Il D-dimero nella pratica di laboratorio

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1 Il D-dimero nella pratica di laboratorio Armando Tripodi Centro Angelo Bianchi Bonomi per l Emofilia e la Trombosi, Dipartimento di Medicina Interna, IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico e Università degli Studi di Milano, Milano ABSTRACT D-Dimer is a reliable and sensitive index of fibrin deposition and stabilization. As such, its presence in plasma should be indicative of thrombus formation. There are many conditions unrelated to thrombosis in which D-dimer concentrations are high, however, making its positive predictive value rather poor. Notwithstanding these limitations, D-dimer can be regarded as a most valuable laboratory tool to diagnose and manage a vast array of thrombosisrelated clinical conditions, including (a) diagnosis of venous thromboembolism (VTE), (b) identification of individuals at increased risk of first thrombotic event (both arterial and venous), (c) identification of individuals at increased risk of recurrent VTE, (d) establishment of the optimal duration of secondary prophylaxis after a first episode of VTE, (e) pregnancy monitoring, and (f) diagnosis/monitoring of disseminated intravascular coagulation (DIC). This article is aimed at reviewing the merits and pitfalls of these applications. From my analysis of the literature, I draw the following conclusions: (a) D-dimer, as measured by a sensitive test, can be safely used to exclude VTE in symptomatic outpatients, provided that it is used in combination with the pretest clinical probability; (b) high concentrations of D- dimer are associated with an increased risk of recurrent VTE; (c) patients who present with D-dimer above cut-off after stopping the regular course of oral anticoagulation benefit from extended prophylaxis; (d) finally, D-dimer can be used as a fibrin-related degradation marker for the diagnosis/management of patients with DIC. Il D-dimero è il prodotto specifico della degradazione del coagulo di fibrina e deriva dall azione combinata di tre enzimi: a) la trombina, che si genera dall attivazione della coagulazione e che converte il fibrinogeno in fibrina, b) il fattore XIII attivato che stabilizza il coagulo di fibrina mediante dei legami covalenti fra i monomeri di fibrina e c) la plasmina, l enzima finale della fibrinolisi, che degrada la fibrina stabilizzata (-3). Gli anticorpi monoclonali (MoAb) specifici per i neo-epitopi presenti sui frammenti generati dalla fibrina stabilizzata (il D- dimero) reagiscono con questo frammento, ma non con i frammenti generati dal fibrinogeno o dalla fibrina nonstabilizzata, assicurando, pertanto, al D-dimero una elevata specificità come parametro di fibrino-formazione e stabilizzazione (4). Negli ultimi anni sono stati sviluppati molti metodi per la misura del D-dimero, che si possono suddividere in tre grandi categorie: a) metodi ELISA, che sono quantitativi, dotati di alta sensibilità diagnostica, ma necessitano di tempi di esecuzione piuttosto lunghi, b) metodi immunochimici, che sfruttano particelle di lattice rivestite da MoAb diretti contro il D- dimero (5), che sono per lo più metodi manuali, il cui risultato si basa su una ispezione visiva e, pertanto, sono semiquantitativi e meno sensibili rispetto ai metodi ELISA (6), ma molto più rapidi, e c) metodi al lattice, come i precedenti ma automatizzabili, che sfruttano una lettura immunoturbidimetrica (7). Si tratta di metodi quantitativi, la cui sensibilità è pari (e in taluni casi superiore) a quella dei metodi ELISA, ma sono molto più rapidi e si possono eseguire su un comune coagulometro. In questi ultimi metodi, particelle di lattice rivestite con MoAb contro il D-dimero sono mescolate al campione di plasma da testare. In assenza di D-dimero, le particelle restano in sospensione come singole entità, dando origine a una elevata lettura turbidimetrica; viceversa, in presenza di D-dimero, le particelle di lattice agglutinano le une alle altre, la sospensione si chiarifica e questo si traduce in una riduzione della lettura turbidimetrica, che sarà proporzionale alla concentrazione del D-dimero nel campione in esame. Le concentrazione plasmatiche di D-dimero possono essere aumentate in tutte le condizioni cliniche elencate nella Tabella. La loro misura può essere di valido aiuto per la diagnosi e la gestione di molte condizioni trombotiche, quali la coagulazione intravascolare disseminata (CID), il tromboembolismo venoso (TEV), la cardiopatia ischemica, lo stroke e la terapia trombolitica. Però, come si vede dalla Tabella, elevati livelli di D-dimero si possono anche trovare in molte condizioni cliniche non trombotiche. Pertanto, l aumento della concentrazione plasmatica del D-dimero non è necessariamente indice di trombosi. Nonostante queste *Questo articolo è stato tradotto con il permesso dell American Association for Clinical Chemistry (AACC). AACC non è responsabile della correttezza della traduzione. Le opinioni presentate sono esclusivamente quelle degli Autori e non necessariamente quelle dell AACC o di Clinical Chemistry. Tradotto da Clin Chem 20;57: dallo stesso Autore su permesso dell Editore. Copyright originale 20 American Association for Clinical Chemistry, Inc. In caso di citazione dell articolo, riferirsi alla pubblicazione originale in Clinical Chemistry. biochimica clinica, 202, vol. 36, n. 3 96

2 Tabella Condizioni caratterizzate da aumentate concentrazioni di D-dimero Età avanzata Periodo neonatale Gravidanza Ospedalizzazione Disabilità Infezioni Tumori Chirurgia recente Traumi, ustioni Coagulazione intravascolare disseminata Tromboembolismo venoso Cardiopatia ischemica Ictus Arteriopatia periferica Aneurismi Insufficienza cardiaca congestizia Emolisi (anemia falciforme) Emorragie Sindrome acuta respiratoria Epatopatie e malattie renali Malattie infiammatorie intestinali Terapia trombolitica Dissezione aortica limitazioni, la misura del D-dimero è stata proposta nel corso degli anni come un parametro potenzialmente utile in numerose condizioni, quali: a) la diagnosi di TEV, b) l identificazione dei soggetti a rischio di eventi trombotici venosi o arteriosi, c) l identificazione di soggetti a rischio di recidiva di TEV, d) stabilire la durata ottimale della profilassi antitrombotica dopo un primo evento di TEV, e) il monitoraggio della gravidanza e f) diagnosi e monitoraggio della CID. In questo articolo saranno discussi gli aspetti principali e i limiti di queste applicazioni. DIAGNOSI DI TEV Poiché la diagnosi di trombosi venosa profonda (TVP), basata su criteri clinici, è piuttosto inaffidabile, l ultrasonografia per compressione (di seguito identificata come test per immagini) è diventata nel corso degli anni l esame diagnostico di scelta, soprattutto per le trombosi prossimali (8-0). Più recentemente, anche la misura del D-dimero si è caratterizzata come un utile strumento di laboratorio per la diagnosi del TEV e questo a ragione del suo elevato valore predittivo negativo, quando usata in combinazione con la probabilità clinica pre-test. La potenziale utilità del D-dimero è stata in un primo tempo proposta e studiata per l embolia polmonare (EP) da Bounameaux et al. (), i quali dimostrarono che i pazienti con EP avevano livelli di D- dimero significativamente aumentati rispetto a quelli senza EP (Figura ). Tuttavia, le concentrazioni di D- dimero nei pazienti con e senza EP erano in buona parte sovrapponibili e questo aveva indotto a concludere che la misura di questo parametro fosse di per se insufficiente per confermare la diagnosi di EP. Gli autori, però, ebbero un importante intuizione. Come si può notare dalla Figura, se i risultati sono interpretati in base a un valore di cut-off (nel caso specifico corrispondente a 500 µg/l), pochi pazienti con EP (nel caso specifico solo uno) avevano concentrazioni di D- dimero al di sotto di quel valore. Questo dato indusse a ipotizzare che la misura del D-dimero, sebbene non Figura Concentrazioni di D-dimero nel plasma di pazienti con e senza embolia polmonare. La linea orizzontale rappresenta il valore di cut-off. La figura è riprodotta da Bounameaux et al. () con il permesso dell editore. molto utile per confermare la diagnosi di EP, era al contrario molto utile per la sua esclusione (). Questa semplice osservazione, successivamente estesa con successo anche alla diagnosi di TVP (2), permise di formulare il nuovo concetto che vede l aumento del D- dimero nel plasma come un indice affidabile di deposizione di fibrina, poco specifico per la trombosi, ma con alto valore predittivo negativo. Come dire che, sebbene livelli elevati di D-dimero non consentano di confermare la diagnosi di TEV, livelli non aumentati, consentono di escluderla con ragionevole certezza. Livelli decisionali In considerazione di quanto discusso precedentemente, per l utilizzo del D-dimero bisogna considerare almeno due tipi di livello decisionale. Il primo è rappresentato dal limite superiore di riferimento, definito come il 95 percentile della distribuzione dei risultati ottenuti in un gruppo di soggetti sani. Tale livello decisionale è utilizzato per interpretare il D-dimero quando è impiegato nella diagnostica e monitoraggio biochimica clinica, 202, vol. 36, n. 3 97

3 CLINICAL CHEMISTRY HIGHLIGHTS della CID e condizioni cliniche affini. Il secondo livello decisionale viene stabilito mediante studi clinici eseguiti su pazienti con sospetto clinico di TEV, nei quali tale diagnosi è confermata o esclusa in maniera obbiettiva mediante diagnostica per immagini. I livelli di cut-off ottimali sono quelli che forniscono la migliore sensibilità diagnostica, ovvero un alto valore predittivo negativo, per il TEV (vedi Figura ). Solo questo secondo cut-off deve essere usato per escludere la diagnosi di TEV. Molto spesso i due livelli decisionali differiscono significativamente anche usando lo stesso metodo. Strategie diagnostiche Come precedentemente ricordato, esistono molte condizioni cliniche nelle quali le concentrazioni plasmatiche di D-dimero sono elevate, per meccanismi non ancora interamente chiariti, anche in assenza di trombosi (chirurgia recente, tumori, gravidanza, ospedalizzazione, ecc.). I livelli elevati associati a tali condizioni sono da considerarsi come falsi positivi relativamente alla trombosi. Al contrario, esistono condizioni nelle quali le concentrazioni di D-dimero sono inferiori al cut-off, nonostante ci sia una trombosi in atto. Questi falsi negativi si spiegano in vari modi: scarsa sensibilità del metodo di misura, inaccuratezza nella determinazione del cut-off, ipofibrinolisi, sintomi di TEV riconducibili a 7-4 giorni prima della misura e trattamento antitrombotico in atto al momento della misura. Tutto questo causa una relativamente bassa specificità diagnostica del D-dimero per il TEV e, nel tentativo di migliorarla, sono state proposte nel corso degli anni numerose strategie diagnostiche (3). Una di queste prevede la determinazione del D-dimero come unico criterio diagnostico e la conseguente esclusione del TEV se il suo valore è inferiore al cut-off. Secondo questa strategia, solo i pazienti con valore di D-dimero superiori al cut-off sono sospetti per TEV e, quindi, da studiare con test per immagini. Questa strategia è potenzialmente pericolosa, perché alcuni pazienti con TEV potrebbero essere non diagnosticati e, quindi, sarebbero esclusi dal trattamento antitrombotico. Un altra possibile strategia si basa sulla determinazione del D-dimero dopo un test per immagini che abbia dato esito negativo per TEV. Questo approccio è diretto al follow-up del paziente con possibile trombosi distale (polpaccio) isolata, non facilmente diagnosticabile con test per immagini, ma con D-dimero superiore al cutoff, che potrebbe evolvere a trombosi prossimale nei giorni successivi all osservazione. Sebbene questa strategia possa avere un suo razionale, richiede, tuttavia, un elevato numero di test per immagini ed è, pertanto, scarsamente remunerativa dal punto di vista del rapporto costo/beneficio. Una terza strategia si basa sulla determinazione del D-dimero in combinazione con la probabilità clinica pretest di TEV (3). La probabilità clinica di TEV è definita da un punteggio che include la presenza di segni clinici, fattori di rischio e sintomi di TVP o EP e diagnosi alternative (Tabella 2). Punteggi relativamente alti indicano un alta probabilità di TEV e viceversa. Questa strategia diagnostica è, al momento, la più usata per l esclusione di TVP ed EP nei centri per la trombosi; la Figura 2 ne illustra il funzionamento. L algoritmo diagnostico è applicato ai pazienti ambulatoriali, che Tabella 2 Punteggio relativo alla probabilità clinica pre-test di tromboembolismo venoso (TEV). Modificata da rif. 3. Trombosi venosa profonda Embolia polmonare (EP) Segni clinici o sintomi Punteggio a Segni clinici o sintomi Punteggio b Neoplasia Segni clinici e sintomi di trombosi venosa profonda 3 Paralisi o recente immobilizzazione (gesso) degli arti inferiori EP probabile o più probabile rispetto a una diagnosi alternativa 3 Allettamento (>3 giorni) o chirurgia maggiore recente Battito cardiaco >00 bpm,5 Dolorabilità lungo il decorso del sistema venoso profondo Precedente immobilizzazione o chirurgia (entro 4 settimane),5 Gonfiore dell arto Precedente trombosi venosa profonda o EP,5 Gonfiore del polpaccio Emottisi Edema improntabile (arto sintomatico) Neoplasia Circolo collaterale Precedente TEV Diagnosi alternative a Probabilità di trombosi venosa profonda: <, bassa; 2, moderata; >2, alta. b Probabilità di EP: <2, bassa; 2 6, moderata; >6, alta biochimica clinica, 202, vol. 36, n. 3

4 Diagnosis of venous thromboembolism (VTE) Combination of clinical probability and D-dimer Figura 2 Algoritmo per la diagnosi di tromboembolismo venoso mediante l uso del D-dimero combinato con la probabilità clinica pre-test. Questo algoritmo può essere applicato ai pazienti ambulatoriali con sintomi clinici di tromboembolismo venoso. presentino sintomi clinici di TVP, per i quali viene determinata la probabilità clinica e viene contestualmente misurato il D-dimero. Se il valore di D-dimero è inferiore al cut-off e la probabilità clinica pre-test è bassa, la TVP può essere esclusa con una affidabilità prossima al 00%. Se, al contrario, i livelli di D-dimero sono inferiori al cut-off, ma la probabilità clinica pre-test è alta, nessuna decisione può essere presa e il paziente deve necessariamente essere studiato con test per immagini. Infine, per valori di D-dimero superiori al cut-off sono necessari ulteriori accertamenti con test per immagini per confermare/escludere la TVP, indipendentemente dalla probabilità clinica pre-test. Un algoritmo simile, con probabilità clinica pre-test per EP (Tabella 2) può essere usato anche per questa condizione. La strategia diagnostica di cui sopra è stata valutata in studi prospettici, che ne hanno dimostrato un efficacia molto alta per l esclusione di TEV. In particolare, Van Belle et al. (4), studiando più di pazienti con sospetto TEV, hanno dimostrato come la combinazione di una bassa probabilità clinica pre-test con livelli di D-dimero inferiori al cut-off del metodo consenta di escludere con elevata certezza la diagnosi di TEV, avendo solo uno 0,5% di incidenza di TEV nei successivi 3 mesi. Le concentrazioni di D-dimero sono di solito aumentate nei pazienti neoplastici. Quindi, non è chiaro se in questi pazienti la misura del D-dimero sia efficace per la diagnosi di TEV. In generale, in questa condizione la sensibilità diagnostica è buona (5) e su questa base l esame potrebbe essere usato per escludere il TEV. Tuttavia, essendo la sua specificità assai ridotta, il suo uso potrebbe essere gravato da un numero elevato di test per immagini. Scelta del metodo Poiché esistono molti metodi per la misura del D- dimero, la scelta del metodo più appropriato è cruciale e Tabella 3 Considerazioni utili per la scelta del metodo per il D-dimero Cut-off determinato mediante studi clinici ad hoc Alta sensibilità diagnostica per il tromboembolismo venoso (alto valore predittivo negativo) Specificità diagnostica accettabile Facilità e rapidità di esecuzione (risultati disponibili entro 30 min) Buona riproducibilità a valori vicini al cut-off Risultati quantitativi richiede le seguenti considerazioni (Tabella 3). Innanzitutto, il metodo deve avere un valore di cut-off determinato mediante studi clinic ad hoc, seguiti da studi di validazione della sua efficacia. I metodi venduti nel mercato nord americano per l esclusione del TEV sono esaminati e approvati per l uso dalla US Food and Drug Administration. Ciò comporta l esame da parte di una apposita commissione dei risultati degli studi clinici, eseguiti mediante specifico protocollo. E importante notare come metodi diversi possano generare cut-off diversi. Pertanto, i cut-off non possono essere generalizzati, perché la standardizzazione fra metodi per il D-dimero non è ancora realizzata (6-8). La seconda considerazione riguarda la sensibilità diagnostica, che dovrebbe essere vicina al 00%. Anche se la specificità non è una caratteristica di fondamentale importanza, essa non deve essere molto bassa per evitare l esecuzione di troppi test per immagini. Altre considerazioni importanti per la scelta del metodo sono la sua semplicità e rapidità di esecuzione e la buona riproducibilità, specialmente a valori di D-dimero vicini al cut-off. Infine, il metodo deve produrre risultati quantitativi; alte concentrazioni di D-dimero sono state, infatti, associate con la gravità dell EP e sembrano buoni predittori di eventi avversi (9). Di Nisio et al. (20) hanno biochimica clinica, 202, vol. 36, n. 3 99

5 CLINICAL CHEMISTRY HIGHLIGHTS condotto un eccellente studio, nel quale hanno paragonato la sensibilità e specificità diagnostica nella diagnosi del TEV di diversi metodi per la misura del D- dimero. Lo studio ha dimostrato che i metodi in ELISA (su micro-piastra e in fluorescenza) e i metodi quantitativi basati sul lattice rivestito da MoAb anti-ddimero possiedono una migliore sensibilità se paragonati ai metodi al lattice semi-quantitativi, sia per la TVP sia per l EP. Messaggi principali La misura del D-dimero non dovrebbe essere usata come solo presidio diagnostico per escludere o confermare la diagnosi di TEV. Al contrario, il D-dimero, quando misurato con metodi sensibili e in combinazione con la probabilità clinica pre-test, consente di escludere con elevata certezza la diagnosi di TEV in pazienti ambulatoriali sintomatici. Tuttavia, è bene ricordare come la misura del D-dimero possa dare origine a falsi negativi (concentrazioni inferiori al cut-off in presenza di TEV) nelle seguenti condizioni (Tabella 4): a) pazienti con sintomi di TEV che risalgono a più di 4 giorni prima; il D-dimero in questi casi potrebbe essere negativo perché i trombi più vecchi e già organizzati sono più resistenti all azione digestiva della fibrinolisi endogena; b) pazienti con ipofibrinolisi; c) pazienti con sospetta TEV, che hanno già ricevuto una terapia antitrombotica con eparine e/o anticoagulanti orali; questi farmaci, a ragione del loro effetto, possono ridurre significativamente la produzione di D-dimero. Infine, la misura del D-dimero, in combinazione con la probabilità clinica pre-test, dovrebbe essere usata con cautela nei soggetti anziani, in quelli ospedalizzati e nei pazienti con TEV recidivanti (Tabella 4). In tutte queste condizioni, sebbene il D-dimero possa essere usato per escludere la diagnosi di TEV, la sua bassa specificità si traduce inevitabilmente nella necessità di eseguire un maggior numero di test per immagini. IDENTIFICAZIONE DI SOGGETTI AD AUMENTATO RISCHIO DI MALATTIA CORONARICA Numerosi studi prospettici hanno valutato la predittività di marcatori plasmatici emostatici per la malattia coronarica (per una rassegna sull argomento si veda il rif. 2). I risultati di tali studi indicano che il rischio relativo più alto è attribuibile a elevate concentrazioni di fibrinogeno (rischio relativo di,8), mentre il D-dimero si classifica in seconda posizione (rischio relativo di,7). Queste stime provengono, però, da studi di popolazione e non è affatto certo che gli stessi rischi relativi siano applicabili al singolo paziente. IDENTIFICAZIONE DI SOGGETTI AD AUMENTATO RISCHIO DI PRIMO EVENTO DI TEV L associazione fra elevate concentrazioni Tabella 4 Limiti nell uso del D-dimero per la diagnosi di tromboembolismo venoso (TEV ) Il D-dimero non può essere usato con sicurezza nelle seguenti situazioni: - pazienti con sintomi di TEV risalenti a più di 4 giorni dal momento della misura - pazienti con ipofibrinolisi - pazienti con sospetto TEV, che abbiano già iniziato la terapia con eparina e/o anticoagulanti orali Il D-dimero dovrebbe essere usato con cautela nelle seguenti situazioni: - pazienti con TEV recidivante - pazienti anziani - pazienti ospedalizzati plasmatiche di marcatori emostatici e il rischio di TEV è stata valutata da numerosi studi caso-controllo (per una rassegna sull argomento si veda il rif. 2). Il rischio relativo più alto è stato registrato per gli elevati livelli di fattore VIII ed è pari a 3,0. Il rischio relativo imputabile a elevate concentrazioni di D-dimero è anche più alto e ammonta a 3,8. Tuttavia, poiché questi rischi relativi sono stati stimati in studi caso-controllo, è possibile che studi prospettici, più idonei per tali stime, forniscano risultati diversi. Cushman et al. (22) hanno affrontato questo problema in due studi prospettici, nei quali hanno valutato la relazione fra elevati valori di D-dimero e rischio futuro di TEV in circa soggetti americani sani. Il D-dimero risultava fortemente correlato con il rischio futuro di TEV e tale rischio aumentava con l aumento della sua concentrazione misurata all arruolamento dei soggetti allo studio, tanto che quelli appartenenti all ultimo quintile della distribuzione dei valori avevano un rischio relativo, dopo correzione per altre variabili confondenti, 3,0 volte più alto rispetto a quelli del primo quintile della distribuzione, presi come riferimento. IDENTIFICAZIONE DI SOGGETTI AD AUMENTATO RISCHIO DI RECIDIVA PER TEV Palareti et al. (23) sono stati fra i primi a studiare il rischio di recidiva per TEV mediante uno studio prospettico su pazienti dopo un primo evento di TEV non provocata; i loro risultati hanno indicato come la misura del D-dimero, dopo la sospensione della terapia anticoagulante, abbia un alto valore predittivo negativo per il rischio di recidiva di TEV. La probabilità di recidiva durante il follow up era significativamente più alta nei pazienti che alla sospensione della terapia anticoagulante avevano un livello di D-dimero superiore al cut-off rispetto a quelli con D-dimero inferiore al cutoff. Il rischio relativo era 2,5, con intervallo di confidenza molto stretto. Verhovsek et al. (24) hanno condotto una rassegna sistematica di studi sul D-dimero come predittore di rischio di recidiva, dopo sospensione della terapia anticoagulante, nei pazienti con primo evento di TEV non provocato. La rassegna, che ha preso 200 biochimica clinica, 202, vol. 36, n. 3

6 in considerazione quasi 2000 pazienti con un follow up medio di due anni, ha dimostrato che il rischio annuo di recidiva era di 3,5% nei pazienti con D-dimero all arruolamento inferiore al cut-off, mentre tale rischio diventava del 9% per i pazienti che all arruolamento avevano concentrazioni di D-dimero superiori al cut-off. Queste osservazioni hanno spianato la strada a ulteriori studi volti a determinare l utilità clinica del D-dimero nello stabilire la durata ottimale della profilassi anticoagulante secondaria dopo un primo evento di TEV non provocato. E questa una decisione molto importante nel trattamento del paziente con TEV, che fino a tempi recenti è stata presa solo sulla base di criteri clinici. Palareti et al. (25) hanno ipotizzato che l uso del D-dimero potesse essere utile anche in questo contesto. Lo studio di questi autori ha preso in considerazione pazienti con un primo episodio di TEV non provocato, che avevano completato un ciclo regolare di profilassi secondaria per almeno tre mesi. I livelli di D-dimero erano misurati dopo un mese dalla sospensione del trattamento. I pazienti con livelli inferiori al cut-off sospendevano la terapia, mentre quelli con valori superiori al cut-off erano randomizzati a sospendere o a proseguire l anticoagulazione. Tutti i pazienti erano, quindi, seguiti per un periodo di 8 mesi per registrare eventuali recidive di TEV. L incidenza cumulativa di eventi è stata di eventi per 00 pazienti-anno nel gruppo di pazienti con D-dimero superiore al cut-off, che non assumeva anticoagulanti, e solo di 2 eventi per 00 pazienti-anno per quelli che avevano il D-dimero superiore al cut-off e avevano ripreso l anticoagulazione. La differenza era statisticamente significativa e corrispondeva a un rischio relativo di recidiva pari a 4,3, con intervallo di confidenza relativamente stretto. Messaggi importanti Concentrazioni elevate di D-dimero sono associate a un aumentato rischio di recidiva per TEV. Inoltre, i pazienti che, dopo la sospensione del loro ciclo di terapia anticoagulante, hanno valori di D-dimero superiori al cutoff si giovano di un estensione della profilassi antitrombotica. GRAVIDANZA E noto come la concentrazione del D-dimero sia aumentata nella donna gravida rispetto alla non gravida. Inoltre, la concentrazione del D-dimero aumenta progressivamente nei tre trimestri della gravidanza (26, 27). Nel puerperio tende a diminuire, pur mantenendosi a livelli piuttosto elevati fino a un mese dopo il parto (26, 27). Questi aumenti del D-dimero sono spiegabili con lo stato di ipercoagulabilità tipico della gravidanza e del puerperio. Messaggi importanti L implicazione pratica delle osservazioni di cui sopra è che il D-dimero non dovrebbe essere usato per escludere il TEV in corso di gravidanza e nel puerperio, a meno di conoscere i livelli di cut-off appropriati per queste condizioni. Tali cut-off sono, però, di difficile determinazione e quand anche lo fossero, mancherebbero gli elementi per stabilire la probabilità clinica pre-test nella donna gravida. In generale, si può dire che, seppur il D-dimero in gravidanza presenti una sensibilità diagnostica per l esclusione del TEV accettabile (28), a causa della sua relativamente bassa specificità, l esame non è efficace dal punto di vista dei costi, perché comporterebbe un elevato numero di test per immagini da eseguire a seguito della positività del D- dimero. Almeno teoricamente, il D-dimero potrebbe essere utile come parametro per predire le complicanze non-trombotiche della gravidanza, ma per questo utilizzo manca ancora l evidenza clinica da studi prospettici. DIAGNOSI E MONITORAGGIO DELLA CID La CID è una sindrome complessa, secondaria a numerose condizioni cliniche, che portano all attivazione massiva della coagulazione e della fibrinolisi e a conseguente coagulopatia da consumo (29). Sebbene il corretto approccio alla CID comporti un trattamento aggressivo della condizione clinica scatenante, il laboratorio può, per alcuni aspetti, avere un ruolo importante. Nel 200, un sottocomitato della International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) mise a punto i criteri clinici e di laboratorio per la CID basati su un sistema di punteggio (30). Il sistema ISTH richiede, come prima cosa, di rispondere al quesito se il paziente oggetto dell indagine è affetto o meno da una condizione clinica che può causare CID. In caso di risposta affermativa, si richiede l esecuzione delle seguenti indagini: conteggio delle piastrine, tempo di protrombina, dosaggio del fibrinogeno e dei prodotti di degradazione della fibrina (monomeri solubili della fibrina, prodotti di degradazione della fibrina o D- dimero). Sulla base di questi risultati viene poi calcolato un punteggio, sul quale i livelli dei prodotti di degradazione della fibrina incidono in maniera considerevole: se questi parametri sono moderatamene o fortemente elevati, il loro punteggio è infatti di 2 o 3; la piastrinopenia contribuisce al punteggio da 0 a 2, in base alla sua gravità; al tempo di protrombina viene assegnato un punteggio da 0 a 2 in base all entità del prolungamento del tempo oltre il limite superiore di riferimento; infine, il punteggio per il fibrinogeno varia da a 2 sulla base dell entità della riduzione della sua concentrazione plasmatica. Un punteggio totale di 5 o più è compatibile con una CID conclamata e gli esami di laboratorio e il relativo punteggio devono essere ripetuti giornalmente per monitorare l evoluzione della sindrome. Un punteggio totale <5 suggerisce (ma non conferma) una CID non conclamata e gli esami e il relativo punteggio devono essere ripetuti nei succesivi -2 giorni. Un altro sistema di punteggio, che differisce per alcuni aspetti da quello ISTH, è stato proposto dal Ministero della Salute giapponese (3). Gli esami di laboratorio proposti nei due sistemi sono essenzialmente gli stessi, biochimica clinica, 202, vol. 36, n. 3 20

7 CLINICAL CHEMISTRY HIGHLIGHTS ma nel sistema giapponese sono introdotti alcuni criteri clinici, quali la presenza di sanguinamento e il deficit di organo. Wada et al. (32) hanno paragonato il sistema giapponese a quello ISTH, valutando i risultati in più di 200 pazienti con sospetta CID. Un accordo fra i due sistemi era rilevato nel 67% dei casi (32). Messaggi principali Sebbene il criterio giapponese e quello ISTH non menzionino in maniera specifica la misurazione del D- dimero per la valutazione della CID, questo esame è universalmente usato come indicatore della degradazione della fibrina in questa condizione. Le ragioni di questo successo sono da ricercare nel fatto che il D-dimero, rispetto ad altri test (monomeri solubili e prodotti totali di degradazione della fibrina) è molto più semplice e veloce da eseguire. Tuttavia, è doveroso ricordare che il suo preciso ruolo nella diagnostica e nel monitoraggio della CID non è ancora del tutto chiarito e ulteriori ricerche sono necessarie per stabilire se esso può sostituire, in tutto o in parte, la misura degli altri prodotti di degradazione della fibrina nella valutazione di questa condizione clinica. ALTRI USI DEL D-DIMERO Sebbene elevate concentrazioni di D-dimero siano state riscontrate in pazienti con aneurisma aortico addominale, l evidenza che questa misura possa essere utile nella diagnosi e nel trattamento di questa condizione è tuttora dibattuta. Una recente metaanalisi conclude che il riscontro di elevate concentrazioni di D-dimero e fibrinogeno, che si rilevano in questi pazienti, potranno difficilmente sostituire le più costose procedure diagnostiche ultrasonografiche, come strumento diagnostico di primo livello (33). Forse questi esami di laboratorio potrebbero essere utili per valutare l evoluzione della condizione clinica dopo la diagnosi. NOTE CONCLUSIVE Il D-dimero è un indice sensibile e affidabile di deposizione di fibrina e della sua successiva stabilizzazione a opera del fattore XIII attivato. Come tale, e unitamente al fatto che esso possiede un emivita molto breve, elevate concentrazioni plasmatiche di questo marcatore possono rappresentare un indice di formazione di trombi. Tuttavia, esistono molte condizioni non-trombotiche nelle quali il D-dimero plasmatico è elevato e, di conseguenza, il suo valore predittivo positivo per la trombosi è alquanto scarso. Nonostante tali limitazioni, il D-dimero può essere, a buona ragione, considerato uno dei più importanti parametri coagulativi, il cui uso oculato può risultare di valido aiuto nella diagnosi e nella gestione di un ampio numero di patologie trombotiche. BIBLIOGRAFIA. Medved L, Nieuwenhuizen W. Molecular mechanisms of initiation of fibrinolysis by fibrin. Thromb Haemost 2003;89: Gaffney PJ. Distinction between fibrinogen and fibrin degradation products in plasma. Clin Chim Acta 975;65: Gaffney PJ. Fibrin degradation products: a review of structures found in vitro and in vivo. Ann N Y Acad Sci 200;936: Rylatt DB, Blake AS, Cottis LE, Massingham DA, et al. An immunoassay for human D dimer using monoclonal antibodies. Thromb Res 983;3: Greenberg CS, Devine DV, McCrae KM. Measurement of plasma fibrin D-dimer levels with the use of a monoclonal antibody coupled to latex beads. Am J Clin Pathol 987;87: Elms MJ, Bunce IH, Bundesen PG, et al. Rapid detection of cross-linked fibrin degradation products in plasma using monoclonal antibody-coated latex particles. Am J Clin Pathol 986;85: Froehling DA, Daniels PR, Swensen SJ, et al. Evaluation of a quantitative D-dimer latex immunoassay for acute pulmonary embolism diagnosed by computed tomographic angiography. Mayo Clin Proc 2007;82: Lensing AW, Prandoni P, Brandjes D, et al. Detection of deep-vein thrombosis by real-time B-mode ultrasonography. N Engl J Med 989;320: Cogo A, Lensing AW, Koopman MM, et al. Compression ultrasonography for diagnostic management of patients with clinically suspected deep vein thrombosis: prospective cohort study. Br Med J 998;36: Heijboer H, Büller HR, Lensing AW, et al. A comparison of real-time compression ultrasonography with impedance plethysmography for the diagnosis of deep-vein thrombosis in symptomatic outpatients. N Engl J Med 993;329: Bounameaux H, Cirafici P, de Moerloose P, et al. Measurement of D-dimer in plasma as diagnostic aid in suspected pulmonary embolism. Lancet 99;337: Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Evaluation of D- dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis. N Engl J Med 2003;349: Wells PS. Integrated strategies for the diagnosis of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2007 (Suppl ): van Belle A, Büller HR, Huisman MV, et al. Effectiveness of managing suspected pulmonary embolism using an algorithm combining clinical probability, D-dimer testing, and computed tomography. JAMA 2006;295: King V, Vaze AA, Moskowitz CS, et al. D-dimer assay to exclude pulmonary embolism in high-risk oncologic population: correlation with CT pulmonary angiography in an urgent care setting. Radiology 2008;247: de Maat MP, Meijer P, Nieuwenhuizen W, et al. Performance of semiquantitative and quantitative D-dimer assays in the ECAT external quality assessment program. Semin Thromb Hemost 2000;26: Meijer P, Kluft C. The harmonization of quantitative test results of different D-dimer methods. Semin Vasc Med 2005;5: Tripodi A, Chantarangkul V. Performance of quantitative D-dimer methods: results of the Italian External Quality Assessment Scheme. J Thromb Haemost 2007;5: Galle C, Papazyan JP, Miron MJ, et al. Prediction of 202 biochimica clinica, 202, vol. 36, n. 3