Prevenzione delle recidive di tromboembolismo venoso dopo un primo episodio di embolia polmonare

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1 ARTICOLO ORIGINALE Prevenzione delle recidive di tromboembolismo venoso dopo un primo episodio di embolia polmonare M. Campanini Medicina Interna II e d Urgenza, Azienda Ospedaliera Maggiore della Carità, Novara; Responsabile Nazionale Area Trombosi ed Emostasi, Centro Studi FADOI Introduzione I pazienti con un primo episodio di embolia polmonare (EP) presentano un elevata incidenza di eventi avversi sia venosi sia arteriosi nei tre anni che seguono il primo episodio clinico. I pazienti con EP richiedono pertanto un trattamento anticoagulante a lungo termine per prevenire l elevata frequenza (dal 20 al 50%) di estensione sintomatica della trombosi e/o la ricorrenza della malattia tromboembolica venosa (MTV). 1 La maggior parte degli studi sul razionale di un trattamento a lungo termine della EP è supportato da studi condotti in pazienti con MTV ma che per la maggior parte è affetto da trombosi venosa profonda (TVP). L EP e la TVP sono considerate manifestazioni della medesima malattia e pertanto l andamento clinico nel tempo dei pazienti con EP è dedotto da studi che hanno arruolato prevalentemente pazienti con TVP; anche le più recenti linee guida sul trattamento a lungo termine della EP si basano prevalentemente su dati ottenuti in pazienti con TVP. 1 EPIDEMIOLOGIA Pare però opportuno considerare gli studi che hanno affrontato il problema della storia naturale della MTV proprio nei pazienti che hanno presentato un primo episodio di EP sintomatico. Lo storico studio di Barrit DW et al. 2 ha dimostrato che il trattamento in acuto dell EP non solo riduce la mortalità ma anche le recidive non fatali rispetto al placebo. Anche Dalen JE et al. 3 confrontando pazienti con EP trattati con eparina rispetto ad altri non sottoposti ad alcun trattamento hanno dimostrato una mortalità del 30% in questi ultimi e la maggior parte dei decessi era dovuto ad embolizzazioni ricorrenti. I dati recenti delle letteratura non forniscono elementi concordi sulle recidive emboliche in quanto la percentuale varia da 0 a 28%. Le recidive paiono meno frequenti nei pazienti con fattori di rischio transitori rispetto ai pazienti con fattori di rischio di MTV permanenti e più frequenti invece nei pazienti in cui la terapia anticoagulante è inadeguata e nei primi mesi dopo la sospensione della terapia anticoagulante. 4,5 Uno studio recente di Beccatini C et al. 6 ha valutato 360 pazienti con un primo episodio di EP (209 pazienti con EP idiopatica e 151 con EP secondaria a fattori di rischio transitori) con un follow-up medio di 38 mesi. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere un trattamento con anticoagulanti orali (VKA) per tre mesi o con terapia anticoagulante orale (TAO) più prolungata (109 con EP idiopatica per un anno e 78 per sei mesi con EP secondaria a fattori di rischio transitori). Sono state registrate manifestazioni ricorrenti di MTV 33

2 Tabella 1. Manifestazioni cardiovascolari in tutta la casistica di pazienti con un primo episodio di EP e nei due gruppi di pazienti: pazienti con EP idiopatica e pazienti con EP con fattori di rischio transitori Tutta la casistica EP idiomatica EP con fattori RR P (% paziente/anno) di rischio transitori (%paziente/anno) MTV ricorrente 45 (3,9) ,31 0,35 IMA ,003 Stroke ,61 0,21 Morte improvvisa ,17 0,86 Un evento cardiovascolare ,0 0,006 (Modificata da Beccatini C et al. 6 ) nel 45% pazienti anno nell intera casistica, 29% nei pazienti con EP idiopatica e nel 16% nei pazienti con EP con fattori di rischio transitori (Tabella 1). Gli eventi cardiovascolari costituiscono, pertanto, la principale causa di morte nei pazienti con EP a differenza di precedenti studi che consideravano il cancro quale causa più frequente. Altro dato rilevante che emerge è l elevata frequenza di eventi arteriosi e questa osservazione conferma i dati recenti di una più elevata incidenza di lesioni aterosclerotiche nei pazienti con TVP ed è plausibile dal punto di vista biologico che siano presenti fattori di rischio comuni per le malattie venose ed arteriose. 7 La maggior parte degli eventi si manifestano quando viene interrotto il trattamento anticoagulante. Questo conferma che il paziente con EP, soprattutto se idiopatica, potrebbe beneficiare di un trattamento più prolungato di TAO I fattori di rischio associati ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con EP sono stati: Età >60 anni EPidiopatica Nuova diagnosi di cancro Ipertensione arteriosa Diabete Terapia anticoagulante inferiore ai tre mesi. Altro dato da sottolineare è che circa il 50% degli episodi di MTV si manifesta come un secondo episodio di EP, a differenza dei pazienti con TVP, nei quali solo nel 18% la ricorrenza di MTV è rappresentata da una EP. 6 Anche Prandoni P. et al. 11 confermano questo dato dimostrando che con un follow-up di 8 anni di pazienti con TVP una EP si manifesta nel 19,2%. Gli emboli polmonari furono fatali nell 11,5% ed in 7 su 9 pazienti la diagnosi fu autoptica. Altro dato rilevante è che i pazienti sottoposti a terapia trombolitica sembrano dimostrare una minore incidenza di eventi cardiovascolari. Ci si deve porre pertanto il problema di come ridurre il rischio di recidiva di MTV nei pazienti con un primo episodio di EP sintomatica. Ritengo che si debba affrontare il problema considerando due aspetti: 1. Studio dei fattori di rischio. 2. Corretta conduzione di una terapia anticoagulante nel lungo periodo. 1. Studio dei fattori di rischio Lo studio dei fattori di rischio deve procedere con particolare attenzione soprattutto nei pazienti che hanno già presentato un primo episodio di MTV per l elevata frequenza di nuovi episodi clinici anche mortali. Ad esempio un viaggio in aereo che espone la popolazione generale ad un rischio modesto, 0,4 casi per milione di passeggeri, al contrario determina un rischio più elevato nei pazienti con una storia positiva per precedenti di MTV soprattutto se associata a trombofilia, limitata mobilità, vene varicose, età maggiore di 50 anni e per viaggi superiori ai 5000 chilometri. 12 Il rischio di MTV aumenta inoltre con l aumentare dell indice di massa corporea (BMI) come dimostrano i dati del Nurses Health Study: 13 34

3 RR - 25,0-28,9 kg/m 2 1,7 (95% CI 1,1-2,7) - 29,0 o > kg/m 2 3,2 (1,7-6,0) e dell International Cooperative Pulmonary Embolism Registry 14 che ha dimostrato che il rischio di recidive emboliche nei pazienti con BMI >29,0 kg/m 2 era del 29%. I contraccettivi orali (OC), la gravidanza e la terapia ormonale sostitutiva aumentano il rischio di EP. Gli OC aumentano il rischio di MTV anche se il rischio assoluto di EP rimane basso, 1/ donne/anno. Il rischio di EP fatale è maggiore nelle donne che assumono contraccettivi orali di terza generazione. Pertanto una storia di EP o TVP costituisce una controindicazione assoluta all uso di OC. 15 L EP costituisce la principale causa di morte in gravidanza nei Paesi occidentali. 16 Ma anche alcuni trattamenti farmacologici aumentano il rischio come ad esempio il raloxifene con un rischio di EP 3 volte più frequente rispetto al placebo (0,3% vs 0,1%) (17) ed il tamoxifene 2,5 volte maggiore rispetto al placebo (1,20% vs 0,47%). 18 Altro problema è rappresentato dal cancro occulto in un paziente che ha già presentato un episodio di EP. Nello Swedish Cancer Registry 19 il rischio di scoprire un cancro occulto è aumentato nei due anni successivi ad un episodio di MTV. La possibilità di un cancro occulto deve essere sospettata soprattutto nei pazienti con EP idiopatica e con ricorrenza nel followup. Problema a parte è lo studio della trombofilia sia per gli elevati costi di questa indagine e quindi per la difficoltà ad estendere il suo studio in modo routinario, sia per la difficoltà a determinare il reale significato clinico. Risulta sempre fondamentale e preliminare allo studio di alterazioni trombofiliche genetiche una corretta ed approfondita anamnesi familiare. Si ritiene utile studiare una trombofilia nei pazienti che hanno presentato una EP: 20 a. in caso di MTV recidivante b. in caso di MTV isolata senza apparenti fattori di rischio e con almeno uno dei seguenti elementi storia familiare di MTV comparsa in età giovanile (<50 anni) TVP massiva Il fattore V Leiden è una mutazione dominante di un singolo aminoacido (G-A) che determina una resistenza alla proteina C attivata ed aumenta la predisposizione alla EP di circa tre volte. La frequenza della mutazione varia dal 3 al 7 % ed è particolarmente frequente nel Nord Europa. 20 Non vi è evidenza concorde in letteratura che i pazienti con EP e con deficit di fattore V Leiden presentino un aumentata frequenza di recidive quando viene sospeso il TAO. 22 L iperomocisteinemia è associata ad un aumentata frequenza di MTV ed è generalmente determinata da una carenza nutrizionale acquisita di folati esacerbata da un inadeguato intake di vitamina B12 o B6. Antagonisti dei folati quali il methotrexate o la fenitoina o antagonisti della vitamina B6 quali gli estrogeni, il tabacco o la teofillina sono in grado di aumentare le concentrazioni di omocisteina. 23 La sindrome da anticorpi antifosfolipidi è un disordine acquisito ed è il fattore isolato più potente nel determinare uno stato di ipercoagulabilità e pertanto nel favorire la comparsa di una EP. La più comune manifestazione clinica associata è una MTV dei grossi vasi con elevata frequenza di eventi ricorrenti; spesso sono associate anche severe manifestazioni arteriose quali infarto del miocardio e stroke Corretta conduzione di una terapia anticoagulante nel lungo periodo a. durata ottimale del TAO b. intensità ottimale del trattamento con VKA c. efficacia e sicurezza di approcci alternativi al trattamento con VKA, compresi LMWH e nuovi anticoagulanti orali quali idraparinux e ximelagatran Durata ottimale del TAO In generale un trattamento a lungo termine con VKA per la MTV è sostenuto da tre linee di evidenza che derivano dall analisi dei trials clinici: 35

4 in un trial randomizzato 25 ove dopo una corretta terapia iniziale con eparina non frazionata (UHF) per trombosi pelvica non è stata somministrata una terapia a lungo termine con VKA ed è stata dimostrata nel 20% dei casi un estensione sintomatica della trombosi e/o ricorrenza un trial randomizzato 26 che ha valutato l uso di UHF a basse dosi quale alternativa alla terapia orale con VKA dimostra un elevata frequenza di ricorrenza della MTV pari al 47% trials randomizzati 27,28 hanno dimostrato che una riduzione del periodo di trattamento (4 o 6 settimane) determina un importante aumento di trombosi ricorrenti rispetto ai pazienti in trattamento con una durata convenzionale di 3 mesi. Ricordiamo inoltre che i pazienti con EP presentano un aumentato rischio di morte per EP ricorrente, rispetto ai pazienti con TVP. 29 Questo è un altro dei motivi che fanno ritenere utile un trattamento a lungo termine con AO anche nei pazienti con EP anche se non esistono dati certi che possano supportare questa ipotesi. Uno studio recente di Agnelli G et al. 30 ha dimostrato che nei pazienti con EP idiopatica, prolungando il TAO per 12 mesi rispetto a 3 mesi di terapia, sposta solo nel tempo la ricorrenza di malattia ma non riduce il numero totale degli eventi quando i pazienti sono seguiti nel follow-up dopo sospensione della terapia con VKA. Infatti il tempo medio di ricorrenza fu di 11,2 mesi per i pazienti che avevano interrotto il trattamento al 3 mese e di 16,0 mesi per quelli che continuavano la terapia. Il rischio di ricorrenza durante i primi 9 mesi di follow-up è inferiore nei pazienti assegnati a continuare la terapia (3,0%-4,6% per pazienti/anno) rispetto a quelli assegnati ad interrompere la terapia (8,3%-12,3% per pazienti/anno, RR 0,36, 95% intervallo di confidenza, 0,12 a 1,11). L incidenza della ricorrenza dopo la sospensione della terapia fu 5,1% pazienti/anno nel gruppo che aveva sospeso la terapia (95% intervallo di confidenza, 3,2 a 7,5%, 21 eventi; media dell intervallo dalla sospensione della terapia 37,2 mesi) e 5,0% pazienti/anno in quelli assegnati a continuare la terapia (intervallo di confidenza 95%, da 3,1 a 7,8%, 17 eventi, media di intervallo di tempo dalla sospensione 20,4 mesi). Risultati analoghi si ottengono anche quando vengono randomizzati soggetti con EP a continuare per un anno o a interrompere la VKA dopo tre mesi (Tabella 2). I risultati di questo studio confermano che il trattamento a lungo termine dei pazienti con MTV è ancora pieno di incognite e saranno necessari ulteriori studi per definirlo. Sarà pertanto utile identificare i pazienti ad alto rischio di MTV, quando viene interrotto il trattamento anticoagulante, in quanto sono proprio questi i potenziali candidati ad una terapia anticoagulante indefinita.. I dati della letteratura sottolineano che il numero Tabella 2. Ricorrenza di eventi tromboembolici in accordo con il tipo di trattamento Eventi Interruzione del TAO (n = 161) Continuazione del TAO (n = 165) Trombosi venosa profonda 7 (3) 7 (6) Embolia polmonare 7 5 Fatale 0 2 (1) Non fatale 7 (4) 3 (2) Trombosi venosa profonda 4 (4) 3 (2) ed embolia polmonare Totale 18 (11) 15 (11) Ricorrenze idiopatiche 15 (11) 13 (9) I valori in parentesi sono gli eventi tromboembolici ricorrenti nei pazienti con EP idiopatica. 36

5 relativamente basso di sanguinamenti rispetto all elevata frequenza di ricorrenza di eventi tromboembolici dopo un episodio di EP, supporta l ipotesi di un trattamento continuo nei pazienti ad alto rischio. Lo sviluppo inoltre di nuovi farmaci antitrombotici che presentano un profilo di sicurezza notevole e che non richiedono un monitoraggio di laboratorio costituisce un ulteriore elemento per pensare ad un trattamento anticoagulante indefinito. Il metodo ottimale per definire quali siano i pazienti ad alto rischio non è ancora ben codificato; è già stato sottolineato nel capitolo dei fattori di rischio l attenzione che deve essere posta nei riguardi di alcuni pazienti ma altri approcci possono essere rappresentati da: 1 studio del D-dimero alla fine del periodo di trattamento studio dell ipertensione polmonare residua concomitanza di una TVP ed EP. I risultati dei trials clinici sottolineano la necessità di tenere distinti per la prosecuzione del trattamento anticoagulante a lungo termine 5 sottogruppi di pazienti: 1 1.a. Pazienti con primo episodio di EP secondario a fattori di rischio transitorio. 2.a. Pazienti con un primo episodio di EP e concomitante cancro 3.a. Pazienti con primo episodio di EP idiopatica 4.a. Pazienti con primo episodio di EP associato ad un genotipo protrombotico o a marker prognostici di aumentato rischio di tromboembolismo ricorrente quali deficit di antitrombina III, proteina C o proteina S, fattore V Leiden o mutazione della protrombina anticorpi antifosfolipidi omocisteinemia fattore VII a livelli <90% percentile di normalità TVP residua all ecodoppler o D-dimero elevato 5.a. Pazienti con EP ricorrente (2 o più episodi). 1.a. Per i pazienti con un primo episodio di EP secondario ad un fattore di rischio transitorio (reversibile) è raccomandato un trattamento con VKA per tre mesi (Grado 1A). Infatti in 355 pazienti con MTV in trattamento con VKA per tre mesi e seguiti con un follow-up di 8 anni l incidenza cumulativa di ricorrenza di MTV è stata: 2 anni 17,5% 5 anni 25% 8 anni 30% La presenza di cancro aumentava l hazard ratio di 1,7 e la trombofilia di 1,4 mentre gli interventi chirurgici lo riducevano di 0,4 ed un trauma di 0, a. Per i pazienti con un primo episodio di EP idiopatica è raccomandato un trattamento con VKA dai 6 ai 12 mesi (Grado 1A). È suggerito inoltre che i pazienti con EP idiopatica possano essere considerati per una terapia anticoagulante indefinita (Grado 2A). 3.a. Per i pazienti con EP e cancro viene raccomandato l uso di LMWH per 3 o 6 mesi di terapia (Grado 1A). I pazienti possono ricevere la terapia anticoagulante anche per un tempo illimitato oppure fino a quando il cancro è guarito. Lee AY et al. hanno infatti dimostrato la superiorità del trattamento con LMWH rispetto al TAO nei pazienti con tumori solidi affetti da MTV (Tabella 3). 32 Tabella 3. Efficacia del trattamento con LMWH e con VKA in pazienti con tumori solidi 32 Eventi Deltaparina (n= 336) Anticoagulanti orali (n=336) Solo trombosi venosa profonda Embolia polmonare non fatale 8 9 Embolia polmonare fatale 5 7 Totale

6 In generale la probabilità di ricorrenza a sei mesi fu del 9% nel gruppo in trattamento con deltaparina e del 17% nel gruppo con warfarin. 4.a. Per i pazienti con un primo episodio di EP che presentano anticorpi anti-fosfolipidi o due o più condizioni trombofiliche (ad esempio deficit di fattore V Leiden e mutazione per il gene della protrombina) è raccomandato un trattamento per 12 mesi (Grado 1C+) 1. Per questi pazienti può essere ipotizzato anche un trattamento indefinito (Grado 2C). 1 4.b. Per i pazienti con un primo episodio di EP che presentano un deficit di antitrombina III, proteina C o proteina S, di fattore V Leiden, mutazione del gene per la protrombina, omocisteinemia o fattore VIII elevati (>90% percentile del normale) il trattamento raccomandato è dai 6 ai 12 mesi (Grado 1A). 1 Può essere ipotizzata anche una terapia indefinita per pazienti con EP idiopatica (Grado 2C). 1 5.a. Per i pazienti con due o più episodi di EP viene suggerito il trattamento indefinito (Grado 2A). 1 Intensità ottimale del trattamento con anticoagulanti orali (VKA) È raccomandato il dosaggio di VKA a dosi aggiustate per mantenere un INR al target di 2,5 (range 2,0-3,0) per tutta la durata del trattamento (Grado 1A). È sconsigliata una terapia ad alta-intensità con VKA (INR range 3,1-4,0) (Grado 1A) così come una terapia a bassaintensità con INR nel range fra 1,5-1,9 (Grado 1A). Nei pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante indefinito il rapporto rischio-beneficio di continuare il trattamento deve essere rivalutato ad intervalli periodici (Grado 1C). 1 Efficacia e sicurezza di approcci alternativi al trattamento con VKA, compresi LMWH e nuovi anticoagulanti orali quali idraparinux e ximelagatran L uso di LMWH nel trattamento a lungo termine è stato proposto con successo, come è già stato sottolineato, nei pazienti con cancro. I risultati del trattamento di un primo episodio di EP con inibitori diretti della trombina quali lo ximelagatran sono estremamente incoraggianti ma le evidenze non sono ancora sufficienti per poter rientrare nelle indicazioni consolidate basate sulle evidenze. Bibliografia 1. Buller HR, Agnelli G, Hull RD et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. CHEST 2004;126:401S-428S 2. Barrit DW, Jordan SC, Brist MB. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism. A controlled trial. Lancet 1960;124: Dalen JE, Alpert JS. Natural history of pulmonary embolism. Prog Cardiovasc Dis 1975;17: Favretto G. Tromboembolismo venoso: embolia polmonare e trombosi venosa profonda. Aspetti fisiopatologici e clinici. In: Trattato di Cardiologia vol II, Excerpta Medica Milano Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN et al. Predictors of survival after deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med 1999;159: Beccatini C, Agnelli G, Prandoni P et al. A prospective study on cardiovascular events after acute pulmonary embolism. European Heart Journal 2005;26: Prandoni P, Bilora F, Marchiori A et al. An association between atherosclerosis and venous thrombosis. N Engl J Med 2003;348: Agnelli G, Prandoni P, Beccatini C et al. Increased plasma levels of lipoprotein(a) and the risk of idiopatic and recurrent venous thromboembolism. Am J Med 2003;115: Kearon C, Gent M, Hirsh et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopatic venous thromboembolism. N Engl J Med 1999;340: Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG et al.three months versus one year of anticoagulant therapy for idiopatic deep venous thrombosis. N Engl J Med 2001;345: Prandoni P, Lensing A, Cogo A et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996;125: Goldhaber SZ. Pulmonary embolism. Lancet 2004;363: Goldhaber SZ, Grodstein F, Stampfer MJ et al. A prospective study of risk factor for pulmonary embolism in women. JAMA 1997;277: Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOOPER). Lancet 1999;353: Vanenbroucke JP, Rosing J, Bloemenkamp KW et al. Oral contraceptives and the risk factors for pulmonary embolism in women. JAMA 1997;277: Kupfermic MJ, Eldor A, Steinman N et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complication pregnancy. N Engl J Med 1999;340: Cummings SR, Eckert S, Krueger KA et al. The effect of raloxifene on risk of brest cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. JAMA 1999;281: Cuzick J, Forbes J, Edwards R et al. First results from the International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-I): a randomized prevention trial. Lancet 2002;360: Schulman S, Lindmarker P. Incidence of cancer after prophylaxis with warfarin against recurrent venous thromboembolism: duration of 38

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