Farmaci anticoagulanti: le eparine

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1 Farmaci anticoagulanti: le eparine Che cosa sono le eparine e qual è il loro meccanismo d azione?...2 Quali sono le indicazioni d uso per le eparine?...4 Quali sono le principali caratteristiche farmacologiche delle eparine?...7 Qual è la via di somministrazione delle eparine e come viene monitorato il trattamento?...9 Quali sono le principali controindicazioni e gli effetti indesiderati delle eparine?...11 Che cosa fare in caso di trombocitopenia indotta da eparina?...14 Quali sono le principali interazioni farmacologiche delle eparine?...15 Come ridurre gli errori di dosaggio delle eparine?...17 Le eparine a basso peso molecolare possono essere usate in sostituzione alla terapia anticoagulante orale?...18 Per richiedere chiarimenti sui contenuti di questo corso è possibile scrivere a Editore Zadig via Ampère 59, Milano - tel.: fax: Quesiti Clinico-Assistenziali anno 5, n.3, maggio 2014 Direttore: Pietro Dri Redazione: Tommaso Saita Autore dossier: Alessandro Nobili, Luca Pasina, Carlotta Franchi

2 1. Che cosa sono le eparine e qual è il loro meccanismo d azione? Punti chiave Eparina standard Eparine a basso peso molecolare In sintesi Le eparine sono sostanze anticoagulanti che vengono classificate in: eparina non frazionata, o standard, ad alto peso molecolare ( dalton) ed eparine frazionate, a basso peso molecolare ( dalton). Sia l eparina standard sia quelle frazionate esercitano il loro effetto anticoagulante mediante l attivazione dell antitrombina. Le eparine sono sostanze anticoagulanti utilizzate per prevenire e trattare coaguli e trombi. 1 L eparina nel suo stato naturale è un carboidrato che contiene diverse catene di polisaccaridi e appartiene alla famiglia dei glicosaminoglicani. Le eparine vengono classificate in base al loro peso molecolare in due classi: eparina standard, o non frazionata (ENF): presenta catene polisaccaridiche lunghe e un peso molecolare che varia fra i e i dalton; eparine a basso peso molecolare, o frazionate (EBPM): eparine ottenute per depolimerizzazione chimica o enzimatica dell eparina standard (non frazionata). Il loro peso molecolare è compreso tra i e i dalton. Le eparine a basso peso molecolare (o frazionate) commercializzate in Italia sono: dalteparina ; enoxaparina ; nadroparina calcica; parnaparina ; reviparina ; bemiparina. L eparina standard e le eparine a basso peso molecolare differiscono tra loro principalmente per i parametri farmacocinetici e per il meccanismo d azione. Eparina standard L effetto anticoagulante dell eparina standard è mediato dal legame con un cofattore plasmatico sintetizzato dal fegato, l antitrombina. 2 Il complesso eparina-antitrombina accelera il blocco sia del fattore II attivato (trombina) sia del fattore X attivato, oltre che il blocco dei fattori XII attivato, XI attivato, IX, VIII e V attivato, impedendo quindi la trasformazione del fibrinogeno in fibrina con conseguente effetto di blocco (reversibile) del sistema emostatico (Figura 1). Una volta somministrata eparina standard per via endovenosa o sottocutanea (l eparina è infatti inefficace per via orale a causa dell inattivazione da parte della secrezione gastrica) solo il 30% delle sue catene polisac - caridiche ha un effetto anticoagulante e si lega all antitrombina, il resto si lega ad altri siti (tra cui piastrine, endoteli, proteine plasmatiche della fase acuta e macrofagi). L eparina standard ha un attività equivalente sia sul fattore IIa (trombina) sia sul fattore Xa e ciò determina il suo potenziale emorragico e la necessità di un costante monitoraggio. 2 Perché il complesso eparina-antitrombina leghi la trombina e la inattivi è necessario che l eparina contenga catene con almeno 18 unità disaccaridiche; catene molto piccole di eparina con una sequenza pentasaccaridica sono in grado di legarsi all antitrombina e inibire il fattore Xa

3 Figura 1. Modello semplificato della cascata della coagulazione e dei siti di azione delle eparine 3 Eparine a basso peso molecolare Come l eparina standard, le eparine a basso peso molecolare esercitano il loro effetto anticoagulante median - te l attivazione dell antitrombina. Solo una piccola parte di eparine a basso peso molecolare contengono catene di 18 unità disaccaridiche e sono quindi in grado di inattivare la trombina ma tutte le catene contengono invece le sequenze pentasaccaridiche in grado di inibire il fattore Xa della coagulazione. 3 Per questo le eparine a basso peso molecolare sono più maneggevoli dell eparina standard e spesso gestibili ambulatorialmente. Bibliografia 1. European Medicines Agency (EMEA). Questions and answer on heparins Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest :188S-203S. 3. Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001;119:64S-94S

4 2. Quali sono le indicazioni d uso per le eparine? Punti chiave Indicazioni d uso Impiego in specifici sottogruppi di pazienti In sintesi L eparina standard è impiegata per la prevenzione e il trattamento del tromboembolismo venoso, dell angina instabile e dell infarto acuto del miocardio; le eparine a basso peso molecolare sono impiegate per la profilassi della trombosi venosa profonda in chirurgia generale e chirurgia ortopedica, per il trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare, dell angina instabile e dell infarto del miocardio non-q in associazione con acido acetilsalicilico e per la prevenzione della coagulazione in corso di emodialisi. Per le eparine a basso peso molecolare si raccomanda: precauzione per l impiego in gravidanza e se ne sconsiglia l utilizzo durante l allattamento; nei bambini, solo l impiego di reviparina e bemiparina è espressamente controindicato o sconsigliato; nei pazienti anziani si raccomanda di monitorare la funzionalità renale prima di iniziare il trattamento; nei pazienti in sovrappeso o sottopeso, solo per l enoxaparina sono presenti indicazioni specifiche per i dosaggi; per i pazienti con insufficienza renale sono sempre richieste specifiche valutazioni/precauzioni prima e per il trattamento. Indicazioni d uso 1 Le indicazioni d uso per l eparina standard sono: prevenzione del tromboembolismo venoso; trattamento della trombosi venosa profonda e dell embolismo polmonare; trattamento dell angina instabile e dell infarto acuto del miocardio. Le indicazioni d uso per le eparine a basso peso molecolare sono: 2 profilassi della trombosi venosa profonda in chirurgia generale e chirurgia ortopedica, in pazienti non chirurgici allettati e a rischio di trombosi venosa profonda; trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare; trattamento dell angina instabile e dell infarto del miocardio non-q in associazione con acido acetilsalicilico; prevenzione della coagulazione in corso di emodialisi. Nella tabella 1 sono riportate le indicazioni registrate per le singole eparine a basso peso molecolare in commercio in Italia. Tabella 1. Indicazioni riportate in scheda tecnica per le eparine frazionate in commercio in Italia 3 Profilassi TVP in chirurgia generale e ortopedica Trattamento della TVP Trattamento di angina instabile e infarto non-q Prevenzione della coagulazione in corso di emodialisi Dalteparina Enoxaparina Nadroparina calcica Parnaparina Bemiparina Reviparina X X X X X X X (TVP acuta) X X (TVP con o senza embolia polmonare) X (insieme ad ASA) TVP: trombosi venosa profonda ASA: acido acetilsalicilico X X - - X X X - - X (nella circolazione extracorporea) - 4 -

5 Impiego delle eparine in specifici sottogruppi di pazienti Gravidanza e allattamento L eparina viene usata in gravidanza sia per la terapia della trombosi (in particolare del tromboembolismo venoso) sia per la prevenzione primaria o secondaria del tromboembolismo, arterioso o venoso. Per le eparine a basso peso molecolare si raccomanda precauzione per l impiego in gravidanza (per nadropa - rina, parnaparina e reviparina l uso in gravidanza e durante l allattamento è controindicato) e si invita a un attenta valutazione del rapporto tra rischi e benefici. Inoltre, i flaconi multidose di dalteparina da UI/4 ml contengono alcol benzilico, potenzialmente embriotossico e in grado di superare la barriera placen - tare. 3 In caso di impiego di eparine durante la gravidanza bisogna tenere conto della sicurezza materno-fetale e dell efficacia dei farmaci: 4-7 le eparine a basso peso molecolare (frazionate) sono efficaci nel trattamento e nella profilassi del tromboembolismo venoso ma provocano un rischio emorragico (emorragie maggiori e minori) nella madre pari all 1% circa e un rischio di trombocitopenia da eparina non superiore allo 0,5%; il rischio di malformazioni fetali non aumenta rispetto all impiego di acido acetilsalicilico o placebo nelle pazienti con trombofilia o sindrome da anticorpi antifosfolipidi; il rischio di emorragie fetali sembra nullo; l eparina sembra meno efficace rispetto al warfarin nella prevenzione della trombosi di una valvola cardiaca meccanica nelle donne gravide ma c è un rischio di embriopatia e di emorragia fetale del 6% circa in seguito all esposizione a warfarin tra la 6 a e la 12 a settimana di gestazione o in prossimità del parto. Durante l allattamento l impiego di eparine a basso peso molecolare è sconsigliato in via precauzionale per la carenza di informazioni sufficienti sui potenziali effetti sul neonato. 3 Pazienti pediatrici Tra le eparine a basso peso molecolare enoxaparina, nadroparina, dalteparina e parnaparina non hanno controindicazioni o precauzioni specifiche al loro impiego nei bambini mentre reviparina e bemiparina sono espressamente controindicate. I flaconi multidose di dalteparina da UI/4 ml contengono alcol benzilico e pertanto non vanno utilizzati nei bambini al di sotto dei 2 anni. Le informazioni disponibili per l impiego in tale popolazione sono molto limitate. 2 Pazienti anziani Il profilo farmacocinetico delle eparine non è diverso nei soggetti anziani rispetto ai giovani. Quando la funzione renale è normale non sono necessari particolari aggiustamenti di dosaggio per nessuno dei principi attivi: si raccomanda di monitorare la funzionalità renale prima di iniziare il trattamento con eparine a basso peso molecolare poiché una ridotta eliminazione del farmaco potrebbe aumentare il rischio di complicanze emorragiche. 2 Pazienti in sovrappeso o sottopeso Solo per l enoxaparina sono disponibili in scheda tecnica dati per questi pazienti: nelle donne a basso peso corporeo (<45 kg) e in uomini a basso peso corporeo (<57 kg) si è osservato un incremento dei livelli di eno - xaparina alle dosi utilizzate nella profilassi delle tromboembolie venose (non adattate al peso corporeo) con possibile aumento del rischio di sanguinamento. 2 Pazienti con insufficienza renale L insufficienza renale grave richiede sempre specifiche valutazioni/precauzioni nell uso delle eparine a basso peso molecolare perché una riduzione nell eliminazione del farmaco può aumentare il rischio di sanguinamento. Enoxaparina: nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) è necessario un adattamento della dose sia nella profilassi sia nel trattamento delle trombosi venose profonde; non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina tra 30 e 50 ml/min), però è consigliabile un attento monitoraggio clinico; Nadroparina: si dovrebbe considerare una riduzione della dose in pazienti con insufficienza renale grave, lieve o moderata (clearance creatinina 30 e <60 ml/min) in trattamento curativo; tuttavia l insufficienza renale grave è tra le controindicazioni all impiego del farmaco; Bemiparina: non ci sono dati riguardo all impiego del farmaco in pazienti con insufficienza renale. Per i restanti principi attivi la presenza di nefropatie e insufficienza renale (in particolare quella grave) sono tra le controindicazioni o tra le avvertenze speciali e precauzioni per l uso. 2 L eparina standard dovrebbe essere preferita nei pazienti con insufficienza renale grave (filtrato glomerulare <30 ml/min.). 1,2,8-5 -

6 Bibliografia 1. European Medicines Agency (EMEA). Questions and answer on heparins Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest :188S-203S. 3. Gruppo di lavoro multidisciplinare Aven. Eparine a basso peso molecolare. Scheda di valutazione. Individuazione della sovrapponibilità clinica negli usi prevalenti e delle eventuali indicazione esclusive Greer IA, Nelson Piercy C. Low molecular weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous throm- boembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood 2005;106: Lepercq J, Conard J, Borel Derlon A, et al. Venous thromboembolism during pregnancy: a retrospective study of enoxaparinsafety in 624 pregnancies. BJOG 2001;108: Deruelle P, Coulon C. The use of low molecular weight heparins in pregnancy how safe are they? Curr Opin Obstet Gynecol 2007;19: Chan WS, Anand S, GinsbergJS. Anticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves: a systematic review of theliterature. Arch Intern Med 2000;160: Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001;119:64S-94S

7 3. Quali sono le principali caratteristiche farmacologiche delle eparine? Punti chiave Caratteristiche dell eparina standard Caratteristiche delle eparine a basso peso molecolare La scelta delle eparine In sintesi L eparina standard è poco maneggevole perché porta a una risposta anticoagulante variabile, non lineare, alla comparsa di fenomeni di resistenza e necessita quindi di un monitoraggio costante. Le eparine a basso peso molecolare danno una risposta anticoagulante più prevedibile che non richiede monitoraggio, hanno un emivita più lunga e una maggiore biodisponibilità a dosi più basse rispetto all eparina standard. Le eparine a basso peso molecolare hanno ciascuna diverse proprietà ma poiché non esistono dati che documentino differenze sostanziali, se somministrate ai dosaggi raccomandati nelle schede tecniche, possono essere interscambiabili a parità di indicazioni. I criteri che dovrebbero guidare la scelta del tipo e della dose di eparina sono il rischio trombotico ed emorragico del paziente e il rischio emorragico legato al farmaco. L eparina standard, seppure oramai scarsamente impiegata, può essere impiegata nel trattamento dei pazienti a elevato rischio emorragico o nei casi in cui sia richiesta una rapida correzione dell anticoagulazione. Caratteristiche dell eparina standard L eparina standard ha delle limitazioni farmacocinetiche che la rendono difficilmente maneggevole e utilizzabile solo in ambiente ospedaliero oltre a comportare un continuo monitoraggio degli effetti, rendendo talvolta necessario un aggiustamento delle dosi. Questi limiti sono dovuti al fatto che: l eparina nel sangue lega diverse proteine plasmatiche, proteine rilasciate dalle piastrine e dalle cellule endoteliali con il risultato di una risposta anticoagulante variabile e la comparsa di fenomeni di resistenza; l eliminazione renale dell eparina, a dosi terapeutiche, coinvolge un meccanismo dose dipendente dovuto al legame dell eparina a macrofagi e cellule endoteliali, con effetti anticoagulanti non lineari e con un intensità e una durata dell effetto che aumenta sproporzionatamente con l aumentare della dose. 3 E quindi necessario il monitoraggio degli effetti dell eparina mediante la misurazione del tempo di tromboplastina parziale attivata, sensibile agli effetti inibitori dell eparina sulla trombina e sui fattori Xa e IXa. 1 Caratteristiche delle eparine a basso peso molecolare Le eparine a basso peso molecolare (frazionate), a differenza dell eparina standard, hanno scarso legame con le proteine cellulari circolanti, ciò porta a una risposta anticoagulante più prevedibile e quindi elimina la necessità di monitorare i loro effetti anticoagulanti. Il ridotto legame con i macrofagi comporta un eliminazione renale, un tempo di emivita plasmatica più lunga, una biodisponibilità maggiore a dosi più basse rispetto all eparina standard per cui il trattamento è efficace già con una sola somministrazione sottocutanea al gior - no. 1 In Tabella 2 vengono riportate le differenze farmacocinetiche tra le diverse eparine a basso peso molecolare. La scelta delle eparine Le eparine hanno diverse proprietà fisico-chimiche, attività in vitro e su base farmacodinamica. Le eparine a basso peso molecolare in particolare presentano potenziali differenze nei siti di legame con l antitrombina, nel contenuto in glicosaminoglicani, nell affinità per le proteine circolanti e cellulari e nell effetto su piastrine e angiogenesi, ma a tutt oggi non sono noti gli effetti di queste differenze sull efficacia clinica e sulla sicurezza nella profilassi e nel trattamento del tromboembolismo venoso. Inoltre, anche nel trattamento delle sindromi coronariche acute è emersa una sostanziale equivalenza tra le diverse eparine a basso peso molecolare (frazionate)

8 Quindi le eparine a basso peso molecolare, se somministrate ai dosaggi raccomandati nelle schede tecniche e tenendo conto delle controindicazioni, possono essere interscambiabili a parità di indicazioni. 4 I criteri che dovrebbero guidare la scelta del tipo e della dose di eparina sono: il rischio trombotico ed emorragico intrinseco del paziente o quello legato alle condizioni cliniche o alle procedure a cui il paziente dovrà essere sottoposto (rischio legato al paziente); l efficacia relativa delle differenti preparazioni e dosi e, di conseguenza, al rischio emorragico (rischio legato al farmaco). 5-6 Sebbene l eparina standard sia sempre meno impiegata, ha ancora un ruolo nel trattamento dei pazienti a elevato rischio emorragico o nei casi in cui sia richiesta una rapida correzione dell anticoagulazione. Infatti, dopo somministrazione endovenosa l eparina standard ha un emivita breve (40-60 minuti) e il suo effetto può essere neutralizzato dal solfato di protamina. Tabella 2. Caratteristiche farmacocinetiche delle eparine a basso peso molecolare in commercio in Italia 2 Dalteparina Enoxaparina Nadroparina calcica Parnaparina Reviparina Bemiparina Peso molecolare medio (dalton) Rapporto anti- Xa:IIa :1 2,7:1 3,2:1 3:1 3,5:1 8:1 Assorbimento - Rapido dopo iniezione sottocutanea Rapido dopo iniezione sottocutanea Rapido dopo iniezione sottocutanea Rapido dopo iniezione sottocutanea Rapido dopo iniezione sottocutanea Biodisponibilità 90% 98% 98% 98% 95% 96% Emivita 4 ore 4 ore 4 ore 6 ore 3 ore 5-6 ore Volume di distribuzione ml/kg 5 litri litri - Metabolizzazione Epatica Epatica Epatica Epatica e renale Epatica Eliminazione Renale Renale Renale Renale Renale - : circa Epatica Bibliografia 1. European Medicines Agency (EMEA). Questions and answer on heparins Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest :188S-203S. 3. Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001;119:64S-94S. 4. Gruppo di lavoro multidisciplinare Aven. Eparine a basso peso molecolare. Scheda di valutazione. Individuazione della sovrapponibilità clinica negli usi prevalenti e delle eventuali indicazione esclusive Servizio Sanitario Regionale Emilia Romagna. Indicazioni per un razionale utilizzo delle eparine a basso peso molecolare. Quaderni Asri, task=callelement&item_id=26&element=2418b32a e-b f17d83674&method=download 6. Dal Cortivo G, Bozini L. Eparina standrad, EBPM e fondaparinux: utilizzo e prescrizione in MG. Dialogo sui Farmaci 2007;6:

9 4. Qual è la via di somministrazione delle eparine e come viene monitorato il trattamento? Punti chiave Vie di somministrazione Monitoraggio del trattamento con eparine In sintesi L eparina standard viene somministrata per via endovenosa solo in ambiente ospedaliero. Le eparine a basso peso molecolare vengono somministrate per via sottocutanea anche al di fuori dell ospedale. Secondo alcune raccomandazioni, l eparina standard e le eparine a basso peso molecolare a dosi fisse nella profilassi del tromboembolismo non richiedono controlli di laboratorio. A dosi terapeutiche, il monitoraggio di laboratorio è necessario per l eparina standard e raramente per le eparine a basso peso molecolare. In quest ultimo caso, l aptt è il test di scelta per monitorare l effetto anticoagulante. Vie di somministrazione L eparina è normalmente somministrata per via endovenosa (in bolo o a goccia); il suo effetto sulla coagulazione va attentamente monitorato dopo la somministrazione e la dose va eventualmente aggiustata. L eparina standard è somministrata solo in ambiente ospedaliero. Le eparine a basso peso molecolare vengono somministrate per via sottocutanea e non richiedono uno stretto monitoraggio, pertanto possono essere utilizzate anche al di fuori dell ospedale. Quando è necessaria una terapia anticoagulante a lungo termine, l eparina standard e le eparine a basso peso molecolare sono di solito seguite da una terapia con anticoagulanti orali. Tuttavia, la terapia a lungo termine con eparine è indicata fuori dall ambiente ospedaliero solo in caso di gravidanza e in pazienti con tromboembolismo venoso ricorrente non trattato con dosi appropriate di anticoagulanti orali. 1 Monitoraggio del trattamento con eparine Le eparine a basso peso molecolare sono più efficaci dell eparina standard nel trattamento iniziale del tromboembolismo venoso per la riduzione di recidive, sanguinamenti maggiori e mortalità; 1-3 esse agiscono soprattutto attraverso un attività anti-xa. Non è necessario il dosaggio dell attività anti-xa poiché non c è relazione tra i suoi livelli plasmatici ed eventi avversi come sanguinamenti e ri-trombosi. Siccome le donne in gravidanza, i soggetti in sovrappeso o sottopeso e i pazienti con insufficienza renale grave sono sottogruppi di pazienti esclusi dagli studi, in questi soggetti la farmacocinetica delle eparine a basso peso molecolare potrebbe cambiare rendendo la dose non adeguata per un ottimale prevenzione del tromboembolismo e meno sicura. 3 Per questo motivo, in queste popolazioni di pazienti va valutata l attività anti- Xa alla quarta ora dalla somministrazione sottocutanea. Nel trattamento del tromboembolismo venoso c è rischio di sanguinamento per un attività anti-xa maggiore o intorno a 1,0 UI/ml. Il test non è però standardiz - zato e il livello di picco alla quarta ora può essere diverso in base al tipo di eparina. Infine, sebbene l attività anti-xa indichi la quota di eparina presente nel plasma, non ne riflette necessariamente l effetto antitrombotico. Secondo alcune raccomandazioni, 4 l eparina standard e le eparine a basso peso molecolare a dosi fisse nella profilassi del tromboembolismo non richiedono controlli di laboratorio. A dosi terapeutiche, il monitoraggio di laboratorio è necessario per l eparina standard mentre lo è raramente per le eparine a basso peso molecolare. L aptt è il test di scelta per monitorare l effetto anticoagulante dell eparina standard. L intervallo terapeutico dell aptt, calibrato per ciascun reagente e coagulometro, è empiricamente considerato uguale a 1,5-2,5 volte i valori basali, corrispondenti a 0,3-0,7 UI anti-xa/ml. 5,6 Per le eparine a basso peso molecolare somministrate per via sottocutanea, l aptt è scarsamente sensibile e quindi poco utile. Il dosaggio dell attività anti-xa può essere utile dal punto di vista farmacocinetico, mentre è scarsamente predittivo dell efficacia antitrombotica e del rischio emorragico. Con le eparine a basso peso molecolare il monitoraggio di laboratorio non è in genere necessario sia nella profilassi sia nel trattamento, fatta eccezione per i pazienti obesi o con insufficienza renale. Il livello di picco anti-xa va misurato su campioni di sangue prelevati 4-6 ore dopo la somministrazione sottocutanea. Nell insufficienza renale possono - 9 -

10 essere utili misurazioni anche 24 ore dopo l ultima somministrazione per il possibile accumulo di eparine a basso peso molecolare. 4 Bibliografia 1. Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001;119:64S-94S. 2. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest :188S-203S. 3. Gruppo di lavoro multidisciplinare Aven. Eparine a basso peso molecolare. Scheda di valutazione. Individuazione della sovrapponibilità clinica negli usi prevalenti e delle eventuali indicazione esclusive Baglin T et al. Guidelines on the use and monitoring of heparin. Br J Haematol 2006;133: Graves M. Limitations of the laboratori monitoring of heparin therapy. Thromb Haemost 2002;87: Q&A Are low molecular weight heparins preferred to unfractionated heparin in people with renal impairment for treatment indications?

11 5. Quali sono le principali controindicazioni e gli effetti indesiderati delle eparine? Punti chiave Principali controindicazioni Principali effetti indesiderati In sintesi Le eparine sono controindicate in presenza di difetti della coagulazione, piastrinopatia o piastrinopenia, ulcera peptica in atto, recente emorragia cerebrale, ipertensione grave non controllata, insufficienza epatica grave, presenza di varici esofagee, traumi maggiori, recenti interventi neurochirurgici od oculari, nei soggetti con storia di trombocitopenia indotta da eparina, in corso di anestesia spinale o epidurale e in caso di insufficienza renale (per le eparine a basso peso molecolare). I principali effetti avversi delle eparine sono il sanguinamento, la trombocitopenia e la trombocitosi. Più raramente possono verificarsi necrosi cutanea nel sito di iniezione, reazioni di ipersensibilità, ipercaliemia, aumento delle transaminasi e priapismo. Sono possibili anche reazioni allergiche o da ipersensibilità con difficoltà respiratorie, pallore, gonfiore alle palpebre, eruzioni sulla pelle o orticaria. L eparina standard, somministrata per periodi prolungati, può provocare osteoporosi, mentre per le eparine a basso peso molecolare questo rischio è minore. La reazione avversa clinicamente più importante dell eparina standard e, meno comunemente, delle eparine a basso peso molecolare, è la trombocitopenia da eparina (Heparin-Induced Thrombocytopenia, HIT). Principali controindicazioni Le eparine sono controindicate in presenza di difetti della coagulazione, piastrinopatia o piastrinopenia, ulcera peptica in atto, recente emorragia cerebrale, ipertensione grave non controllata, insufficienza epatica grave, presenza di varici esofagee, traumi maggiori, recenti interventi neurochirurgici od oculari e nei soggetti con storia di trombocitopenia indotta da eparina. L eparina non va somministrata in corso di anestesia spinale o epidurale. 1 Le eparine a basso peso molecolare a dosi terapeutiche vanno utilizzate con cautela in presenza di grave insufficienza renale in quanto la via renale è la principale via di eliminazione e l accumulo di epa - rina a dosi ripetute aumenta il rischio di emorragia. 2 Principali effetti indesiderati I principali effetti avversi delle eparine sono: sanguinamento, trombocitopenia e trombocitosi. Le reazioni avverse più comuni sono generalmente lievi e includono ematomi nel punto di iniezione, sanguinamenti a livello delle gengive durante lo spazzolamento dei denti ed epistassi; ematomi in seguito a urti di minima in - tensità o piccole ferite e mestruazioni abbondanti o inattese. A causa dell elevato rischio di sanguinamenti è importante evitare le attività che possono provocare traumi e considerare con particolare attenzione i segni di emorragia interna quali la presenza di sangue nelle urine o nelle feci, il dolore epigastrico e la tosse accom - pagnata da emissione di sangue. Più raramente possono verificarsi necrosi cutanea nel sito di iniezione, reazioni di ipersensibilità, ipercaliemia, aumento delle transaminasi e priapismo. Sono possibili anche reazioni allergiche o da ipersensibilità con difficoltà respiratorie, pallore, gonfiore alle palpebre, eruzioni sulla pelle o orticaria. 3 L eparina standard, somministrata per periodi prolungati, può provocare osteoporosi: potrebbe causare una minore formazione di nuovo tessuto osseo e un maggiore riassorbimento di quello esistente. 4 Alcuni studi sembrano indicare una significativa riduzione della densità ossea in circa un terzo dei pazienti che assumono eparina standard, con un maggiore rischio in gravidanza. Resta tuttavia da chiarire se ciò dipende dalla terapia a base di eparina o dall effetto della gravidanza sulla densità ossea. 5 Fratture vertebrali sintomatiche sono state segnalate nel 2-3% circa dei soggetti sottoposti a trattamento con eparina standard per più di un mese. Le eparine a basso peso molecolare hanno un minore rischio di provocare osteoporosi. Se si prevede un trattamento eparinico prolungato, specie in soggetti a rischio di osteoporosi, va valutato anche questo possibile effetto indesiderato

12 La reazione avversa clinicamente più importante dell eparina standard e, meno comunemente, delle eparine a basso peso molecolare, è la trombocitopenia da eparina (Heparin-Induced Thrombocytopenia, HIT). La trombocitopenia da eparina è la più importante forma di trombocitopenia derivante da anticorpi iatrogeni che si conosca e interessa il 5% circa dei pazienti trattati con eparina bovina, l 1% di quelli trattati con eparina porcina, mentre si manifesta con valori significativamente inferiori con le eparine a basso peso molecolare. E una sindrome con gravi manifestazioni cliniche caratterizzate da trombosi venose e arteriose che possono risultare talora fatali (vedi Riquadro 1). Si distinguono due forme di trombocitopenia da eparina: tipo I, non immunomediata: è generalmente transitoria, caratterizzata da piastrinopenia moderata (piastrine non inferiori a 100 x 10 6 /ml), ha rapida insorgenza (di solito da 4 a 10 giorni dopo l inizio del trattamento eparinico), è asintomatica e non è associata a un aumentato rischio di trombosi. Si ha di solito un ritorno a valori normali entro pochi giorni dall insorgenza, anche senza sospensione del farmaco; tipo II, immunomediata: è caratterizzata da una grave piastrinopenia (piastrine <50 x 10 6 /ml o una diminuzione relativa 50% del valore basale, in alcuni casi anche del 30-40%) che si manifesta di norma dopo 5-14 giorni dall inizio della terapia, oppure talvolta dopo poche ore di riesposizione all eparina in caso di trattamento recente (meno di 100 giorni). 6,7 Riquadro 1. La trombocitopenia da eparina (Heparin-induced Thrombocytopenia, HIT) La HIT deriva dall attivazione e aggregazione irreversibile delle piastrine indotta da autoanticorpi (in genere IgG2) diretti verso il complesso eparina-fattore 4 piastrinico (PF4), liberato dall attivazione piastrinica. Gli anticorpi attivano le piastrine legandosi a uno specifico recettore (Fc-γRII) presente sulla superfi - cie della membrana piastrinica dando avvio alla reazione di aggregazione e liberando particelle pro-coagulanti che accelerano la coagulazione con generazione di trombina. Gli autoanticorpi responsabili della trombocitopenia da eparina sono presenti in quasi tutti i pazienti che ricevono una diagnosi clinica del disturbo 8-10 ma anche in molti pazienti a cui è stata somministrata eparina, senza che abbiano mai avuto manifestazioni cliniche; per questo motivo è incerto perché le complicazioni avvengano solo in alcuni pazienti. La trombocitopenia è più frequente con l eparina standard, con dosi elevate, nelle donne e nei pazienti trattati dopo recenti interventi chirurgici (in particolare dopo chirurgia ortopedica) rispetto all ambito medico. Non è comune tra i pazienti pediatrici, ostetrici e in emodialisi a lungo termine. 13 Le complicanze trombotiche si sviluppano nel 20-50% dei pazienti, possono interessare qualsiasi letto vascolare e sono più frequenti nei siti di danno vasale. In pazienti con HIT il rischio trombotico è 30 volte più elevato. Il rischio di trombosi resta alto per giorni o settimane dopo la sospensione dell eparina, anche dopo la normalizzazione della conta piastrinica. 14,15 Le manifestazioni trombotiche si distinguono in: arteriose, includono trombosi iliaco-femorale e aortica, ischemia cerebrale e infarto del miocardio; venose, includono trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi dei seni cerebrali. Le trombosi arteriose e venose possono coesistere e verificarsi contemporaneamente in sedi diverse. Le trombosi venose predominano nei pazienti medici e ortopedici; quelle arteriose e venose si verificano con la stessa frequenza in pazienti di chirurgia cardiaca o vascolare. L ischemia degli arti può esitare in amputazione nel 5-10% dei pazienti con piastrinopenia da eparina. 7 Per una corretta diagnosi di trombocitopenia da eparina occorre escludere le possibili cause iatrogene, infezioni batteriche e malattie del midollo osseo e la conta piastrinica dovrebbe migliorare dopo la sospensione dell eparina. La trombocitopenia da eparina va sospettata per comparsa di piastrinopenia grave in un paziente in trattamento eparinico da 4-14 giorni, o anche più precocemente se già trattato con epari - na. In corso di terapia eparinica è indicato il conteggio delle piastrine prima dell inizio del trattamento e due volte alla settimana per il primo mese; ogni diminuzione inattesa delle piastrine va indagata. Quando si sospetta la piastrinopenia indotta da eparina, vanno testati gli anticorpi eparino-dipendenti con prove sierologiche o funzionali. I test sierologici disponibili hanno una scarsa specificità poiché rilevano anticorpi PF4-eparina in pazienti senza trombocitopenia da eparina. Le prove funzionali misurano l attivazione piastrinica e svelano gli anticorpi eparino-dipendenti capaci di legare e di attivare i recettori Fc sulle piastrine. Tuttavia i test sono di difficile esecuzione e scarsamente diffusi. Il test sierologico per gli anti - corpi PF4 eparina è raccomandato in pazienti con alto sospetto clinico di trombocitopenia da eparina: se non vengono identificati va posta una diagnosi alternativa. Se un paziente con una probabilità intermedia di trombocitopenia da eparina ha un risultato positivo al test sierologico può essere utile una prova funzionale, perché un risultato positivo potrebbe aumentare la probabilità di diagnosi di trombocitopenia da eparina. 16 Bibliografia 1. Baglin T et al. Guidelines on the use and monitoring of heparin. Br J Haematol 2006;133: DeCarolis DD, Thorson JG, Clairmont MA, et al. Enoxaparin outcomes in patients with moderate renal impairment. Arch Intern Med 2012;172: Anticoagulants and their adverse effects. Prescrire International 2013;22:

13 4. Rajgopal R, Bear M, Butcher MK, et al. The effects of heparin and low molecular weight heparins on bone. Thromb Res 2008;122: Büller HR, Davidson BL, Decousus H, et al. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. N Engl J Med 2003;349: Warkentin TE, Roberts RS, Hirsh J, et al. An improved definition of immune heparin-induced thrombocytopenia in postoperative orthopedic patients. Arch Intern Med 2003;163: Greinacher A, Farner B, Kroll H, et al. Clinical features of heparin-induced thrombocytopenia including risk factors for thrombosis: a retrospective analysis of 408 patients. J Thromb Haemost 2005;94: Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest :188S-203S. 9. Amiral J, Bridey F, Dreyfus M, et al. Platelet factor 4 complexed to heparin is the target for antibodies generated in heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost 1992;68: Warkentin TE, Sheppard JA, Moore JC, et al. Laboratory testing for the antibodies that cause heparin-induced thrombocytopenia: how much class do we need? J Lab Clin Med 2005;146: Lindhoff-Last E, Nakov R, Misselwitz F, et al. Incidence and clinical relevance of heparin-induced antibodies in pa - tients with deep vein thrombosis treated with unfractionated or low-molecular-weight heparin. Br J Haematol 2002;118: Prandoni P, Siragusa S, Girolami B, et al. The incidence of heparin-induced thrombocytopenia in medical patients treated with low-molecular-weight heparin: a prospective cohort study. Blood 2005;106: Fausett MB, Vogtlander M, Lee RM, et al. Heparin-induced thrombocytopenia is rare in pregnancy. Am J ObstetGynecol 2001;185: Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001;119:64S-94S. 15. Warkentin TE, Kelton JG. A 14-year study of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med 1996;101: Lo GK, Juhl D, Warkentin TE, et al. Evaluation of pretest clinical score (4 T s) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. J Thromb Haemost 2006;4:

14 6. Che cosa fare in caso di trombocitopenia indotta da eparina? Punti chiave Terapia anticoagulante non eparinica Inibitori diretti della trombina In sintesi La trombocitopenia da eparina si corregge con la sospensione dell eparina; la conta piastrinica torna normale in 5-7 giorni circa. Se la trombocitopenia da eparina recidiva è opportuno iniziare una terapia anticoagulante non eparinica. Per l anticoagulazione in pazienti adulti con trombocitopenia di tipo II da eparina, in terapia antitrombotica per via parenterale, vengono usati gli inibitori diretti della trombina. Questi farmaci sono clinicamente efficaci ma hanno un alto rischio emorragico e quindi si devono usare con cautela. La trombocitopenia da eparina si corregge con la sospensione dell eparina. In genere la conta piastrinica torna normale in 5-7 giorni, in alcuni casi più lentamente. La trombocitopenia da eparina può recidivare con la nuova somministrazione di eparine. Per ridurre il rischio trombotico, riducendo l attivazione piastrinica e la produzione di trombina è opportuno avviare una terapia anticoagulante non eparinica. Sono sconsigliate le eparine a basso peso molecolare perché hanno una reattività crociata con gli anticorpi PF4-eparina. Sono controindicate la trasfusione di piastrine e la monoterapia con warfarina, poiché potrebbe indurre necrosi cutanea e gangrena degli arti. 1,2 Quando il sospetto clinico di trombocitopenia da eparina è basso, la sospensione dell eparina e l inizio di una una terapia anticoagulante alternativa va considerato in base alle condizioni del paziente. La sola sospensione dell eparina può non prevenire la formazione di trombina e gli eventi trombotici che si manifestano nel 40-50% circa dei pazienti nei giorni e settimane successivi. Per l anticoagulazione in pazienti adulti con trombocitopenia di tipo II da eparina, in terapia antitrombotica per via parenterale, vengono usati due farmaci che legano direttamente la trombina inattivandola: la lepirudina (irudina ricombinante, inibitore selettivo della trombina) e l argatroban (inibitore diretto della trombina, ottenuto per sintesi dalla L-arginina). Diversamente dall eparina, non richiedono antitrombina. Gli inibitori diretti della trombina hanno una breve emivita e non mostrano reattività crociata con l eparina. Questi farmaci sono clinicamente efficaci ma hanno un alto rischio emorragico (emorragie maggiori nel 13-17% dei casi). Si devono quindi usare con particolare attenzione sia per la mancanza di antidoti sia per l emivita prolungata nei pazienti con insufficienza epatica (argatroban) e renale (lepirudina). 3 La terapia anticoagulante orale va iniziata solo dopo la correzione della piastrinopenia e il controllo delle complicanze trombotiche. Dall inizio della terapia orale occorrono in genere 3-5 giorni per ottenere un livello terapeutico di scoagulazione. I soggetti con trombocitopenia da eparina andrebbero trattati per almeno 2-3 mesi per prevenire la ricomparsa di trombosi, anche se la durata del trattamento non è ben definita. Bibliografia 1. Gruppo di lavoro multidisciplinare Aven. Eparine a basso peso molecolare. Scheda di valutazione. Individuazione della sovrapponibilità clinica negli usi prevalenti e delle eventuali indicazione esclusive Warkentin TE, Elavathil LJ, Hayward CP, et al. The pathogenesis of venous limb gangrene associated with heparininduced thrombocytopenia. Ann Intern Med 1997;127: Lane DA, Denton J, Flynn AM, et al. Anticoagulant activities of heparin oligosaccharides and their neutralization by platelet factor 4. Biochem J 1984;218:

15 7. Quali sono le principali interazioni farmacologiche delle eparine? Punti chiave Rischio di sanguinamento Rischio di ipercaliemia Eventi emorragici causati da eparina In sintesi L eparina standard e quelle a basso peso molecolare interagiscono con gli antiaggreganti piastrinici, i FANS, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e gli altri anticoagulanti o corticosteroidi sistemici comportando un aumento del rischio di sanguinamento. Possono interagire anche con i farmaci in grado di alterare la caliemia, come gli ACE inibitori, i diuretici risparmiatori di potassio, i sartani e l aliskiren, comportando una aumento del rischio di ipercaliemia. Nelle emorragie per eccesso di eparina standard somministrata per via endovenosa si somministra protamina entro quindici minuti dalla somministrazione (1 mg per ogni U di eparina). Altri metodi per neutralizzare l eparina sono l uso di esadimetrina, eparinase, fattore piastrinico 4, varianti sintetiche della protamina e dispositivi di rimozione extracorporea di eparina. Le eparine a basso peso molecolare (frazionate) sono invece neutralizzate in modo incompleto dalla protamina. Per la gestione delle complicanze emorragiche vanno consultate le schede tecniche delle diverse eparine a basso peso molecolare. Dato che le eparine vengono eliminate per via renale, va monitorata la funzionalità renale in soggetti che ricevono trattamenti particolarmente nefrotossici, tra cui: gli aminoglicosidi, alcuni immunosoppressori (ciclosporina e tacrolimus), farmaci oncologici (cisplatino, carboplatino e oxaliplatino) e litio, se assunto cronicamente. Le interazioni più frequenti comportano un aumento del rischio di sanguinamento se le eparine, sia quella standard sia quelle a basso peso molecolare, sono assunte con antiaggreganti piastrinici (per esempio ticlopidina, acido acetilsalicilico e clopidogrel), FANS, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, altri anticoagulanti o corticosteroidi sistemici. 1-3 La somministrazione topica di FANS riduce le interazioni farmacologiche della terapia sistemica. Le eparine possono inoltre aumentare i livelli plasmatici di potassio, che va monitorato nei soggetti che assumono farmaci in grado di alterare la caliemia come gli ACE inibitori, i diuretici risparmiatori di potassio, i sartani e l aliskiren. Le interazioni rilevanti delle eparine sono sintetizzate in Tabella 3. Tabella 3. Interazioni clinicamente rilevanti delle eparine Farmaco interagente Possibili effetti Meccanismo Comportamento clinico FANS e saliciliati antiaggreganti piastrinici (ticlopidina, ASA,dipiridamolo, clopidogrel) agenti trombolitici (tenecteplase, alteplasi, recteplasi) anticoagulanti (warfarin, acenocumarolo, apixaban, dabigatran, rivaroxaban) inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina cefalosporine ACE inibitori sartani aliskiren aumento del rischio dieffetti farmacologici additivi monitorare con molta sanguinamento (riduzione dell attività piastrinica, riduzione della attenzione l insorgenza di emorragie e i parametri di coagulazione, riduzione della laboratorio della sintesi dei fattori della coagulazione coagulazione) aumento del rischio diriduzione dei livelli di ipercaliemia aldosterone monitorare la caliemia in particolare nei pazienti con insufficienza renale o diabete e negli anziani Eventi emorragici causati da eparina Nelle emorragie per eccesso di eparina standard, somministrata per via endovenosa, si somministra protamina (1 mg per ogni U di eparina) entro quindici minuti dalla somministrazione; per neutralizzare

16 l effetto di un bolo di eparina standard di U endovena, per esempio, si dovrebbero somministrare immediatamente 50 mg di protamina. Infine, la neutralizzazione dell eparina dopo una dose sottocutanea può richiedere un infusione prolungata o dosi ripetute di protamina. Una riduzione dell aptt può confermare la neutralizzazione dell eparina. Per ridurre gli effetti avversi della protamina, quali ipotensione e bradicardia, si consiglia una somministrazione lenta. Altri metodi per neutralizzare l eparina sono l uso di esadimetrina, eparinase, fattore piastrinico 4, varianti sintetiche della protamina e dispositivi di rimozione extracorporea di eparina. 4-8 Le eparine a basso peso molecolare sono invece neutralizzate in modo incompleto dalla protamina, anche se sono segnalati casi aneddotici di beneficio clinico in soggetti con emorragie. La protamina normalizza l aptt e il tempo di protrombina, mentre neutralizza in modo incompleto l attività anti fattore Xa, poiché ha una ridotta capacità di legame ai componenti a basso peso molecolare; non sembra efficace sulle complicanze emorragiche delle eparine a basso peso molecolare. L infusione di plasma è inefficace mentre l esperienza con fattore VIIa ricombinante è ancora limitata. Si rimanda alle schede tecniche delle diverse eparine a basso peso molecolare per le informazioni su come gestire le complicanze emorragiche. 4-8 Bibliografia 1. Price AJ, Obeid D. Is there a clinical interaction between low molecular weight heparin and non-steroidal analgesics after total hip replacement? Ann R Coll Surg Engl 1995;77: Heiden D, Rodvien R, Mielke CH. Heparin bleeding, platelet dysfunction, and aspirin. JAMA 1982;246: Weale AE1, Warwick DJ, Durant N, et al. Is there a clinical interaction between low molecular weight heparin and non-steroidal analgesics after total hip replacement? Ann R Coll Surg Engl 1995;77: Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001;119:64S-94S. 5. Gruppo di lavoro multidisciplinare Aven. Eparine a basso peso molecolare. Scheda di valutazione. Individuazione della sovrapponibilità clinica negli usi prevalenti e delle eventuali indicazione esclusive Servizio Sanitario Regionale Emilia Romagna. Indicazioni per un razionale utilizzo delle eparine a basso peso molecolare. Quaderni Asri, task=callelement&item_id=26&element=2418b32a e-b f17d83674&method=download 7. Dal Cortivo G, Bozini L. Eparina standrad, EBPM e fondaparinux: utilizzo e prescrizione in MG. Dialogo sui Farmaci 2007;6: Baglin T et al. Guidelines on the use and monitoring of heparin. Br J Haematol 2006;133:

17 8. Come ridurre gli errori di dosaggio delle eparine? Punti chiave Peso, funzionalità renale, monitoraggio In sintesi Il sottodosaggio di eparina può aumentare il rischio di ulteriori eventi tromboembolici mentre un sovradosaggio può aumentare il rischio di sanguinamento. Nella pratica clinica è quindi importante tenere conto del peso del paziente, della sua funzionalità renale, indicando i monitoraggi da eseguire e prestando attenzione ai sanguinamenti nella prima fase del periodo post operatorio. Il sottodosaggio di eparina può aumentare il rischio di ulteriori eventi tromboembolici mentre un sovradosaggio può aumentare il rischio di sanguinamento. Si deve fare particolare attenzione nei pazienti con funzionalità renale compromessa perché le eparine a basso peso molecolare sono escrete dal rene. Un recente audit in 16 ospedali del Galles 1 ha mostrato che non era stato registrato il peso in quasi la metà dei pazienti che ricevevano eparine a basso peso molecolare e le dosi non erano state aggiustate nel 93% dei soggetti con alterazioni renali. In uno studio osservazionale statunitense, 2 su oltre pazienti seguiti per 5 anni, quasi la metà dei soggetti trattati con enoxaparina non riceveva le dosi raccomandate. L errore nel dosaggio è stato associato a un rischio superiore di sanguinamenti maggiori e di morte. Tra gennaio 2005 e settembre 2009, la National Patient Safety Agency (NPSA) ha ricevuto segnalazioni per errori di dosaggio di eparine a basso peso molecolare. Tra questi vi erano un caso di decesso e tre segnalazioni di danni gravi. 3 Nella pratica clinica è quindi importante tenere conto di alcuni parametri, tra cui i più importanti sono: peso del paziente: pesare il paziente è una pratica che viene fatta raramente e che invece sarebbe utile non solo per un corretto dosaggio dei farmaci ma anche per il bilancio idrico e lo stato nutrizionale. Inoltre, nei pazienti obesi (indice di massa corporea superiore a 40) può essere necessario un monitoraggio ancora più stretto (in particolare l attività anti-xa) in quanto il rischio di sanguinamento è maggiore; funzionalità renale: va monitorata in quanto molti farmaci vengono escreti dal rene. In base a tali parametri (peso e funzionalità renale), è possibile calcolare accuratamente la dose. Altri aspetti importanti da considerare: indicare fin dall inizio il tipo di monitoraggio da fare (frequenza, emocromo completo/piastrine eccetera). Considerare il monitoraggio dell attività anti-xa per i soggetti a rischio di sanguinamento (per esempio, anziani, soggetti con alterazioni della funzionalità renale, obesi, eccetera); monitorare i segni di sanguinamento nei soggetti con alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min); se necessario va aggiustata la dose e il monitoraggio dell attività anti-xa oppure occorre usare prodotti alternativi come l eparina non frazionata; è necessaria una particolare attenzione ai sanguinamenti nella prima fase del periodo post operatorio. Le dosi per questi pazienti dovrebbero essere stabilite da clinici esperti. Bibliografia 1. McArtney R, et al. All Wales audit of prescribing of therapeutic doses of low molecular weight heparins. IJPP 2009; 17 :B LaPointe NM, Chen AY, Alexander KP, et al. Enoxaparin dosing and associated risk of in-hospital bleeding and death in patients with non-st segment elevation acute coronary syndromes. Arch Intern Med 2007;167: National Patient Safety Agency (NHS). How to reduce dose. Nursing Times

18 9. Le eparine a basso peso molecolare possono essere usate in sostituzione alla terapia anticoagulante orale? Punti chiave La sostituzione della terapia anticoagulante orale con eparina In sintesi Si utilizzano eparine a basso peso molecolare in sostituzione della terapia anticoagulante orale quando questa non può essere somministrata o nei pazienti neoplastici in cui è prevedibile che le eparine a basso peso molecolare abbiano una maggiore efficacia e sicurezza. Si utilizzano eparine a basso peso molecolare in sostituzione della terapia anticoagulante orale quando questa non può essere somministrata (in caso di gravidanza, procedure chirurgiche invasive ad alto rischio emorragico) o nei pazienti neoplastici in cui è prevedibile che le eparine a basso peso molecolare abbiano una maggiore efficacia e sicurezza. Non da ultimo, le eparine a basso peso molecolare, più maneggevoli della terapia anticoagulante orale perché non richiedono monitoraggio, possono ridurre o evitare il ricovero nei pazienti affetti da tromboembolismo venoso. Alcune metanalisi hanno evidenziato pari efficacia rispetto alla terapia anticoagulante orale nella prevenzione a lungo termine del tromboembolismo venoso, 1,2 potendo essere impiegate con successo nel trattamento al domicilio. 3,4 I composti usati negli studi sono eterogenei per proprietà farmacologiche e intensità di trattamento. In condizioni patologiche differenti dal tromboembolismo venoso (prevenzione embolismo in donne gravide portatrici di protesi valvolare meccanica) l uso delle eparine a basso peso molecolare è stato meno efficace della terapia anticoagulante orale ma più sicuro per il feto. 5,6 Una anticoagulazione orale non ottimale nel primo trimestre di terapia si associa a un aumento del rischio di recidiva di tromboembolismo venoso, 7 pertanto le eparine a basso peso molecolare possono essere indicate nei pazienti in cui si prevede una ridotta compliance (o instabilità) alla terapia anticoagulante orale e sono anche indicate per la prevenzione secondaria del tromboembolismo venoso nei pazienti oncologici, in cui la terapia anticoagulante orale è meno efficace. 8 La sostituzione della terapia anticoagulante orale con eparina La continuazione della terapia anticoagulante orale può aumentare il rischio di emorragie, mentre l interruzione della terapia in occasione di interventi chirurgici o manovre invasive può aumentare il rischio tromboembolico. La scelta del trattamento sostitutivo più idoneo dipende dal bilancio fra il rischio di trombosi e quello emorragico legato principalmente al tipo e alla sede dell intervento oltre che alle condizioni cliniche generali del paziente. L eparina standard e le eparine a basso peso molecolare sono state largamente impiegate come trattamenti sostitutivi della terapia anticoagulante orale, con diversi schemi terapeutici, ma con risultati equivalenti; 9,10 secondo alcuni studi 11,12 gli eventi emorragici maggiori sono stati riportati in percentuali variabili rispetto alla condizione: dallo 0,7% per le procedure invasive al 20% per gli interventi di chirurgia maggiore. 13 Queste discrepanze sono dovute all eterogeneità dei pazienti, delle procedure invasive o chirurgiche, dei regimi terapeutici e al tipo di eparina. Questo spiega perché non esista un consenso generale sullo schema ottimale da raccomandare. Dato che la sostituzione della terapia anticoagulante orale con eparina è un aspetto pratico di tutti i giorni si suggerisce, in generale, la sospensione della terapia anticoagulante orale circa 4 giorni prima dell intervento chirurgico e l uso di eparina, principalmente eparine a basso peso molecolare, a dosi profilattiche per i pazienti a basso rischio tromboembolico e a dosi terapeutiche o intermedie (circa 70% della dose piena) per i casi ad alto rischio. 13,14 Vanno preferite le eparine a basso peso molecolare in quanto non richiedono il monitoraggio dell aptt e sono quindi più facili da usare e si consente ai pazienti di stare a casa nei giorni antecedenti l intervento invasivo o chirurgico

19 Bibliografia 1. Iorio A, Guercini F, Pini M. Low molecular weight heparin for the long term treatment of symptomatic venous th - romboembolism: meta analysis of the randomized comparisons with oral anticoagulants. J Thromb Haemost 2003;1: van Der Heijden JF, Hutten BA, Büller HR, et al. Vitamin K antagonists or low molecular weight heparin for the long term treatment of symptomatic venous thromboembolism. Cochrane Peripheral Vascular Diseases Group Cochrane Database of Systematic Reviews. 4, Othieno R, Abu Affan, M. Okpo, E. Home versus in patient treatment for deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst Rev Jul 18;(3):CD Siragusa S, Arcara C, Malato A. et al. Home therapy for deep vein thrombosis and pulmonary embolism in cancerpatients. Ann Oncol 2005;16:iv Ginsberg JS, Chan WS, Bates SM et al. Anticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves. Arch Intern Med 2003;163: Seshadri N, Goldhaber SZ, Elkayam U. The clinical challenge of bridging anticoagulation with low molecular weight heparin in patients with mechanical prosthetic heart valves: an evidence based comparative review focusing onan- ticoagulation options in pregnant and nonpregnant patients. Am Heart J 2005;150: Palareti G, Legnani C, Cosmi B et al. Poor anticoagulation quality in the first 3 months after unprovoked venousthromboembolism is a risk factor for long term recurrence. J Thromb Haemost 2005;3: Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low molecular weight heparin versus a coumarin for the prevention of recur- rentvenous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003;349: Dunn AS, Turpie AG. Perioperative management of patients receiving oral anticoagulants: a systematic review. Arch Intern Med 2003;163: Spyropoulos AC, Turpie AG, Dunn AS, et al. Clinical outcomes with unfractionated heparin or low molecular weight heparin as bridging therapy in patients on long termoral anticoagulants: the REGIMEN registry. J Thromb Haemost 2006;4: Malato A, Saccullo G, Anastasio R, et al. Perioperative bridging therapy with low molecular weight heparin in patients requiring interruption of long term oral anticoagulant therapy. Haematologica 2006;91:c Douketis JD, Johnson JA, Turpie AG. Low molecular weight heparin as bridging anticoagulation during interruption of warfarin: assessment of a standardized periprocedural anticoagulation regimen. Arch Intern Med 2004;164: Dunn AS, Spyropoulos AC, Turpie AG. Bridging therapy in patients on long term oral anticoagulants who require surgery: the Prospective Peri operative Enoxaparin Cohort Trial (PROSPECT). J Thromb Haemost 2007;5: FCSA. Guida alla terapia con anticoagulantiorali. VI Edizione

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