la TAO viene proseguita in associazione con aspirina o tienopiridina o duplice antiaggregazione, gli antiaggreganti vengono sospesi da 1 a 3-6 mesi più tardi in: tutti i casi 10 (41%) casi selezionati 5 (21%) nessun caso 9 (38%) 6. Quando la TAO viene sostituita dalla duplice antiaggregazione, a. eparina a basso peso molecolare a bassa dose viene aggiunta in: tutti i casi -- (0%) casi selezionati 3 (23%) nessun caso 10 (67%) b. eparina a basso peso molecolare a dose piena viene aggiunta in: tutti i casi -- (0%) casi selezionati 5 (38%) nessun caso 8 (62%) 7. Quando la TAO viene sostituita dalla duplice antiaggregazione, da 1 a 3-6 mesi più tardi la TAO viene ripristinata in: tutti i casi 9 (69%) casi selezionati 3 (23%) nessun caso 1 (8%) TAO = Terapia Anticoagulante Orale *In un Centro l anticoagulazione viene ottenuta con eparina a basso peso molecolare anziché TAO. che avevano sostituito (in casi selezionati) la TAO con la doppia antiaggregazione piastrinica il 69% riprende il trattamento originario (Tab. I). Un trattamento multiplo con TAO e singola o duplice antiaggregazione viene invece, sistematicamente o selettivamente, confermato a lungo termine nel 59% dei Centri che aveva adottato 9

4 IL GIORNALE ITALIANO DI CARDIOLOGIA INVASIVA N tale strategia, mentre solo l 8% dei Centri che aveva sostituito (in casi selezionati) la TAO con la duplice antiaggregazione non riprende il trattamento originario (Tab. I). Infine, l uso adiuvante dell eparina a basso peso molecolare, a bassa o piena dose, in associazione alla duplice antiaggregazione viene riservato a casi selezionati (ad elevato rischio tromboembolico) in una minoranza dei Centri che sostituiscono selettivamente la TAO con la duplice antiaggregazione (Tab. I). Ulteriori dati sulla pratica clinica corrente vengono forniti da un analisi retrospettiva condotta da Rubboli et al. (8) sulla popolazione sottoposta a PCI-S nel periodo Gennaio 2002-Aprile 2004 presso l Ospedale Maggiore di Bologna. Tale indagine ha permesso di identificare 27 pazienti, corrispondenti al 3% della popolazione globale sottoposta a PCI-S, con indicazione a TAO per fibrillazione atriale permanente/persistente in circa la metà dei casi (51%) e per cardiopatia dilatativa post-ima, trombosi ventricolare sinistra, protesi valvolare meccanica mitralica o aortica, pregressa tromboembolia cerebrale o trombosi arteriosa periferica nella restante metà (Tab. II). Le indicazioni a PCI-S erano rappresentate essenzialmente da TABELLA II Caratteristiche cliniche e procedurali della popolazione con indicazione a TAO sottoposta a PCI-S nel periodo Gennaio 2002-Aprile 2004 presso l Ospedale Maggiore di Bologna (8) N. pazienti Maschi (78%) Età (anni) ,9±10,6 Indicazioni a TAO Fibrillazione atriale permanente (44%) Cardiopatia dilatativa post-ima (15%) Trombosi VS (15%) Fibrillazione atriale persistente (7%) Pregresso evento CV (7%) Protesi valvolare mitralica (4%) Protesi valvolare aortica (4%) Trombosi arteria periferica (4%) Indicazioni a PCI-S IMA 10 (37%) Angina stabile (34%) Angina instabile (11%) Recente IMA non Q (11%) Recente IMA Q (7%) Patologie associate Gastrite cronica (7%) Ulcera peptica (4%) Diabete (4%) Caratteristiche procedurali Vasi trattati ,15±0,36 Stent impiantati ,33±0,68 1 stent (74%) (1 SES) 2 stent (22%) >2 stent (4%) Approccio femorale (100%) Diametro introduttore 6 F (89%) 7 F (11%) Uso di dispositivi emostatici (100%) Uso di inibitori GP IIb/IIIa (30%) TAO = Terapia Anticoagulante Orale; IMA = Infarto Miocardico Acuto; VS = Ventricolo Sinistro; CV = Cerebrovascolare; SES = Sirolimus Eluting Stent; GP = Glicoproteina. 10

5 IL TRATTAMENTO ANTITROMBOTICO DOPO STENTING CORONARICO... IMA (37%) ed angina stabile (34%), mentre le caratteristiche procedurali di nota includevano l impianto medio per ogni procedura di 1,33±0,68 stent, l approccio femorale e l uso di dispositivi emostatici nella totalità dei casi e l impiego di inibitori della glicoproteina pistrinica IIb/IIIa in circa il 30% delle procedure (Tab. II). Le strategie antitrombotiche, che nel Centro esaminato erano lasciate alla discrezione del singolo medico, comprendevano la triplice terapia con TAO (o eparina a basso peso molecolare), aspirina e ticlopidina/clopidogrel nella maggioranza dei casi (59%), con un impiego pressoché sovrapponibile della duplice antiaggregazione (22%) e dell associazione di TAO e singola antiaggregazione con aspirina (19%) nei rimanenti (Fig. 1). L impiego dei vari regimi antitrombotici, inoltre, risultava assai variabile anche nell ambito di medesime classi di indicazione a TAO (Fig. 2): a. triplice terapia con TAO, aspirina e tienopiridina nel 43%, duplice antiaggregazione nel 36% ed associazio- Figura 1. Trattamenti antitrombotici adottati dopo angioplastica con impianto di stent nella popolazione di Rubboli et al. (8). ASA = aspirina; Clop = Clopidogrel; Ticlo = Ticlopidina; Warf = Warfarin; EBPM = Eparina a Basso Peso Molecolare. Figura 2. Trattamenti antitrombotici adottati nei vari sottogruppi con diversa indicazione a terapia anticoagulante orale nella popolazione di Rubboli et al. (8). ASA = Aspirina; Clop = Clopidogrel; Ticlo = Ticlopidina; Warf = Warfarin; EBPM = Eparina a Basso Peso Molecolare; F.A. = Fibrillazione Atriale; CMPD = Cardiopatia Dilatativa; IMA = Infarto Miocardico Acuto; VS = Ventricolo Sinistro. 11

6 IL GIORNALE ITALIANO DI CARDIOLOGIA INVASIVA N ne di TAO e singola antiaggregazione nel 21% dei casi con fibrillazione atriale permanente/persistente (14 pazienti); b. triplice terapia con TAO, aspirina e tienopiridina nel 50%, duplice antiaggregazione nel 25% ed associazione di TAO e singola antiaggregazione nel 25% dei casi con cardiopatia dilatativa post-ima (4 pazienti); c. triplice terapia con TAO, aspirina e tienopiridina nel 100% dei casi con trombosi ventricolare sinistra (4 pazienti); d. associazione di TAO e singola antiaggregazione con aspirina nel 100% dei casi con protesi valvolare meccanica mitralica (un paziente); e. triplice terapia con TAO, aspirina e tienopiridina nel 100% dei casi con protesi valvolare meccanica aortica (un paziente); f. triplice terapia con eparina a basso peso molecolare a dose piena, aspirina e tienopiridina nel 100% dei casi con trombosi arteriosa periferica (un paziente); g. triplice terapia con TAO, aspirina e tienopiridina nel 100% dei casi con pregresso evento cerebrovascolare (2 pazienti). Sicurezza ed efficacia dei trattamenti L analisi di Rubboli et al. (8) ha anche esplorato la sicurezza e l efficacia dei vari regimi antitrombotici adottati dopo PCI-S, esaminando l incidenza di complicanze emorragiche/vascolari o trombo(emboliche) a 30 giorni dalla procedura. Nella popolazione di 27 pazienti con indicazione a TAO sottoposti a PCI-S presso l Ospedale Maggiore di Bologna nel periodo Gennaio 2002-Aprile 2004, l incidenza di complicanze emorragiche/vascolari o trombotiche è risultata pari al 18% (5 pazienti). In 2 pazienti (7%), entrambi in triplice terapia con TAO/eparina a basso peso molecolare, aspirina e tienopiridina, si sono verificate emorragie maggiori richiedenti emotrasfusione e consistenti in: a. una progressiva riduzione dei livelli di emoglobina in assenza di evidente fonte di sanguinamento in un maschio di 77 anni con cardiopatia dilatativa post-ima; b. una macroematuria con anemizzazione severa secondaria a rimozione di catetere vescicale in una donna di 64 anni con trombosi arteriosa femorale. In altri 2 pazienti (7%), in terapia rispettivamente con TAO, aspirina e tienopiridina e duplice antiaggregazione, si sono verificate complicanze emorragiche minori, rappresentate da un ecchimosi e da un ematoma in corrispondenza dell accesso arterioso femorale, entrambe gestite ambulatoriamente. Infine, in un paziente (4%) maschio di 69 anni in terapia con TAO e singola antiaggregazione con aspirina per fibrillazione atriale permanente e precedente evento cerebrovascolare, si è verificata trombosi subacuta dello stent che ha richiesto reintervento in emergenza. I valori di INR al momento dell evento trombotico (ed il giorno precedente) erano a livello subterapeutico nel paziente in terapia con TAO e aspirina, mentre erano al limite superiore del range terapeutico al momento dell evento emorragico nel paziente in triplice terapia con TAO, aspirina e tienopiridina. Pur con le limitazioni dovute all esiguità della casistica, i dati sopra riportati suggeriscono una subottimale sicurezza ed efficacia dei vari regimi antitrombotici, data l incidenza di eventi emorragici pari a 18,8% con la triplice terapia con TAO/eparina a basso peso molecolare, aspirina e tienopiridina e 16,7% con la duplice antiaggregazione, e quella di eventi trombotici pari a 20% con l associazione di TAO e singola antiaggregazione. La sicurezza della triplice terapia con TAO, aspirina e clopidogrel è risultata subottimale anche nell analisi di Orford et al. (9) che hanno esaminato retrospettivamente la popolazione di pazienti dimessi con tale terapia dopo essere stati sottoposti a PCI-S presso la Mayo Clinic, Rochester, MN, USA nel periodo Gennaio 2000-Agosto In 6 su 65 pazienti identificati (9,2%) sono state osservate complicanze emorragiche, risultate maggiori e trattate con emotrasfusione in 2 di essi (3,1%). Entrambe le complicanze maggiori erano consistite in melena verificatasi in: a. una donna di 77 anni con pregressi eventi tromboembolici cerebrali; b. in un maschio di 62 anni con fibrillazione atriale permanente. In entrambi i pazienti, tuttavia, il valore di INR al momento dell evento era al di sopra del range terapeutico (12,4 e 3,7, rispettivamente) e lesioni organiche del tubo digerente (poliposi del colon e ulcera duodenale, rispettivamente) sono state successivamente individuate quali substrato del sanguinamento digestivo. Le emorra- 12

7 IL TRATTAMENTO ANTITROMBOTICO DOPO STENTING CORONARICO... gie minori erano invece consistite in un ematoma della coscia, una rinorragia ed un otorragia a risoluzione spontanea ed una macroematuria, tutte gestite conservativamente con la sospensione temporanea di uno o più degli agenti antitrombotici. In nessuno dei pazienti sono stati invece osservati eventi compatibili con trombosi dello stent né eventi cardiaci avversi maggiori, quali morte, IMA non fatale o ripetuta rivascolarizzazione, durante i 30 giorni di triplice trattamento con TAO, aspirina e clopidogrel successivamente a PCI-S. Commento Il problema del trattamento antritrombotico da adottare dopo PCI-S nei pazienti con indicazione a TAO a lungo termine non è stato finora adeguatamente affrontato e, conseguentemente, è a tutt oggi irrisolto. Il progressivo incremento numerico di PCI-S che continua a manifestarsi negli anni (10) e l estensione delle procedure di rivascolarizzazione percutanea con impianto di stent anche in distretti extra-coronarici (ad es. carotideo), conferiscono a questa problematica grande attualità e rendono necessaria l individuazione e la standardizzazione delle strategie terapeutiche ottimali. E se nella casistica di Rubboli et al. (8), relativa ad un Centro a medio volume di attività, la percentuale di pazienti con indicazione a TAO sottoposta a PCI-S si aggira intorno al 4% della popolazione globale, è verosimile che nei prossimi anni (o anche già oggi nei Centri ad alto volume) essa possa rappresentare fino al 10% del caseload annuo. Come emerge dall inchiesta internazionale (7) e dalla casistica di Rubboli at al. (8), le strategie antitrombotiche attualmente adottate dopo PCI-S nei pazienti con indicazione a TAO sono assai variabili e generalmente non supportate da adeguati dati evidence-based. Mentre la sostituzione della TAO con la duplice antiaggregazione piastrinica è accettabile in condizioni a basso rischio tromboembolico (quale ad es. fibrillazione atriale isolata) (11), e l associazione di TAO e aspirina è utilizzabile in virtù della sua dimostrata efficacia (seppure inferiore a quella della duplice antiaggregazione) dopo PCI-S (1-5), l impiego dell associazione di TAO e tienopiridina o della triplice terapia con TAO, aspirina e tienopiridina non è sostenuta da alcuna significativa evidenza. Il razionale dell associazione di TAO e ticlopidina/clopidogrel, utilizzata nel 12% dei Centri stranieri intervistati (7) e nel 22% dei pazienti dell Ospedale Maggiore di Bologna (8), risiede probabilmente nel tentativo di massimizzare l efficacia antitrombotica osservata nei trial storici con l associazione di TAO e aspirina (1-4), sostituendo quest ultima con un agente di superiore efficacia clinica (12). L utilizzo invece della triplice terapia con TAO, aspirina e tienopiridina, adottato sistematicamente nel 62% dei Centri stranieri intervistati (7) e nel 59% della casistica dell Ospedale Maggiore di Bologna (8), si fonda verosimilmente sull esigenza di fornire la copertura antitrombotica ottimale per ciascuna delle due condizioni concomitanti: stent coronarico, da trattare con duplice antiaggregazione, e patologie quali fibrillazione atriale, protesi valvolare meccanica, pregresso evento tromboembolico cerebrale ecc., da trattare con anticoagulazione sistemica. E se l efficacia di questo trattamento è con tutta probabilità fuori discussione, la sua sicurezza va senz altro meglio definita: sulla base infatti delle due casistiche disponibili di Rubboli et al. (8) e Orford et al. (9), peraltro di dimensioni assai limitate, l incidenza globale di complicanze emorragiche a 30 giorni con l associazione di TAO/eparina a basso peso molecolare, aspirina e tienopiridina è mediamente stimabile intorno al 14%, con 7,8% di eventi maggiori richiedenti emotrasfusione. A questo proposito tuttavia, va sottolineato come in tutti i casi di rilevante sanguinamento fosse identificabile una condizione favorente o scatenante, quale la presenza di lesioni emorragipare, l effettuazione di manovre traumatiche o l eccessiva anticoagulazione (7,8). E del resto dimostrato che l intensità dell anticoagulazione, piuttosto che la concomitante somministrazione di antiaggreganti, condiziona l incidenza di complicanze emorragiche in corso di TAO (13,14), tanto che l ottimale conduzione di questa risulta essenziale per la sicurezza del trattamento antitrombotico. La casistica di Rubboli et al. (8) suggerisce peraltro come un adeguata qualità della TAO, durante la quale si osservano abitualmente ampie oscillazioni, anche al di fuori del range terapeutico, dei valori di INR (15,16), risulti determinante anche per la prevenzione delle complicanze trombotiche dopo PCI-S (analogamente a quanto dimostrato in altri contesti clinici) (17,18), specialmente quando venga associato un solo antiaggregante. 13

8 IL GIORNALE ITALIANO DI CARDIOLOGIA INVASIVA N Le difficoltà che si incontrano, soprattutto nella fase iniziale di trattamento, nell ottenere stabili livelli di anticoagulazione con la TAO, potrebbero essere ovviate con l impiego delle eparine a basso peso molecolare, in virtù della loro più stabile e predicibile relazione dose-risposta. In effetti, tale strategia risulta essere impiegata sistematicamente in uno (5%) dei 20 Centri che nell inchiesta di Rubboli et al. (7) riferiscono di proseguire (in maniera sistematica o selettiva) l anticoagulazione dopo PCI-S (Tab. I), oltre ad essere suggerita quale terapia bridge perioperatoria/periprocedurale (19-21) o in corso di gravidanza (22), nei pazienti con indicazione a TAO. L evidenza scientifica disponibile nel contesto di PCI-S tuttavia, è al momento limitata ad una segnalazione di aumentato rischio emorragico, essenzialmente minore, quando enoxaparina, anziché placebo, viene aggiunta ad aspirina e clopidogrel (23) e di superiore efficacia sull incidenza di trombosi ed eventi ischemici dell associazione di enoxaparina, aspirina e ticlopidina rispetto alla terapia antitrombotica convenzionale con warfarin (24). Accanto alle incertezze sulla sicurezza ed efficacia delle eparine a basso peso molecolare in luogo della TAO nelle condizioni in cui quest ultima viene comunemente impiegata, non va neppure trascurata la loro scarsa praticità al di fuori dell ambito periprocedurale data la necessità di una somministrazione bigiornaliera e per via sottocutanea. Le indicazioni alla TAO, infatti, sono in genere permanenti, tanto che anche nell inchiesta internazionale di Rubboli et al. (7) il 92% dei Centri che riporta di sostituire (in casi a basso rischio tromboembolico) la TAO con la duplice antiaggregazione dopo PCI-S, reintroduce la terapia originaria al termine di 1-6 mesi di trattamento antitrombotico multiplo (Tab. I). Un ulteriore aspetto non codificato, e conseguentemente assai variabile nella pratica corrente, è rappresentato dalla strategia da adottare dopo 1-6 mesi di trattamento antitrombotico multiplo. Tra i Centri intervistati da Rubboli et al. (7), infatti, il 41% riferisce di proseguire sistematicamente la sola TAO mentre il 38% associa in tutti i casi almeno un antiaggregante (Tab. I). Le evidenze scientifiche disponibili, peraltro provenienti da trial di prevenzione secondaria della cardiopatia ischemica, suggeriscono effettivamente di ricorrere: a. alla sola TAO ad elevata intensità (INR range 3-4) oppure b. all associazione di TAO a moderata intensità (INR range 2-3) e aspirina, data la dimostrata non inferiorità di entrambi i regimi rispetto alla sola aspirina (25,26). Il monitoraggio frequente ed accurato dell INR è tuttavia raccomandato per limitare l incidenza di complicanze emorragiche che risulta aumentata rispetto alla sola aspirina con entrambe le modalità di trattamento (25,26). Conclusioni Il trattamento antitrombotico da adottare dopo PCI-S nei pazienti con indicazione a TAO non è attualmente codificato data l assenza di dati evidence-based. L ampia variabilità osservata nella pratica clinica corrente (7,8) e la subottimale sicurezza ed efficacia documentata finora in casistiche di piccole dimensioni (8,9) rendono necessaria la conduzione di studi clinici e registri su larga scala, al fine di identificare le strategie ottimali nei vari sottogruppi a diverso rischio trombo(embolico) e determinare la sicurezza ed efficacia della triplice terapia con TAO, aspirina e tienopiridina che rappresenta teoricamente il trattamento d elezione (27). A tal proposito, il «Registro italiano su trattamento antitrombotico dopo impianto di stent coronarico in pazienti cronicamente anticoagulati», patrocinato da ANMCO e GISE ed ormai prossimo al lancio, si propone, mediante il coinvolgimento di tutti i Laboratori di Emodinamica Interventistica nazionali, di esaminare le strategie antitrombotiche adottate in Italia nei pazienti con indicazione a TAO sottoposti a PCI-S e di determinarne la relativa sicurezza ed efficacia, in modo da creare uno statement ufficiale che, sulla base dei dati ottenuti, indirizzi la gestione ottimale di questi pazienti. 14

9 IL TRATTAMENTO ANTITROMBOTICO DOPO STENTING CORONARICO... Bibliografia 1. Schoemig A, Neumann FJ, Kastrati A, et al. A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronary-artery stents. N Engl J Med 1996;334: Leon MB, Baim DS, Popma JJ, et al. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. N Engl J Med 1998;339: Urban P, Macaya C, Rupprecht HJ, et al. Randomized evaluation of anticoagulation versus antiplatelet therapy after coronary stent implantation in high-risk patients. The Multicenter Aspirin and Ticlopidine Trial after Intracoronary Stenting (MATTIS). Circulation 1998;98: Bertrand ME, Legrand V, Boland J, et al. Randomized multicenter comparison of conventional anticoagulation versus antiplatelet therapy in unplanned and elective coronary stenting. The Full Anticoagulation Versus Aspirin and Ticlopidine (FANTASTIC) Study. 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