Tromboembolismo venoso (TEV) Le dimensioni del problema

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1 La terapia anticoagulante

2 Tromboembolismo venoso (TEV) Le dimensioni del problema Importante causa di morbidità e mortalità in pazienti medici e chirurgici Meno del 50% dei pz con embolia polmonare (EP) sopravvive ad un anno dall evento Trombosi venosa profonda (TVP) insufficienza venosa da sindrome post-trombotica (SPT) in ~ il 30% dei pz entro 8 anni dall evento TVP ricorrente nel 30% dei casi nello stesso intervallo di tempo

3 Venous Thromboembolism (VTE) Hampton C. JAMA 2006;295:

4 Venous Thromboembolism (VTE) Approximately 25 % of untreated calf thrombi extend into the proximal veins, usually within a week after presentation. The risk of pulmonary embolism with proximalvein thrombosis is ~50%, and most fatal emboli probably arise from proximal thrombi. Tapson VF. N Engl J Med 2008;358:

5 Tromboembolismo venoso (TEV) La maggior parte dei decessi per EP avviene entro 30 dall evento acuto La SPT si sviluppa indipendentemente dal trattamento della TVP acuta La prevenzione primaria della TVP rappresenta lo strumento più razionale per ridurne la morbidità e la mortalità

6 Group-specific thromboprophylaxis Levels of risk DVT Risk Without Thromboprophylaxis Suggested Thromboprophylaxis Options Low Risk Minor Surgery in mobile patients Medical patients who are fully mobile <10 % No specific thromboprophylaxis Early and "aggressive" ambulation Moderate risk Most general, open gynecologic or urologic surgery patients Medical patients, bed rest or sick % LMWH (at recommended doses), LDUH bid or tid, fondaparinux Moderate VTE risk plus high bleeding risk Mechanical thromboprophylaxis High risk Hip or knee arthroplasty, HFS Major trauma, SCI % LMWH (at recommended doses), fondaparinux, oral vitamins K antagonist (INR 2-3) High VTE risk +high bleeding risk Geerts WH, et al. Chest 2008;133:381S 453S

7 Terapia della fase acuta

8 Antithrombotic strategies in symptomatic patients with VTE Unfractionated heparin + OAT + CES Low-molecular-weight heparins + OAT + CES Fondaparinux + OAT + CES Thrombolytics Thrombo-embolectomy Vena cava filters

9 Treatment of VTE Initial treatment 5 to 7 days LMWH, UFH or Fonda Long-term therapy > 3 months Vitamin K antagonist (INR )

10 Terapia anticoagulante diretta EPARINA Mucopolisaccaride solforato appartenente al gruppo dei GAG Azione anticoagulante in presenza di AT e/o cofattore eparinico II Legame con AT a livello di un pentasaccaride specifico -> complesso che inibisce i fattori IIa, IXa, Xa, XIa Interazione con cofattore eparinico II -> inibizione FIIa Vie di somministrazione: e.v./s.c. Monitoraggio: aptt ( volte il valore normale)

11 Eparina Heparin Antithrombin Thrombin

12 Eparina Effetti collaterali Complicanze emorragiche (antidoto: solfato di protamina) Piastrinopenia da eparina -> 5% dei casi, precoce, in genere lieve ed asintomatica tipo I; occasionalmente a 6-10 giorni, persistente dopo sospensione tx, immunomediata (Ab anti-pfiv), con trombosi arteriose potenzialmente fatali - tipo II Osteoporosi, da disturbi del metabolismo calcico

13 Terapia Approccio standard ENF U e.v. (bolo) infusione continua U/h (PTT ) Nomogramma di Raschke (1993) per infusione ev di ENF Dose iniziale 80 UI/Kg bolo, indi 18 UI/Kg/ora aptt <35 (ratio< 1.2) 80 UI/Kg bolo, indi aumentare di 4UI/Kg/ora aptt da 35 a 45 (ratio tra ) 40UI/Kg bolo, indi aumentare di 2UI/Kg/ora aptt da 46 a 70 (ratio ) nessuna variazione aptt tra 71 e 90 (ratio ) ridurre la velocità di infusione di 2 UI/Kg/ora aptt >90 ( ratio>3.0) stop infusione per 60 min, indi ridurre la velocità di 3 UI/Kg/ora

14 TEV: terapia standard Eparina non frazionata (ENF) e.v. a dosi aggiustate per 5-10 giorni in ospedale TAO per almeno 3 mesi Limiti ENF necessità di strategie alternative

15 Eparina a basso peso molecolare (EBPM) Molecole con P.M. < 18 disaccaridi, non in grado di complessarsi con la trombina -> inibizione esclusiva del FXa Nadroparina 90 U/Kg ogni 12 ore 180 U/Kg al di Enoxaparina 100 UI/Kg ogni 12 ore 150 UI/Kg al di Tinzaparina 175 U/Kg al di Dalteparina 200 U/Kg al di Reviparina 90 U/Kg ogni 12 ore Ardeparina 100 UI/Kg ogni 12 ore

16 EBPM Vantaggi rispetto a ENF Emivita più lunga Dose-risposta più prevedibile rischio di trombocitopenia da eparina 1 o 2 somministrazioni al dì a dose fissa non necessario monitoraggio PTT necessità di monitorizzare la conta piastrinica via di somministrazione s.c.

17 Confronto enoxaparina a domicilio vs ENF in ospedale per il trattamento a breve termine della TVP enoxaparina ENF RR P a domicilio in ospedale (n=247) (n=253) TVP 12 (4.9%) 15 (5.9%) EP 2 (0.8%) 2 (0.8%) TEV 13 (5.3%) 17 (6.7%) Emorr. magg. 5 (2.0%) 3 (1.2%) Mortalità 10 (4.0%) 16 (6.3%) Mod. da Levine et al. N Engl J Med 1996;334:677

18 Terapia della TVP nella fase post-acuta Obiettivi Prevenire l insorgenza di TVP/EP Ridurre la probabilità di insorgenza o la gravità della sindrome post-trombotica

19 Terapia anticoagulante indiretta ANTICOAGULANTI ORALI ANTAGONISTI DELLA VITAMINA K, INIBISCONO A LIVELLO EPATICO LA CARBOSSILAZIONE DEI RESIDUI DI ACIDO GLUTAMMICO NECESSARIA PER LA SINTESI DEI FATTORI II, VII, IX, X (Con lo stesso meccanismo interferiscono con le proteine C e S, antitrombotiche)

20 Terapia anticoagulante orale Monitoraggio con PT INR Interferenze farmacologiche: farmaci potenzianti (FANS, ASA, tiroxina, steroidi anabolizzanti, ipoglicemizzanti orali, ); farmaci riducenti (barbiturici, difenilidantoina, rifampicina, diuretici, contraccettivi orali, vitamina K, ) Controindicata in gravidanza (embriopatia) Effetti collaterali: accidenti emorragici (5-10%), necrosi cutanea (rara)

21 Anticoagulanti orali In Italia disponibili due molecole: Warfarin 5 mg Acenocumarolo 1-4 mg Caratteristiche farmacocinetiche diverse: Warfarin emivita più lunga Acenocumarolo mediamente più potente a parità di dose somministrata Entrambi somministrabili esclusivamente per os Da un punto di vista clinico, non dimostrate differenze tali da orientare la preferenza verso l uno o l altro dei due farmaci

22 Anticoagulanti orali Vantaggi Assunzione per os per periodi anche prolungati Basso costo del farmaco Basso costo del test di monitoraggio Svantaggi Intervallo di tempo per manifestare l effetto Intervallo di tempo per eliminare l effetto Rischio emorragico Diversa sensibilità individuale al farmaco

23 Anticoagulanti orali Variazioni individuali di affinità recettoriale Variazioni individuali di disponibilità vit. K Variazioni farmacocinetiche per condizioni fisiopatologiche (malattie epatiche, età avanzata, stati ipermetabolici) Variazioni farmacodinamiche per farmaci associati ( spiazzamento da proteine di trasporto, effetti su recettori o sul metabolismo del farmaco) Necessità di adattare individualmente la posologia

24 Eparina anticoagulazione immediata Antagonisti della vitamina K Piena efficacia terapeutica in 5 giorni (PT ) Interazioni alimentari e farmacologiche Variazioni individuali nel metabolismo del farmaco Variabilità nella risposta coagulativa TF-dipendente in pazienti con INR simili

25 TAO: modalità d uso Iniziare la terapia in 1 a o 2 a giornata del trattamento con eparina La posologia iniziale dovrebbe essere quella che si prevede per il mantenimento Aggiustamenti posologici: controllo PT- INR (ratio ) Dose di carico: inutile quanto pericolosa poiché induce uno stato temporaneo di ipercoagulabilità dovuto all emivita più breve delle proteine C e S rispetto ai fattori della coagulazione ( II,VII, IX, X) Mantenere il trattamento con eparina per 4-5 giorni, fino a che non si è ottenuto un INR nei limiti terapeutici per almeno 2 giorni consecutivi

26 Raccomandazioni Il trattamento anticoagulante orale deve provocare un allungamento del PT/INR per tutta la sua durata con INR target 2.5 range (grado 1A) Controindicati PT/INR range (grado 1A) PT/INR range (grado 1A) Nei pazienti trattati con dicumarolici sine die il rapporto rischio/beneficio deve essere rivalutato ad intervalli periodici (grado 1C) Si suggerisce una rivalutazione periodica con CUS o D-dimero per il monitoraggio della trombosi residua (grado 2C)

27 Schulman S. N Engl J Med 2003;349:675-83

28 Grade 1A recommendations for VKAs in No risk factors ACC/AHA/ESC guidelines ASA mg/day 1 moderate-risk factor ASA mg/day or warfarin (INR 2-3, target 2.5) 1 high-risk factor or > 1 moderate-risk factor Warfarin (INR 2-3, target 2.5)* High-risk factors -Previous stroke or TIA -Embolism -Mitral stenosis -Prosthetic heart valve Less-validated or lowerrisk factors -Female Sex -Age years -CAD -Thyrotoxicosis Moderate risk factors -Age 75 years -Hypertension -Heart failure -LVEF 35% -Diabetes mellitus *If mechanical valve, target INR >2.5 for prosthetic heart valve Fuster V, et al. Eur Heart J. 2006;27:

29 RACCOMANDAZIONI NELL ANZIANO Valutare, oltre al rischio trombotico, il rischio emorragico individuale Effettuare un più attento monitoraggio laboratoristico con l'inr Controllare i valori della pressione arteriosa Valutare le interferenze farmacologiche (es. FANS) Linee Guida SISET 2001

30 Controindicazioni assolute Controindicazioni alla TAO Gravidanza (1 trimestre ed ultime settimane) Emorragia maggiore (entro 1 mese) Condizioni a rischio di complicanze Malattie psichiatriche (alcolismo, pz non collaborante) Malattie cardiovascolari (ipertensione grave, endocardite, pericardite, insufficienza cardiaca grave) Malattie renali (insufficienza renale grave, biopsia renale recente) Malattie neurologiche (rec. accidente vasc. cerebr. non embolico, rece. Intervento o trauma SNC o occhio, aneurismi cerebrali) Malattie GI (ulcera peptica attiva, varici esofagee, ) Malattie epatiche (insufficienza epatica grave, malattie biliari, rec. biopsia) Malattie ematologiche (difetti dell emostasi, piastrinopenia/patia) Miscellanee (punture lombari, iniezioni arteriose <3 mesi) SPREAD 2005

31 Tromboprofilassi secondaria dopo TEV ruolo dell EBPM Dalteparina per 3-6 mesi (5000 UI s.c. x 2/die) almeno altrettanto ben tollerata ed efficace rispetto a ENF (10000 UI s.c. x 2/die) nella prevenzione del TEV ricorrente in 80 pz con TVP e controindicazioni alla TAO. 7 pz nel gruppo ENF vs 1 nel gruppo EBPM hanno presentato fratture vertebrali durante il trattamento (Monreal M, et al. Thromb Haemost 1994;71:7) Warfarin a dose aggiustata ed enoxaparina (4000 UI/die s.c.) per 3 mesi ugualmente efficaci nel prevenire recidive tromboemboliche in 187 pz con TVP sintomatica (Pini M, et al. Thromb Haemost 1994;72:191) EBPM rappresenta una valida alternativa alla TAO nella prevenzione secondaria del TEV a lungo termine

32 Monitoraggio della terapia anticoagulante orale Effetto anticoagulante in 2-7 giorni (se richiesto un effetto rapido, somministrazione concomitante di eparina per > 4 giorni e sospensione se INR in range terapeutico per 2 giorni) No dose di carico con 5 mg/die INR > 2 in 4-5 giorni Dosi iniziali <4-5 mg/die in pazienti sensibili al warfarin (anziani) e ad aumentato rischio di sanguinamento

33 Monitoraggio della terapia anticoagulante orale Monitoraggio INR 1 volta al giorno fino a raggiungimento e mantenimento per 2 giorni consecutivi del range terapeutico 2-3 volte a settimana per 1-2 settimane Monitoraggio meno frequente, in rapporto alla stabilità dei risultati Una volta ottenuto un INR stabile controllo ogni 4 settimane; se richiesti aggiustamenti della dose ripristinare una maggior frequenza dei controlli Sicurezza ed efficacia della TAO dipendono in maniera critica dal mantenimento dell INR nel range terapeutico

34 Self-testing Presenti sul mercato point-of-care (POC) monitors che misurano un tempo di coagulazione tromboplastina-mediato convertito in PT e INR da un microprocessore Alcuni (es. CoaguCheck, Coumatrak, protime monitor) presentano un elevata correlazione con test eseguiti in laboratori di riferimento 325 pz anziani in TAO avviata di recente randomizzati a trattamento convenzionale da un medico personale in base a test in laboratorio o da parte di un investigator centrale in base ai risultati del self-testing domiciliare a 6 mesi tasso di emorragie pari a 12% nell usual-care group vs 5.7% nel self-testing group Beyth RJ, et al. J Gen Intern Med 1997;12:66

35 Self-management Associato al self-testing, il self-management con l utilizzo di POC monitors può offrire una notevole autonomia a pazienti selezionati Early Self-Controlled Anticoagulation Study in Germany (ESCAT) In 305 pazienti in self-management l INR è risultato più frequentemente in range (78%) rispetto a 295 pazienti in monitoraggio tradizionale (61%), con un tasso di eventi avversi significativamente diverso (rispettivamente 2.9% vs 4.7% per paziente/anno di terapia, P=0.042) Kortke H, et al. Am Thorac Surg 2001;72:44

36 Algoritmi computerizzati per l aggiustamento della dose di warfarin In un trial randomizzato l aggiustamento della dose con 3 programmi computerizzati è stato confrontato con quello ambulatoriale da parte di uno staff medico specializzato Controllo simile in range , migliore con programmi computerizzati in range (Poller L, et al. J Clin Pathol 1993;46:299) In un altro studio randomizzato su 101 pz con valvole cardiache prostetiche, i risultati dei due metodi di dosaggio sono stati paragonabili nelle percentuali di soggetti mantenuti in range terapeutico, con necessità del 50% di aggiustamenti in meno nella gestione computerizzata (Ageno W, et al. Thromb Res 1998;91:237) In uno studio multicentrico randomizzato su 285 pz quest ultima si è rivelata più efficace nel mantenimento dell INR in range terapeutico

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38 Indicazione INR Terapia TVP Terapia EP TAO: range terapeutico raccomandato Prevenzione embolia sistemica Valvole cardiache tissutali IMA (prevenzione embolia) Valvulopatia cardiaca FA Protesi valvolari meccaniche (alto rischio) Valvola meccanica a doppio disco aortica Mod. da Chest 2001

39 Problema della finestra terapeutica Adattato da Hylek EM, et al. New Engl J Med 1993;120:897

40 Esempi di complicanze emorragiche secondarie a TAO Porpora, petecchie, ematomi secondari ad eccessiva anticoagulazione Emorragia intracerebrale

41 Complicanze emorragiche secondarie a TAO fattori favorenti Anticoagulazione di intensità elevata Patologia sottostante Assunzione di ASA, FANS, farmaci attivi sulle piastrine, farmaci gastro-lesivi, inibenti la sintesi dei fattori vit. K- dipendenti Età > 65 anni Storia di stroke o emorragia GI Patologie concomitanti quali insufficienza renale o anemia Fattori con effetto addittivo

42 Complicanze non emorragiche della TAO Necrosi cutanea Si osserva dal 3 all 8 giorno di terapia Dovuta a trombosi massiva delle venule e dei capillari del tessuto adiposo sottocutaneo In alcuni casi associata a deficit di proteina C/S In pazienti che abbiano presentato tale complicanza ma che richiedono anticoagulazione cronica: avvio warfarin a basse dosi (2 mg/d) + eparina a dosi terapeutiche e aumento graduale della posologia in diverse settimane fino a raggiungimento del target (AHA/ACC Scientific Statement. Circulation 2003;107:1692; Broekmans AW, et al. Thromb Haemost 1983;49:244; Zauber NP, et al. Ann Intern Med 1986;104:659)

43 Gestione dei pazienti con elevati valori di INR Rischio di sanguinamento con INR > 4, in maniera più importante per valori > 5 Tre approcci possibili: Stop warfarin (abbassamento dell INR richiede diversi giorni) Somministrazione di vitamina K 1 Infusione di plasma fresco o concentrato protrombinico (risposta più rapida) Non esistono trials randomizzati di confronto fra le tre strategie con end points clinici giudizio clinico

44 Gestione dei pazienti con elevati valori di INR Somministrazione di vitamina K 1 : alte dosi (es. 10 mg) possono abbassare troppo l INR (range subterapeutico) o causare resistenza al warfarin per più di una settimana o provocare reazioni anafilattiche somministrazione e.v. risposta rapida ma rischio di anafilassi anche a bassi dosaggi somministrazione s.c. risposta non prevedibile e a volte ritardata somministrazione per os trattamento di scelta per effetti prevedibili e maggior sicurezza. Dosaggi di mg sufficienti con INR , 5 mg per INR >10.0 Se è necessario un abbassamento molto rapido dell INR 5-10 mg in infusione e.v. lenta (30 )

45 Gestione dei pazienti con elevati valori di INR American College of Chest Physicians (Chest 2001;119:22s) INR < 5.0 senza sanguinamento e non necessità di rapido abbassamento dei valori per interventi chirurgici abbassamento od omissione dose successiva e ripresa a dosaggi più bassi quando si raggiunge il range desiderato INR senza sanguinamento né fattori di rischio emorragico 1) omissione delle successive 1-2 dosi e ripresa a dosaggi più bassi quando si raggiunge il range terapeutico; 2) omissione dose successiva e somministrazione di vitamina K 1 (1-2.5 mg) per os (approccio preferibile in pz ad rischio di sanguinamento) Necessità di rapida correzione dell INR per interventi chirurgici urgenti o estrazioni dentarie vitamina K 1 (2-5 mg) per os; se INR rimane dopo 24 h ulteriori 1-2 mg

46 Gestione dei pazienti con elevati valori di INR American College of Chest Physicians (Chest 2001;119:22s) INR > 9.0 senza sanguinamento clinicamente significativo vitamina K 1 (3-5 mg) per os, con caduta dell INR in h (necessario stretto monitoraggio dell INR ed eventuale ulteriore somministrazione di vitamina K 1 ) Se necessaria rapida reversione dell anticoagulazione per emorragie maggiori o INR > 20 vitamina K 1 (10 mg) in infusione e.v. lenta con trasfusione di plasma fresco o concentrati del complesso protrombinico in rapporto al grado di urgenza. Possono essere necessarie dosi addizionali di vitamina K 1 ogni 12 ore Emorragie potenzialmente fatali o imponente sovradosaggio di warfarin concentrati del complesso protrombinico + vitamina K 1 (10 mg) in infusione e.v. lenta, da ripetere eventualmente in rapporto all INR. Alla ripresa della somministrazione di warfarin associare eparina fino alla reversione degli effetti della vitamina K

47 Gestione pre-operatoria dei pazienti anticoagulati In rapporto al rischio tromboembolico del paziente Nella maggior parte dei casi, il warfarin viene sospeso 4-5 giorni prima dell intervento per riportare l INR a valori normali (<1.2) al momento della procedura (2-3 giorni preoperatori non protetti; 2 giorni se si associa vitamina K mg per os 2 giorni prima). Può essere somministrata eparina (LMWH) nel preoperatorio per limitare il periodo di non protezione e la TAO può essere ripresa nel post-operatorio secondo giudizio clinico

48 Gestione pre-operatoria dei pazienti anticoagulati Pazienti a rischio moderato di TEV: eparina preoperatoria a dosi profilattiche (5000 U) o LMWH (3000 U) s.c, ogni 12 h, da ricominciare nel post-operatorio con il warfarin fino a raggiungimento del range terapeutico (4-5 giorni). Se alto rischio emorragico post-operatorio ripresa profilassi eparinica può essere ritardata di 24 h o più Pazienti ad alto rischio di TEV: dosi terapeutiche di eparina (15000 U ogni 12 h s.c.) o LMWH (100 U/kg ogni 12 h s.c.) da sospendere 24 h prima della procedura. Se mantenimento dell anticoagulazione è critico eparina 1300 U/h e.v. fino a 5 h prima. Ripresa eparina o LMWH a dosi profilattiche 12 h dopo l intervento con il warfarin Pazienti a basso rischio di TEV: riduzione dose warfarin 4-5 giorni prima per ottenere INR al momento dell intervento ripresa dose di mantenimento nel post-operatorio in associazione con eparina a dosi profilattiche Procedure dentarie: applicazione locale di acido tranexamico o ε- aminocaproico senza interruzione della TAO

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50 Durata ottimale del trattamento Stabilita in funzione di 5 variabili: Primo episodio secondario a fattore di rischio transitorio Primo episodio in paziente neoplastico Primo episodio idiopatico Primo episodio associato a stato trombofilico genetico od acquisito (carenza anticoagulanti naturali, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, iperomocisteinemia, elevati livelli di fattore VIII) o con persistenza di trombo residuo alla CUS TVP/EP ricorrente (2 o + episodi)

51 TVP secondarie 3 mesi

52 Extension of anticoagulant treatment beyond 3 to 6 months for VTE For 1,000 patient-years Death by PE recurrence 80 VTE recurrences Case-fatality rate 4 12% 3 10 deaths Death by major bleed bleeds Case-fatality rate 10% 2 6 deaths Douketis JD, et al. Ann Intern Med. 2007;147: Linkins LA, et al. Ann Intern Med. 2003;139:

53 Other Factors Associated with Late Recurrent VTE 1. Baseline features Proximal DVT location Obesity Symptomatic PE vs symptomatic DVT alone Male sex Thrombophilia 2. Post-baseline features Residual venous obstruction Persistent D-Dimer positivity Post-thrombotic manifestations Bleeding complications

54 Inherited Thrombophilia Defects of AT, protein C and S It is generally accepted, although not conclusively demonstrated, that carriers of AT, protein C and S exhibit a recurrence risk that is higher than control subjects (Prandoni et al, 1996; van den Belt et al, 1997)

55 Homozygous FVL and Risk of Recurrent VTE Systematic review of available studies Segal JB et al, JAMA 2009;301:

56 Heterozygous FVL and Risk of Recurrent VTE Systematic review of available studies Segal JB et al, JAMA 2009;301:

57 Heterozygous PTM and Risk of Recurrent VTE Systematic review of available studies Segal JB et al, JAMA 2009;301:

58 Schulman S. N Engl J Med 2003;349:675-83

59 Schulman S. N Engl J Med 2003;349:675-83

60 Anticoagulazione di intensità moderata (INR ) efficace quanto regimi più intensivi (INR ) ma associata a minore incidenza di sanguinamenti AHA/ACC Guide to Warfarin Therapy Trattamento prolungato in: TVP prossimale vs distale TVP recidiva vs primo episodio evidenza di trombofilia (natura del difetto) Durata TAO in TVP prossimale > 3 mesi Durata TAO in TVP prossimale senza causa reversibile o TVP ricorrente > 6 mesi

61 Trattamento della TVP e dell EP Durata TAO indefinita in: > 1 episodio di TVP prossimale idiopatica neoplasie TVP idiopatica e FV Leiden omozigote sindrome da anticorpi antifosfolipidi deficit ATIII, proteina C/S Raccomandazioni basate su trials clinici randomizzati che hanno dimostrato che la TAO previene efficacemente recidive di TVP (>90%), che il trattamento per 6 mesi è più efficace del trattamento per 6 settimane e che il trattamento per 2 anni è più efficace del trattamento per 3 mesi

62 D-Dimer Testing to Determine the Duration of Anticoagulant Therapy the PROLONG study the d-dimer assay is correlated with the individual risk of recurrence after a first episode of venous thromboembolism and may be useful in guiding the duration of anticoagulation Palareti G, et al. N Engl J Med 2006;355:1780-9

63 Which patients require extended secondary prophylaxis? Active (especially metastatic) cancer Chronic medical diseases requiring immobilization Multiple episodes of (idiopathic) VTE APLA syndrome First episode of life-threatening idiopathic PE Application of vena caval filter (whenever anticoagulation is not contraindicated)

64 What to do in the other patients categories? Patients with major transient risk factors should be given 3 months of anticoagulation (6 weeks in pts with isolated calf DVT). In patients with minor transient risk factors a longer duration can be individually considered In patients with idiopathic VTE (first episode), the decision as to prolong anticoagulation beyond the first months should be individually tailored and balanced against the hemorrhagic risks

65 In favor of prolonging anticoagulation Severity of the initial episode Combined thrombophilic abnormalities Suspected malignant disease Positive family history Residual vein thrombosis Lack of contraindications to long-term anticoagulation Patients preferences

66 Against prolonging anticoagulation Calf location Relative contraindications to anticoagulation Early vein recanalization D-Dimer negativity Patients preferences

67 Antitrombotico di scelta?

68 There Is a High Medical Need for Innovative Anticoagulants

69 An Ideal Anticoagulant Should Have

70 New anticoagulants ORAL PARENTERAL TTP889 X TF/VIIa IX TFPI (tifacogin) Rivaroxaban Apixaban LY YM150 DU-176b PRT Ximelagatran Dabigatran IXa VIIIa Va Xa II IIa AT APC (drotrecogin alfa) stm (ART-123) Fondaparinux Idraparinux DX-9065a Otamixaban Fibrinogen Fibrin Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005

71 New Anticoagulants beyond Heparin and Warfarin Hirsh J, et al. Circulation 2007;116;

72 Warfarin vs New Oral Anticoagulants Drug Target Dosing Monitor. Half-life (h) Rivaroxaban Factor Xa Fixed, once daily Apixaban Factor Xa Fixed, twice daily Dabigatran etexilate Factor IIa (thrombin) Fixed, twice daily Interactions No 9 Potent CYP3A4 Inhibitors No 9-14 Potent CYP3A4 Inhibitors No Proton Pump inhibitors Indications VTE prevention and treatment, AF, ACS VTE prevention and treatment, AF, ACS VTE prevention and treatment, AF, ACS Warfarin Vitamin K epoxide reductase Variable, once daily Yes Multiple drugs, dietary vitamin K VTE prevention and treatment, stroke prevention in AF, ACS, secondary prevention after MI, mechanical heart valves

73 The clinical development program of new anticoagulants Drug VTE prevention (surgical) VTE prevention (medical) VTE treatment ACS/PCI AF Rivaroxaban Bayer RECORD1 RECORD2 RECORD3 RECORD4 MAGELLAN ODIXa-DVT EINSTEIN-DVT ATLAS ACS TIMI 51 ROCKET AF Apixaban (EXPANSE) Pfizer & BMS ADVANCE1 ADVANCE2 ADVANCE3 ADOPT ADVOCATE AMPLIFY APPRAISE ARISTOTLE AVERROES Dabigatran (REVOLUTION) Boehringer- Ingelheim REMODEL REMOBILIZE RENOVATE-I RENOVATE-II RE-COVER RE-COVER-II RE-MEDY RE-SONATE RE-DEEM RE-LY Otamixaban Sanofi-Aventis SEPIA-ACS1 TIMI 42 SEPIA-PCI

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