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1 Confidex Monografia del prodotto

2 Indice Introduzione 6 1 Rapida antagonizzazione degli effetti degli anticoagulanti orali: le opzioni terapeutiche disponibili Introduzione: fisiologia del sistema della coagulazione Quando è necessaria un azione anticoagulante Rapida antagonizzazione degli effetti di anticoagulanti orali: perché, quando, e come? Riassunto dei concetti principali 10 2 Introduzione a Confidex Cosa è Confidex? Produzione, purezza e sicurezza virale Somministrazione rapida per una risposta rapida Performance del farmaco Riassunto dei concetti principali 14 3 Confidex in soggetti volontari sani: uno studio di fase I Introduzione Protocollo dello studio e metodi utilizzati Principali risultati di farmacocinetica Principali risultati riguardanti la sicurezza Conclusioni Riassunto dei concetti principali 16 4 Confidex: studi prospettici - antagonizzazione dell anticoagulazione in condizioni di emergenza Introduzione Studi prospettici su Confidex per la antagonizzazione in urgenza degli effetti degli anticoagulanti orali Riassunto dei concetti principali 19

3 5 Risultati di uno studio clinico prospettivo internazionale di fase III, sulla somministrazione di Confidex nella antagonizzazione d emergenza degli effetti del trattamento anticoagulante orale Introduzione Protocollo dello studio Riassunto dei concetti principali 21 6 Confidex in pazienti con patologie epatiche Introduzione Studio: Confidex in pazienti con patologie epatiche Riassunto dei concetti principali 23 7 Confidex in pazienti con emorragie ed in condizioni critiche Introduzione Studio: Confidex in pazienti con emorragie ed in condizioni critiche Riassunto dei concetti principali 24 8 Utilizzazione di Confidex nella pratica clinica Introduzione Indicazioni cliniche Dosaggi e somministrazione di Confidex I vantaggi derivanti dall utilizzazione di Confidex 25 9 Appendice: riassunto delle caratteristiche del prodotto Bibliografia 33

4 Sezione 1 Introduzione Ogni anno migliaia di pazienti vengono ricoverati in reparti di terapia d urgenza a causa di emorragie gravi o potenzialmente letali. Una significativa percentuale di questi pazienti è in trattamento con warfarin o con altri farmaci anticoagulanti per svariate indicazioni che comprendono il trattamento o la profilassi prolungata di tromboembolie venose acute o recidivanti; la prevenzione della formazione di trombi anomali in certi interventi di chirurgia ortopedica ad elevato rischio trombogenico; la profilassi primaria di complicanze emboliche sistemiche e di ictus acuti associati a fibrillazione atriale o a protesi valvolari; la prevenzione di occlusioni trombotiche di stent di arterie coronariche o di cateteri venosi centrali; la prevenzione di infarto miocardico o di recidive di infarto per ridurre la mortalità in pazienti coronaropatici ad alto rischio. Pur essendo potenzialmente in grado di prevenire gli eventi trombotici, gli anticoagulanti espongono i pazienti trattati ad un rischio di insufficienza emostatica e di emorragie incontrollate. La frequenza di emorragie gravi nei pazienti trattati con anticoagulanti orali è difficile da stimare per l eterogeneità delle indicazioni all anticoagulazione, dei fattori di rischio presenti nel paziente, dei criteri utilizzati per definire le emorragie gravi. Le sedi più comuni di gravi emorragie sono il tratto gastrointestinale, le vie urinarie, il sistema muscolo-scheletrico, il nasofaringe, i polmoni e il cranio (Makris e Watson 2001, Landefeld 1993). Le emorragie associate ad un trattamento anticoagulante orale (TAO) contribuiscono in maniera indipendente a determinare un aumento di morbilità e di mortalità. Le stime del rischio di emorragie ad esito letale o di emorragie potenzialmente letali è compreso tra l 1% ed il 3% (Lankiewicz 2006). Emorragie gravi o potenzialmente letali vanno rapidamente riportate sotto controllo prima che il paziente possa essere valutato in maniera completa ed altri interventi salvavita possano essere posti in atto. Per i pazienti in trattamento con warfarin, o con altri deficit acquisiti dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti, il ripristino di una funzione coagulativa adeguata solitamente richiede la somministrazione di elevate quantità di plasma [plasma fresco congelato (PFC o PCC),trattato con solvente/detergente o con blu di metilene,per 24 ore] o di un concentrato di complesso protrombinico (CCP), come il Confidex 500, per ripristinare una adeguata coagulazione. Evidenze sostanziali e crescenti suggeriscono che il plasma è meno efficace dei CCP nella rapida antagonizzazione, in condizioni di urgenza, degli effetti della TAO o nei deficit gravi dei fattori della coagulazione (Cartmill 2000, Choudary 2004, Makris 1997, Nitu 1998) e molte attuali linee-guida consigliano di preferire la somministrazione di CCP anziché PFC nel controllo, in situazioni di emergenza, di episodi emorragici. (Makris 1997, Nitu 1998). Rispetto al plasma, i concentrati di complesso protrombinico non solo correggono i deficit dei fattori della coagulazione più rapidamente ed in maniera più completa, ma riducono anche il rischio di sovraccarico di liquidi, di trasmissione di agenti virali, di anafilassi, nonché di altre reazioni associate alle trasfusioni, che possono essere di gravità tale da mettere in pericolo la sopravvivenza del paziente (Khan 2007, Sonntag 1997). Confidex 500 è un moderno concentrato di complesso protrombinico biochimicamente ben caratterizzato, derivato dal plasma, contenente tutti i 4 fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti (II, VII, IX e X) e le proteine C e S ad attività anti-trombotica. La somministrazione di Confidex 500 è indicata quando è necessaria una rapida correzione del deficit della coagulazione, nella profilassi peri-operatoria e nel trattamento di emorragie associate a deficit congeniti e acquisiti dei fattori della coagulazione del complesso protrombinico II, VII, IX e X, come nel caso di carenze associate al trattamento con antagonisti della vitamina K o in caso di loro sovradosaggio quando si rende necessaria la rapida correzione della carenza. È anche indicata nella terapia e nella profilassi perioperatoria delle emorragie nelle carenze congenite di qualsiasi dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti quando non è disponibile uno specifico concentrato purificato. Confidex 500 è un farmaco ampiamente studiato, per il quale si è ormai accumulata un ampia base di evidenze in supporto dell efficacia e della sicurezza nell ottenere una antagonizzazione degli effetti anticoagulanti orali. Confidex 500 è in grado di ripristinare rapidamente i livelli dei fattori carenti della coagulazione, e presenta il vantaggio di poter essere preparato e somministrato in maniera semplice e rapida. La presente monografia è stata preparata con lo scopo di riassumere la base delle evidenze che supportano l impiego di Confidex 500 per alcune indicazioni principali, e cioè: antagonizzazione in emergenza della terapia anticoagulante orale; gravi malattie epatiche; emorragie in pazienti critici. Rapida antagonizzazione degli effetti degli anticoagulanti orali: le opzioni terapeutiche disponibili 1.1 Introduzione: fisiologia del sistema della coagulazione La coagulazione del sangue è un meccanismo complesso. In passato i modelli della cosiddetta cascata della coagulazione prevedevano tradizionalmente una suddivisione in due parti, e cioè in una via intrinseca ed in una via estrinseca. Tale suddivisione entrava tuttavia in contraddizione, sotto vari punti di vista, con diverse osservazioni cliniche, e non consentiva di spiegare in maniera soddisfacente le vie metaboliche responsabili della emostasi in vivo. Per questi motivi è stato recentemente proposto un nuovo modello, che sottolinea in particolare l importanza delle interazioni tra i fattori della coagulazione e la superficie cellulare delle piastrine (Monroe & Hoffmann 2006). Il modello prevede quattro fasi successive e sovrapposte: attivazione, amplificazione, propagazione e stabilizzazione. Tale modello meglio spiega alcuni aspetti dell emostasi che invece non erano interpretabili con il precedente modello proteino-centrico. Attivazione: questa fase ha luogo a livello della superficie di cellule che presentano il fattore tessutale (tissue factor, ), come fibroblasti e piastrine. La fase inizia con la formazione di un complesso tra, esposto al sangue circolante in seguito ad una lesione della parete del vaso, ed il fattore VII già attivato che è normalmente presente nel plasma. Il complesso FVIIa/ attiva FX, e a sua volta il FXa genera una piccola quantità di trombina, che assume un ruolo importante nella successiva fase di amplificazione. Amplificazione: la piccola quantità di trombina generata dal fattore Xa è insufficiente a supportare la formazione di fibrina, ma è sufficiente per agire Figura 1 V W F V W F VII Vllla V W F X Piastrine Vlla VIII IXa Vllla VWF Va Xa Protrombina/II Fibrina (solubile) X Fibrinogeno/I XIIIa Fibrina (insolubile) V Vlla come segnale di amplificazione per l attivazione piastrinica. La trombina generata nella fase di innesco attiva anche i fattori V, VIII e XI sulla superficie piastrinica. L assemblaggio dei complessi tenasi e protrombinasi, da inizio alla produzione su larga scala di trombina. Propagazione: questa fase avviene sulle piastrine attivate. La cascata della coagulazione Xa IX Xla Va Xl V Protrombina/II Trombina Trombina/IIa XIII Innesco Amplificazione Propagazione Stabilizzazione La produzione su larga scala di trombina catalizza la conversione del fibrinogeno in fibrina, con formazione di un coagulo stabile. Il processo conduce all attivazione di FXIII, necessaria per lo stadio finale. Stabilizzazione: in questa fase la formazione di legami crociati covalenti tra i polimeri di fibrina rende insolubile il coagulo. 6 7

5 1.2 Quando è necessaria un azione anticoagulante Gli anticoagulanti cumarinici somministrabili per via orale, come warfarin, fenprocumone e acenocumarolo vengono sempre più frequentemente utilizzati nella terapia a lungo termine nella prevenzione di: - tromboembolie venose; - embolie sistemiche in pazienti con protesi valvolari o fibrillazione atriale; - infarto miocardico acuto in pazienti con vasculopatie periferiche; - ictus e recidive di infarto in pazienti già colpiti da un infarto miocardico acuto (Hanley 2004, Ansell 2004). Questi farmaci agiscono inibendo la sintesi dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti, e cioè dei fattori II, VII, IX e X. Per esercitare la loro attività biologica questi fattori necessitano di una carbossilazione da parte della vitamina K. Inibendo il ciclo di conversione da parte della vitamina K, gli anticoagulanti Eventi per 100 pazienti/anno Figura cumarinici inducono la produzione epatica di proteine parzialmente decarbossilate, caratterizzate da un attività coagulante ridotta (Hirsh 2003). I farmaci cumarinici determinano inoltre un deficit funzionale delle proteine ad azione trombo-inibitoria C e S (Hirsh 2003). Anche se gli anticoagulanti cumarinici somministrati per via orale rappresentano farmaci antitrombotici altamente efficaci, la loro finestra terapeutica è ristretta, e le dosi necessarie presentano ampie variazioni intraindividuali e interindividuali. La complicanza primaria degli anticoagulanti cumarinici orali è rappresentata dalle emorragie; secondo alcune stime nei pazienti trattati con questi farmaci il rischio annuale di qualsiasi emorragia sarebbe pari all incirca al 15% (van der Meer 1993, Cannegieter 1995, Palareti 1996). Le stime riguardanti il rischio di emorragie ad esito letale o di gravità tale da mettere in pericolo la sopravvivenza dei pazienti sarebbero invece comprese tra l 1% ed il 3% (Lankiewicz 2006). Rischio emorragico in funzione del valore di INR (Palareti, 1996) Tutte le emorragie Emorragie gravi 1 2-2,9 3-4,4 4,5-6,9 7 INR Emorragie gravi o potenzialmente letali, come ad esempio le emorragie intracraniche, possono svilupparsi anche in casi in cui l anticoagulazione sembra mantenersi all interno di un range terapeutico. Il rischio di emorragie aumenta in maniera diretta con l intensità della terapia anticoagulante e in presenza di fattori di rischio quali l età avanzata, l insufficienza renale o epatica, l abuso di alcool, l anamnesi positiva per emorragie gastrointestinali (Makris & Watson 2001). L International Normalized Ratio, (INR), che è un indice standardizzato per esprimere il tempo di protrombina (prothrombin time, PT), consente una buona valutazione del rischio emorragico nei pazienti trattati con anticoagulanti orali. Quando l INR supera il valore di 5,0 tale rischio aumenta in maniera esponenziale (Figura 2) (Landefeld & Beyth 1993, Cannegieter 1995, Makris & Watson 2001, Palareti 1996). L ottimizzazione della terapia anticoagulante orale si basa sul raggiungimento di un delicato equilibrio tra gli effetti terapeutici antitrombotici del farmaco anticoagulante ed i suoi effetti collaterali emorragici. Linee-guida sull uso ottimale degli anticoagulanti orali sono state pubblicate in diversi paesi (Baglin 1998, Baglin 2005, Ansell 2004); tutte le linee-guida consigliano, per ottenere effetti antitrombotici adeguati minimizzando il rischio emorragico, il raggiungimento ed il mantenimento di un determinato obiettivo di INR (solitamente compreso tra 2,0 e 3,0). In pazienti in trattamento a lungo termine con anticoagulanti il monitoraggio regolare dei livelli di INR è considerato indispensabile. 1.3 Rapida antagonizzazione degli effetti degli anticoagulanti orali: perché, quando, e come? Anche in presenza di un accurato monitoraggio e di attenti aggiustamenti dei dosaggi, quando si somministrano anticoagulanti orali il riscontro di valori di INR al di fuori del range desiderato è frequente, sia in presenza sia in assenza di evidenti emorragie (Dentali 2006). Un anticoagulazione eccessiva rappresenta un fattore predittivo indipendente della mortalità a 60 giorni, nonché un fattore predittivo significativo per gli endpoint non-letali combinati di ictus, infarto miocardico, ipotensione, anemia critica, interventi chirurgici o angiografici a 30 giorni (Koo 2004). La complicanza più temuta della terapia con warfarin è costituita dalle emorragie intracraniche. In questi casi la velocità con cui si ottiene l antagonizzazione dell effetto anticoagulante è di importanza critica per arrestare la progressione dell ematoma e ristabilire valori accettabili di INR (Goldstein 2006, Aquilar 2007). Secondo alcune stime, negli Stati Uniti il costo medio dei ricoveri in ospedale di pazienti con gravi complicanze emorragiche è di dollari per paziente, con una durata media del ricovero pari a 6,0 giorni (Fanikos 2006). Su queste premesse è evidente come sia importante che il medico abbia a disposizione delle valide strategie terapeutiche per ottenere una rapida e completa antagonizzazione degli effetti di una terapia anticoagulante orale, da utilizzare in particolare in pazienti che presentano gravi emorragie (Hanley 2004, Hirsh 2003). Altre indicazioni in favore di una urgente antagonizzazione degli effetti degli anticoagulanti orali sono rappresentate dai pazienti trattati con questi farmaci e che necessitano di interventi chirurgici d urgenza, oppure devono essere sottoposti a procedure diagnostiche invasive, nonché i pazienti con livelli di INR estremamente elevati (Hanley 2004, Hirsh 2003). Per ottenere una rapida regressione degli effetti anticoagulanti dei farmaci cumarinici sono disponibili diverse opzioni, come l omessa somministrazione di una dose di anticoagulante, l interruzione della somministrazione del farmaco, la somministrazione di vitamina K (per via orale o per via endovenosa), di plasma (plasma fresco congelato, trattato con solvente/detergente o con blu di metilene), di concentrati di complesso protrombinico. In situazioni emorragiche di emergenza i trattamenti più comunemente utilizzati sono la somministrazione di plasma o di concentrati di complesso protrombinico. Questi ultimi vengono considerati l opzione di scelta in diverse delle più recenti linee-guida per l antagonizzazione dei cumarinici, in particolare per i casi in cui è necessario raggiungere, nell arco di alcuni minuti, livelli plasmatici massimali dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K (Baglin 1998, Baglin 2005, Ansell 2004). Somministrazione di vitamina K Quando è necessario ottenere una antagonizzazione degli effetti di anticoagulanti orali le linee-guida di pratica clinica consigliano la somministrazione di vitamina K in tre situazioni (Hirsh 2003): pazienti asintomatici con livelli elevati di INR, considerati esposti ad un rischio aumentato di emorragie, e nei quali sia necessario ridurre i livelli di INR al di sotto di 5,0 nell arco di 24 ore; pazienti che devono essere sottoposti ad un intervento chirurgico, e nei quali sia consigliabile raggiungere livelli di INR inferiori a 1,5 al momento dell intervento; pazienti con gravi emorragie, nei quali sia necessario ridurre il più rapidamente possibile i livelli di INR al di sotto di 1,0. L antagonizzazione dell anticoagulazione mediante la somministrazione di vitamina K viene ottenuta più rapidamente quando il farmaco viene somministrato per via endovenosa. L opzione terapeutica offerta dalla vitamina K, somministrata da sola, non risulta tuttavia sufficientemente rapida in situazioni di emergenza. Una regressione completa e rapida degli effetti degli anticoagulanti si ottiene più prontamente con la somministrazione di concentrati di complesso protrombinico (Evans 2001). Plasma In considerazione del numero limitato di opzioni terapeutiche disponibili, il plasma umano (plasma fresco congelato, trattato con solvente/detergente o con blu di metilene) viene comunemente utilizzato per ottenere una antagonizzazione degli effetti di farmaci anticoagulanti orali. Il plasma, tuttavia, è scomodo da somministrare lento nell azione e non privo di rischi. Ciò è dovuto all elevato numero di unità di plasma (circa 6-8 sacche) che è necessario somministrare per ottenere la normalizzazione di INR e per far cessare l emorragia; questo tipo di trattamento allunga inevitabilmente il tempo necessario per ottenere l emostasi, ed espone il paziente ad un rischio di sovraccarico di liquidi (Fredriksson 1992, Boulis 1999, Cartmill 2000, Pindur 1999) nonché ad un aumentato rischio di insorgenza di TRALI (Transfusion Related Lung Injury) (rif. 4-14) una delle maggiori cause di decesso (post-trasfusionale) (rif ) e sviluppo di ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome) (rif. 16). Inoltre, nei casi in cui l emorragia è grave ed il tempo assume un importanza critica, altri fattori rendono la somministrazione di plasma meno indicata, rispetto alla somministrazione di concentrati di complesso protrombinico, quali ad esempio l ottenimento di una antagonizzazione incompleta dell effetto anticoagulante (Makris 1997, Nitu 1998, Mannucci 1976, Fredriksson 1992, Hanley 2004), nonché il tempo necessario per la ricerca di un gruppo sanguigno compatibile, per il trasporto e lo scongelamento del plasma. 8 9

6 Sezione 2 Introduzione a Confidex Concentrati di complesso protrombinico Numerosi studi hanno dimostrato come i concentrati di complesso protrombinico siano in grado di far regredire coagulopatie associate alla somministrazione di warfarin in maniera più rapida e completa rispetto alla somministrazione di plasma (Fredriksson 1992, Makris 1997, Boulis 1999, Cartmill 2000, Yasaka 2005). Diverse preparazioni di concentrati di complesso protrombinico contengono, in forma altamente concentrata, tutti i 4 fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K (II, VII, IX e X), e possono essere somministrate nel giro di alcuni minuti; alcune preparazioni, d altro canto, non contengono quantità sufficienti di uno o di più di uno dei fattori della coagulazione in questione (Leissinger 2007, Schulman 2007). In Italia sono anche disponibili concentrati di complesso protrombinico parziali che contengono solo tre fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti (II, IX e X). In uno studio (Holland, 2009) è stato evidenziata la scarsa capacità di questi preparati nel correggere i valori di INR in pazienti emorragici o ad alto rischio emorragico, a causa del modesto incremento del FVII che essi apportano. Le moderne preparazioni di concentrati di complesso protrombinico vengono prodotte utilizzando tecniche sofisticate volte ad eliminare o a ridurre il rischio di trasmissione di infezioni virali; tali preparazioni contengono inoltre due inibitori ad attività antitrombotica vitamina K-dipendenti, cioè le proteine C ed S. Un rapporto equilibrato tra i diversi fattori rende tali preparazioni meno trombogene rispetto alla prima generazione di concentrati di fattori della coagulazione, che venivano utilizzati nel trattamento dell emofilia (Hanley 2004, Preston 2002). La concentrazione equilibrata dei 4 fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K (II, VII, IX e X) e la presenza di 1.4 Riassunto dei concetti principali concentrazioni terapeuticamente efficaci delle proteine C ed S consentono alle moderne preparazioni di concentrati di complesso protrombinico di ripristinare rapidamente l emostasi in condizioni emorragiche di urgenza. In situazioni di emergenza, in cui è necessario un rapido ripristino dell emostasi, la scelta in favore del concentrato di complesso protrombinico si basa sulla possibilità di somministrare il farmaco con facilità e rapidità, sul raggiungimento dell efficacia del trattamento nell arco di alcuni minuti, sulla possibilità di controllare l emorragia rapidamente ed in condizioni di sicurezza. In situazioni di emergenza la disponibilità di un prodotto che viene conservato a temperatura ambiente, che può essere ricostituito rapidamente e che può essere rapidamente somministrato per via endovenosa rappresentano importanti vantaggi. Gli anticoagulanti cumarinici sono associati ad un rischio significativo di complicanze emorragiche (Dentali 2006, Koo 2004, Makris & Watson 2001, Palareti 1996). 2.1 Cosa è Confidex? Confidex 500 è un complesso bilanciato per la correzione delle alterazioni della coagulazione, costituito da un moderno complesso protrombinico contenente tutti i 4 fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti (II, VII, IX e X) e le proteine ad azione trombo-inibitoria C ed S, necessari per la rapida correzione dell emostasi in corso di emergenze emorragiche. Altri ingredienti del preparato comprendono piccole quantità di antitrombina e di eparina (Confidex 500 SPC 2008). Il farmaco è disponibile nella singola preparazione da 500 Unità Internazionali (Tabella 1). La somministrazione di Confidex 500 è indicata, quando è necessario ottenere una rapida correzione del deficit, nella profilassi perioperatoria e nel trattamento di emorragie associate a deficit acquisiti dei fattori della coagulazione del complesso protrombinico, causati dal trattamento con antagonisti della vitamina K come il warfarin. Il farmaco è inoltre indicato nella profilassi perioperatoria e nel trattamento di deficit congeniti dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti quando non siano disponibili prodotti specifici e purificati contenenti tali fattori. Confidex 500 è conservato a temperatura ambiente, va somministrato per via endovenosa ad una velocità massima di infusione pari a 210 UI/min (corrispondente a 8,4 ml/min); il farmaco è fornito di dispositivo il Mix2Vial *, che semplifica la preparazione e la somministrazione del farmaco (Khair 2008). 2.2 Produzione, purezza, e sicurezza virale Purezza e sicurezza di Confidex 500 sono assicurate da un rigoroso processo di produzione e dal suo continuo monitoraggio. Nella preparazione di Confidex 500 viene utilizzato solo plasma raccolto in Germania, Austria e negli Stati Uniti; la maggior parte del plasma viene raccolto presso strutture di proprietà dell azienda. Tutti i centri di raccolta del plasma vengono sottoposti a verifiche e controlli da parte di CSL Behring, e sono autorizzati dalle autorità competenti dei vari paesi. Il carico virale potenziale iniziale del plasma destinato alla produzione di Confidex 500 viene ridotto al minimo mediante screening delle donazioni individuali e dei pool di plasma. Lo screening prevede esami NAT/PCR, in grado di individuare anche livelli molto bassi di DNA e RNA di virus come quelli dell epatite A, B e C, di HIV-1 e di parvovirus B19 (Chandra 2002, Weimer 2001). NAT/PCR è un metodo La rapida antagonizzazione dell anticoagulazione è necessaria in tutti i pazienti che presentano un emorragia acuta, nonché nei pazienti che devono essere sottoposti ad interventi chirurgici di urgenza o a procedure diagnostiche invasive di urgenza (Hanley 2004, Hirsh 2003, Huttner 2006, Goldstein 2006, Steiner 2007, Aguilar 2007). Il plasma umano (plasma fresco congelato, trattato con solvente/detergente o con blu di metilene) veniva considerato in passato il trattamento di scelta per ottenere il ripristino di un adeguata anticoagulazione. Gli effetti di tale trattamento sono tuttavia spesso incompleti, la somministrazione è scomoda e risulta associata ad una serie di significativi rischi per la salute (Fredriksson 1992, Boulis 1999, Cartmill 2000, Pindur 1999, Makris 1997, Nitu 1998, Mannucci 1976, Hanley 2004). I concentrati di complesso protrombinico vengono sempre più frequentemente considerati, in diverse linee-guida, il trattamento ottimale nei casi in cui occorre un urgente ripristino della normale coagulazione (Baglin 1998, Baglin 2005, Ansell 2004). In una situazione di emorragia grave o potenzialmente letale, attribuibile a deficit di uno o di più di uno dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K (II, VII, IX, X), è necessario un controllo rapido e completo dell emostasi (Leissinger 2007). Il plasma fresco congelato necessita spesso di tempi prolungati per lo scongelamento e la somministrazione (Dentali 2006). Confidex 500 è un concentrato di complesso protrombinico completo e bilanciato, contenente tutti i 4 fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K, e che ha dimostrato di essere efficace e di possedere un affidabile profilo di sicurezza. Confidex 500 è caratterizzato da un elevata velocità di infusione, e può essere rapidamente ricostituito a temperatura ambiente (Ostermann 2007). Queste caratteristiche rendono Confidex 500 ideale per ottenere una tempestiva stabilizzazione dei pazienti (Oestermann 2007) Composizione di Confidex 500: fattori della coagulazione e trombo-inibitori (contenuto per flacone) Confidex 500 Confidex 500 Proteine totali mg Frazioni di plasma umano (attività) Fattore II UI Fattore VII UI Fattore IX UI Fattore X UI Proteina C UI Proteina S UI Antitrombina III 4-30 UI Eparina 8-40 UI Tabella 1 * Mix2Vial, disponibile solo nei paesi della Comunità Europea 10 11

7 molto sensibile, in grado di individuare un infezione nel donatore molto prima dei test sierologici (Schreiber 1996). Tappe di purificazione del plasma Le donazioni di plasma vengono sottoposte ad un processo di purificazione in più fasi, che ha inizio con un frazionamento del plasma mediante crioprecipitazione, seguito da adsorbimento dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti, e da ulteriori tappe di precipitazione/ adsorbimento. Esame NAT/PCR HIV HCV 1 HBV HAV Parvovirus 2 Raccolta del plasma: riduzione del carico virale in seguito all eliminazione di una donazione positiva a NAT/PCR (particelle virali) 3 Tappe successive del processo di produzione Crioprecipitazione Cromatografia a scambio ionico [ 9,4] 4 [ 12,6] [ 7,6] [ 9,9] [ 16,9(*)] Virus compresi negli studi di convalida HIV-1 BVDV WNV HBV HSV-1 HAV Polio-1 B19V(*) /CPV(**) 2,7 1,7 Microsomi Prioni PrP Sc purificata (0,7) 1,3(**) 1,8 1,4 Pastorizzazione 6,9 8,5 7,4 7,0 4,0 7,9 3,5(*) Precipitazione con solfato di ammonio e successivo absorbimento con fosfato di calcio Filtrazione virale con pori da 75 / 35 nm Filtrazione sterile, riempimento, liofilizzazione Fattore di riduzione complessiva del carico patogeno Tappe di riduzione del carico virale La produzione di Confidex 500 comprende due tappe di importanza fondamentale, specificamente dedicate all inattivazione o alla rimozione di possibili contaminanti virali. Tali tappe sono costituite da: - pasteurizzazione; - filtrazione virale (nanofiltrazione). La pasteurizzazione è un metodo comunemente utilizzato nei processi di produzione di CSL Behring. Il principale vantaggio offerto da questa procedura riguarda l inattivazione di un ampia gamma di virus capsulati e non-capsulati. Riduzione del carico virale nel processo di produzione di Confidex 500 Il principio, relativamente semplice, su cui si basa la pasteurizzazione prevede il riscaldamento dei prodotti per 10 ore (o per una durata superiore, in base al prodotto in questione) ad una temperatura di 60 C in soluzione acquosa. L aggiunta di agenti stabilizzanti, come saccarosio e glicina, o di un sale neutro, protegge le proteine plasmatiche dal rischio di denaturazione. È stato dimostrato che la pasteurizzazione è in grado di inattivare in maniera efficace un ampia gamma di virus con diverse proprietà fisico-chimiche (Tabella 2 e 5,9 2,4 7,2 2,1 1,5(**) 3,2 3,1 7,3 4,4 4,3 5 7,2 4,2 6 3,0 6 22,8 15,2 7,4 4,3 23,1 6,1 7,9 6,3 9,2 7,5 1. Modello specifico di virus BVDV utilizzato negli studi di convalida. 2. B19V(*) e per CPV(#). 3. Una donazione positiva a NAT/PCR (circa 800 ml) può contenere un numero di particelle virali pari fino a quello indicato (genoma equivalenti). 4. I valori riportati tra le parentesi quadre vengono presi in considerazione nel calcolo del fattore complessivo di riduzione del carico virale. 5. Quantificazione di HBV mediante NAT/PCR. 6. Fattori di riduzione del carico prionico basati su dati preliminari raccolti da CSL Behring (per uno studio riguardante un altra preparazione di proteine plasmatiche) e su dati pubblicati. Tabella 2 I valori indicano riduzioni espresse come log 10 del carico virale, determinato mediante NAT/PCR o da studi di convalida Figura 3); il processo assicura un elevato margine di sicurezza dal punto di vista del rischio di trasmissione di malattie virali, come AIDS o epatite (Nowak 1993; Nowak 2007). Ulteriori esperimenti sugli effetti della pasteurizzazione su nuovi virus emergenti ne hanno dimostrato la piena efficacia di inattivazione anche su questi virus meno noti (Figura 3) (Nowak 2007). Il principio della filtrazione virale prevede l utilizzazione di due filtri sequenziali, con pori di piccole dimensioni (75 nm e 35 nm), che sono in grado di rimuovere virus di diametro superiore a quello dei pori. Il principale vantaggio di questo metodo deriva dal fatto che la rimozione dei virus viene ottenuta senza intaccare la qualità del prodotto finale. Il rischio di trasmissione di infezioni da prioni, gli agenti responsabili della malattia di Creutzfeldt-Jakob e di patologie neurodegenerative correlate, riguardanti animali e soggetti umani, specialmente per quanto concerne la variante della malattia di Creutzdeldt- Jakob (vcjd), viene ridotto al minimo Titolo virale (log 10 CCID 50 /ml) grazie all esclusione permanente dalle donazioni dei soggetti a rischio per tali malattie. Alcuni studi hanno inoltre dimostrato che alcune tappe specifiche del processo di produzione dei derivati del plasma consentono la rimozione dei prioni, qualora questi ultimi fossero presenti nei pool di plasma ottenuti con le donazioni. Questi studi, insieme a dati provenienti da altri studi sull impiego dei filtri, utilizzando due preparazioni contenenti materiale prionico (prioni derivati dal cervello di hamster) con diverse caratteristiche fisico-chimiche (cioè preparazioni microsomiali e la proteina prionica purificata PrPSc, hanno evidenziato, nel processo di produzione di Confidex 500, valori medi di riduzione del carico prionico pari, rispettivamente, a 9,2 log10 e 7,5 log10 (Nowak 2007). 2.3 Somministrazione rapida per una risposta rapida In presenza di un emorragia, oppure quando il rischio di una grave emorragia è elevato, la rapidità dei tempi di risposta Limite di individuazione di TGEV terapeutica assume un importanza cruciale. In questi casi per ottenere una stabilizzazione delle condizioni del paziente è indispensabile una rapida correzione delle alterazioni della coagulazione. In situazioni emorragiche di emergenza, o in presenza di un rischio di emorragie (ad esempio di emorragie intracraniche) la somministrazione di Confidex 500 è appropriata. Il farmaco è infatti caratterizzato da modalità di preparazione e di somministrazione semplici, può essere conservato a temperatura ambiente, e non necessita di un riscaldamento prima della somministrazione. Il farmaco può essere ricostituito rapidamente ed infuso ad una velocità massima raccomandata di 210 UI/min (corrispondenti a 8,4 ml/ minuto). La scelta del dosaggio si basa sul peso del paziente e sull INR che si intende ottenere. Nei casi in cui non è possibile avere rapidamente la determinazione di INR,la terapia con Confidex 500 può essere istituita sulla base di una determinazione di INR condotta al letto del malato (ad esempio mediante Coagulocheck, Roche, metodo che WNW WFPV/Ro (H7N1) Chick/Penn (H5N2) PR/8 (H1N1) TGEV Limite di individuazione Tempo di pasteurizzazione CCID 50 = dose infettante il 50% delle cellule in coltura WNV = West Nile virus, virus del Nilo Occidentale FPV/Ro (H7N1) = virus influenzale A/FPV/Rostock/34 (H7N1) Figura 3 Inattivazione di virus emergenti mediante pasteurizzazione Chick/Penn (H5N2) = virus influenzale A/chick/Pennsylvania/83 (H5N2) PR/8 (H1N1) = virus influenzale A/PR/8/34 (H1N1) TGEV = virus della gastroenterite trasmissibile (virus modello per i coronavirus SARS) (Nowak 2007) 12 13

8 Sezione 3 Confidex in soggetti volontari sani: uno studio di fase I consente di avere un risultato in 1-3 minuti). Uno studio recente ha infatti confermato la sicurezza di un approccio di questo genere, pur in presenza di piccole differenze tra i risultati ottenuti con l esame condotto al letto del malato e la determinazione standard di INR condotta in laboratorio (Lavenne-Pardonge et al. 2006). 2.4 Performance del farmaco Sebbene di nuova introduzione in alcune paesi, Confidex 500 è stato disponibile per oltre 20 anni in altre nazioni. Durante questo periodo di impiego estensivo del farmaco, si è continuato a raccogliere dati ed esperienze sulle performance di Confidex 500. L efficacia e la sicurezza di Confidex 500 nel trattamento di deficit acquisiti della coagulazione sono state dimostrate in diversi studi clinici che hanno coinvolto numerose istituzioni sanitarie in molti paesi diversi. Confidex 500 è stato studiato in pazienti con eccessiva anticoagulazione da terapie con farmaci cumarinici (Evans 2001, Preston 2002, Lorenz 2007, Pabinger 2008); in pazienti con gravi epatopatie che dovevano essere sottoposti ad interventi chirurgici di urgenza o a procedure diagnostiche invasive (Lorenz 2003); in pazienti in condizioni critiche che presentavano gravi episodi emorragici (Staudinger 1999). Farmacocinetica e sicurezza di Confidex 500 sono state inoltre valutate nell ambito del primo studio di fase I su volontari sani mai condotto con concentrati di complesso protrombinico (Ostermann 2007). Un contributo certo alla sicurezza di Confidex 500 è fornito dal contenuto bilanciato di fattori della coagulazione e proteine che ne controllano l eccessiva attivazione. La misurazione della attivazione della trombina ha consentito di verificare che questo concentrato possiede la più elevata capacità di inibizione della trombina, fattore chiave nella attivazione della coagulazione, grazie alla presenza di quantità definite di proteina C, S nonché di antitrombina ed eparina fra gli eccipienti (Kalina, 2008). 2.5 Riassunto dei concetti principali Emivita del prodotto Lo studio di farmacocinetico, condotto su 15 soggetti volontari sani, ha consentito di determinare le emivite dei singoli fattori della coagulazione e delle proteine a funzione trombo-inibitoria presenti nel concentrato. I dati ottenuti sono presentati nella Tabella 3. Confidex 500 è un complesso bilanciato di correzione della coagulazione costituito da un avanzato concentrato di complesso protrombinico contenente tutti i 4 fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti (II, VII, IX e X), nonché le proteine ad azione trombo-inibitoria C e S (Confidex 500 SPC 2008). Il processo di produzione di Confidex 500 comprende due tappe specificamente dedicate all inattivazione o alla rimozione di potenziali contaminanti virali: pasteurizzazione e nanofiltrazione (Nowak 2007). Fattore II 60 (25-135) ore Fattore VII 4 (2-9) ore Fattore IX 17 (10-127) ore a Fattore X 31 (17-44) ore Proteina C 47 (9-122) ore a Proteina S 49 (33-83) ore a a Emivita terminale; modello a 2 compartimenti (Modificata da Ostermann 2007) Tabella 3 Emivita plasmatica: valore mediano (e range). Numerosi studi clinici hanno dimostrato efficacia e sicurezza di Confidex 500 nell antagonizzazione degli effetti della terapia con anticoagulanti orali (Evans 2001, Preston 2002, Lorenz 2007, Pabinger 2008). Confidex 500 può essere preparato e somministrato in maniera semplice e rapida; ciò consente un rapido tempo di risposta terapeutica, ed il controllo di emergenze emorragiche. In alcuni paesi del mondo Confidex 500 è disponibile da oltre 20 anni. Il farmaco viene estesamente utilizzato, e vengono continuamente raccolti dati sulla performance del prodotto. 3.1 Introduzione Uno studio prospettico di fase I condotto su soggetti volontari sani ha valutato farmacocinetica (PK) e sicurezza di una singola infusione di Confidex 500 (Ostermann 2007). Questo studio è stato il primo nel suo genere a valutare rigorosamente la farmacocinetica dei fattori della coagulazione e delle proteine anticoagulanti in seguito a somministrazione di un concentrato di complesso protrombinico. 3.2 Protocollo dello studio e metodi utilizzati Allo studio erano ammessi soggetti sani volontari di sesso maschile e femminile, di età compresa tra 18 e 65 anni e con indice di massa corporea compreso tra 18 e 29 kg/m2. I principali criteri di esclusione comprendevano: trattamenti con qualsiasi farmaco oggetto di sperimentazione clinica nei 30 giorni precedenti; donazioni di sangue nel corso dei 3 mesi precedenti; ipersensibilità nota nei confronti delle proteine plasmatiche; inibitori dei fattori II, VII, IX e X; esposizione a concentrati di complesso protrombinico o a derivati dal sangue nel corso delle precedenti 4 settimane; storia di trombosi venose profonde, embolie polmonari, trombocitopenia di tipo II indotta dall eparina; deficit di proteina C; fumo di sigaretta; presenza dell antigene di superficie del virus dell epatite B (HBsAg); presenza di anticorpi contro HCV, HIV-1 o HIV-2; alcool nelle urine o una storia di abuso di alcool o di sostanze stupefacenti nel corso dei precedenti 2 anni. Altri criteri di esclusione, riguardanti i soggetti di sesso femminile, hanno compreso l assunzione di contraccettivi, la gravidanza, l allattamento al seno (in corso o programmato). I soggetti ammessi alla sperimentazione si recavano presso il centro dove sarebbe avvenuta la somministrazione del farmaco la sera precedente al giorno di infusione, e rimanevano in osservazione presso il centro per 24 ore dopo l infusione. Ai pazienti fu somministrata un infusione endovenosa singola di 50 UI/kg di Confidex 500, alla velocità massima di 210 UI/mL (pari a 8,4 ml/minuto). Campioni di sangue venivano prelevati prima dell infusione, 5, 10, 15 e 30 minuti dopo l infusione, e successivamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18, 24, 32, 48, 72, 96 e 144 ore dalla fine dell infusione. La valutazione primaria prendeva in considerazione: la quantificazione dei livelli plasmatici dei fattori delle coagulazione associati al PCC e delle proteine anticoagulanti; frammenti protrombinici F1+2 e D-dimeri come marker di trombogenicità; test virali e reazione a catena della polimerasi con trascrittasi inversa (RT-PCR). I parametri farmacocinetici comprendevano il recupero incrementale in vivo (IVR), l emivita terminale (t1/2), l area sottesa dalla curva di concentrazione in funzione del tempo (AUC), la clearance, il tempo medio di residenza (MRT), il volume di distribuzione allo stato stazionario (VSS) dei fattori della coagulazione, II, VII, IX X, nonché delle proteine C ed S. La sicurezza fu valutata mediante la registrazione degli effetti collaterali, dei parametri ematologici, dei marker di sicurezza virale e di trombogenicità. Parametro 3.3 Principali risultati di farmacocinetica Confidex 500 fu infuso ad una velocità media pari a 7,9 ml/min (196,4 UI/min), nell arco di un periodo medio pari a 18,9 minuti. Una singola infusione di Confidex 500 determinava un rapido e sostenuto aumento della concentrazione plasmatica dei fattori della coagulazione II, VII, IX, X (Figura 4); un plateau delle concentrazioni plasmatiche fu raggiunto fin dal quinto minuto, cioè a partire dal tempo in cui fu prelevato il primo campione di sangue. Al quinto minuto dopo l infusione anche le concentrazioni delle proteine anticoagulanti C ed S presentarono un aumento rapido e consistente. I dati riguardanti l analisi farmacocinetica sono riportati in Tabella 4. Dei 4 fattori della coagulazione contenuti nel PCC, il fattore II riportò l emivita più lunga (59,7 ore), mentre quella più breve (4,2 ore) fu osservata per il fattore VII. Valore mediano (range interquartili) Fattor IX Fattor II Fattor VII Fattor X Emivita terminale (ore) 16,7 (14,2-67,7) 59,7 (45,5-65,9) 4,2 (3,9-6,6) 30,7 (23,7-41,4) Recupero incrementale in vivo [% (IU kg -1 ) -1 ] Area sottesa dalla curva di concentrazione (IU dl -1 ora) Clearance (ml kg -1 ora -1 ) Tempo medio di residenza (ore) Volume di distribuzione a steady-state (ml kg -s ) Farmacocinetica dei fattori della coagulazione dopo una singola infusione di Confidex 500 Tabella 4 (Modificata da Ostermann 2007) 1,57 (1,38-1,90) 2,11 (1,95-2,45) 2,43 (2,33-2,77) 2,08 (1,94-2,39) 1490 ( ) 6577 ( ) 424 ( ) 6707 ( ) 3,63 (2,27-4,68) 0,97 (0,81-1,09) 7,06 (4,04-9,05) 1,25 (0,98-1,60) 21,6 (17,1-83,8) 81,7 (62,0-87,6) 6,1 (5,6-9,5) 44,3 (34,2-59,8) 92,4 (76,2-182,2) 71,0 (61,2-78,9) 41,8 (39,3-52,5) 56,1 (52,9-60,1) 14 15

9 Sezione 4 Confidex: studi prospettici - antagonizzazione dell anticoagulazione in condizioni di emergenza Il valore mediano del recupero in vivo del fattore IX risultò pari a 1,57 %/UI/kg, mentre i valori riguardanti gli altri fattori sono risultati superiori al 2%/UI/kg. 3.4 Principali risultati riguardanti la sicurezza In nessun volontario furono riportati effetti collaterali associati alla somministrazione del farmaco. Furono descritti aumenti transitori delle concentrazioni plasmatiche del marker di trombogenicità F1+2; le concentrazioni di D-dimero risultarono invece immodificate; pur in presenza di livelli superiori alla norma dei fattori della coagulazione (Figura 4) non sono stati descritti segni clinici di trombosi. Nel corso delle 12 settimane di follow-up non furono descritte evidenze di esposizione virale. 3.5 Conclusioni Confidex 500 ha ottenuto un aumento rapido, e sostenuto nel tempo, dei livelli di fattori della coagulazione e di proteine anticoagulanti, in assenza di evidenze di trombosi o di trasmissione di infezioni virali. Lo studio dimostra che Confidex 500 può essere infuso in condizioni di sicurezza con una velocità media di infusione relativamente elevata (7,9 ml/min, o 196,4 UI/min), nell arco di un periodo medio pari a 18,9 minuti. Fattore X (%) Fattore VII (%) Fattore II (%) Fattore IX (%) Livelli plasmatici dei fattori della coagulazione dopo una singola infusione di Confidex 500 IV PCC Pre Minuti Ore Tempo Figura 4 (Modificata da Ostermann 2007) 3.6 Riassunto dei concetti principali Fattore IX Fattore II Fattore VII Fattore X Il presente studio di farmacocinetica e di sicurezza, condotto su soggetti volontari sani (Ostermann 2007), unico nel suo genere, ha dimostrato che Confidex 500: ottiene rapidamente un aumento dei livelli plasmatici di tutti i 4 fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K e delle proteine trombo-inibitrici C ed S; può essere somministrato con un elevata velocità di infusione, pari a 8,4 ml/min; è ben tollerato. 4.1 Introduzione Sicurezza e tollerabilità di Confidex 500, confermate dai risultati ottenuti da rigorose ricerche, sono state conprovate da una vasta esperienza pratica sui pazient. Sono stati finora condotti 4 studi prospettici: 3 di essi hanno valutato sicurezza ed efficacia di Confidex 500 in pazienti trattati con warfarin che necessitavano di una urgente antagonizzazione dell effetto anticoagulante per la comparsa di emorragie acute o perché necessitavano di interventi chirurgici di urgenza (Evans 2001, Preston 2002, Pabinger 2008). Un altro studio ha invece valutato efficacia e sicurezza della somministrazione di Confidex 500 per ottenere l antagonizzazione d urgenza degli effetti di fenprocumone, farmaco anticoagulante a lunga durata d azione (Lorenz 2007). 4.2 Studi prospettici su Confidex per l antagonizzazione d urgenza degli effetti anticoagulanti orali Preston Preston (2002) ha studiato 42 pazienti (età mediana 70 anni; range anni) che necessitavano di una immediata antagonizzazione degli effetti di un trattamento con anticoagulanti orali. Le indicazioni cliniche erano le seguenti: emorragie gastrointestinali (17 casi); conseguenze di traumi cranici (5); ematomi subdurali (5); emorragie spontanee di diversa natura (5); interventi chirurgici di urgenza (5); cause varie (3); conseguenze di traumi (2); pancreatite acuta (1); emorragia addominale acuta e sospetta emorragia intracranica (1). Tutti i pazienti sono stati trattati con Confidex 500, ad un dosaggio determinato in base ai valori di INR pre-trattamento (2,0-3,9 = 25 UI/kg; 4,0-6,0 = 35 UI/kg; >6,0 = 50 UI/kg). I pazienti sono stati simultaneamente trattati con vitamina K per via endovenosa (2-5 mg). Campioni di sangue sono stati ottenuti prima di iniziare il trattamento, e successivamente 20, 60 e 120 minuti dopo il trattamento. Sui campioni di sangue sono stati determinati i livelli di INR, fattori del complesso protrombinico, proteina C, tempo di trombina, D-dimero, conta piastrinica, antitrombina e fibrinogeno. I principali dati di efficacia ottenuti nello studio di Preston (2002) possono essere così riassunti: Rapida diminuzione dei livelli di INR, passati da un valore mediano di 3,98 (2,0 27,6) ad una correzione pressoché completa (<1,3), entro 20 minuti dalla somministrazione del farmaco, nel 78% dei pazienti (33 su 42) trattati con Confidex 500 (Figura 5). Ripristino dei valori normali dei fattori della coagulazione del complesso protrombinico e della proteina C, entro 20 minuti dalla somministrazione di Confidex 500, nell 86% dei pazienti (36 su 42). Confidex 500 è risultato efficace INR Basale Figura 5 (Modificata da Preston 2002) nell ottenere una rapida regressione degli effetti anticoagulanti del warfarin, senza indurre un attivazione della coagulazione. Nel corso dello studio è stato descritto un ictus trombotico; l esame autoptico non ha evidenziato altre evidenze di recenti tromboembolie arteriose o venose. Non sono state inoltre descritte, in alcun paziente, evidenze di coagulazione intravascolare disseminata, né evidenze di laboratorio di un eccessiva attività coagulante. Evans Evans (2001) ha invece studiato 10 pazienti (età mediana 73 anni; range anni) con gravi emorragie ed un valore mediano di INR superiore a 20, attribuibile ad un eccesso di anticoagulazione da warfarin. Le complicanze emorragiche comprendevano melena (3 casi), ematuria (2), ematemesi (1), emottisi (1), epistassi (1), emorragie retroperitoneali (1) ed emorragie polmonari (1). Tutti i pazienti sono stati trattati con Confidex 500, 30 UI/kg per iniezione endovenosa praticata nell arco di minuti. Ai pazienti è stata Correzione di INR in funzione del dosaggio di Confidex 500 in pazienti trattati con fenprocumone 20 minuti 60 minuti 25 UI/kg (n = 20) 35 UI/kg (n = 12) 50 UI/kg (n = 10) 120 minuti 16 17

10 somministrata anche, per via endovenosa, vitamina K (5 mg). Campioni di sangue sono stati prelevati prima del trattamento, e successivamente 30 minuti, 6-8 ore, 24 e 48 ore dopo il trattamento. L efficacia del trattamento è stata valutata in base alla risposta clinica (cessazione dell emorragia), nonché in base ai livelli plasmatici dei fattori della coagulazione e di INR. È stato condotto anche un esame emocromocitometrico, e sono stati determinati i livelli plasmatici di transaminasi alaninica (alanine transaminasi, ALT) e di potenziale trombinico endogeno (endogenous thrombin potential, ETP). I principali dati di efficacia derivanti dallo studio di Evans (2001) possono essere così riassunti: Tutti i pazienti hanno presentato una risposta clinica soddisfacente, con un immediata cessazione delle emorragie. Una volta somministrato il farmaco non sono state più descritte evidenze di nuove emorragie. Il valore mediano di INR è diminuito, entro 30 minuti, da un valore superiore a 20 ad un valore di 1,1 (Figura 6). Entro 30 minuti erano evidenti gli aumenti dei livelli mediani dei fattori della coagulazione II, VII, IX e X (Figura 6). I livelli di ETP (valore mediano di 151 nmol/min) si sono normalizzati nel 57% dei pazienti trattati, in assenza di evidenze di ipercoagulabilità. Lo studio non ha inoltre evidenziato complicanze tromboemboliche o altri effetti collaterali. Lorenz Lorenz (2007) ha studiato 8 pazienti adulti (età media 75,1 ± 9,9 anni) con difetti della coagulazione derivanti dall assunzione di fenprocumone; i pazienti necessitavano di una Valori mediani dei livelli dei fattori della coagulazione e di INR in seguito a terapia con Confidex 500 rapida antagonizzazione degli effetti anticoagulanti. Sette dei pazienti dovevano essere sottoposti d urgenza a procedure invasive, mentre un paziente presentava un emorragia intracranica. I pazienti sono stati trattati con una o più infusioni di Confidex 500; il dosaggio è stato definito in base alla gravità del difetto della coagulazione, alla gravità ed alla localizzazione dell emorragia, nonché in base alla situazione clinica complessiva. Nei pazienti ad alto rischio l obiettivo del trattamento, dal punto di vista del tempo di Quick, era il 100%, mentre nei pazienti a basso rischio l obiettivo era pari a 40-50%. Campioni di sangue sono stati ottenuti prima del trattamento, e successivamente 10, 30 e 60 minuti dopo l infusione, al fine di valutare le modificazioni del tempo di Quick, del tempo di tromboplastina parziale attivata, dei livelli dei fattori II, VII, IX e X e della proteina C. I principali dati di efficacia derivanti dallo studio di Lorenz (2007) possono essere così riassunti: Sei pazienti su 8 sono stati trattati con un singolo ciclo di Confidex 500, mentre i restanti 2 pazienti sono stati trattati con 2 cicli. Una dose mediana di Confidex 500 pari a 3600 UI è stata somministrata in un periodo mediano di 6 minuti, con una velocità di infusione di 17 ml/min. Confidex 500 ha ottenuto una rapida diminuzione di INR, che è passato, nell arco di soli 10 minuti, da un valore medio iniziale di 3,4 a un valore inferiore o uguale a 1,3 (in 7 pazienti su 8) e di 1,4 (nell ottavo paziente). Confidex 500 ha ottenuto un aumento rapido e statisticamente significativo (pari al 57%) del tempo di di Quick, che è passato, dopo una sola infusione del farmaco, da un valore medio iniziale di 27% (15% la deviazione standard) ad un valore medio al picco dell effetto di 84% (deviazione standard 12%). Per quanto riguarda aptt è stata invece descritta una diminuzione media di 31 secondi. Il picco post-infusionale del valore di Quick è stato 60% in tutti i pazienti e 75% in 7 pazienti su 8. La prima infusione di Confidex 500 ha determinato un rapido e significativo aumento dei livelli di tutti i fattori della coagulazione. In 7 pazienti su 8 i ricercatori hanno giudicato molto buona (giudizio massimo possibile) l efficacia clinica del farmaco; nell ottavo paziente il giudizio è stato invece soddisfacente. Tutte le procedure chirurgiche sono state portate a termine con successo, con un adeguata copertura emostatica. Anche se in questo studio sono stati utilizzati dosaggi e velocità di infusione di Confidex 500 più elevati rispetto a quelli di studi precedenti, non sono stati descritti eventi come coagulopatie da consumo, reazioni allergiche o anafilattiche, oppure altri gravi effetti collaterali. Non sono stati descritti inoltre aumenti significativi dei livelli dei monomeri di fibrina, di D-dimero o di TAT, né sono state descritte diminuzioni della conta piastrinica. L esame dei marker virali non ha evidenziato segni di esposizione a virus (HIV-1, HIV-2, HAV, HCV, HBsAg, anti-hbs, anti-hbc), sia al momento della valutazione iniziale sia a distanza di 6 mesi dal trattamento. In sintesi, lo studio dimostra che, in pazienti con emorragie ed in pazienti che necessitano di sottoporsi d urgenza a procedure invasive, Confidex 500 è in grado di ottenere rapidamente l antagonizzazione degli effetti anticoagulanti del fenprocumone. Gli autori consigliano a tutti i centri che hanno a che fare di routine con pazienti in trattamento con anticoagulanti di avere a disposizione un concentrato di complesso protrombinico, come Confidex Riassunto dei concetti principali Livelli dei fattori della coagulazione (IU/dL) IX II X VII INR 0 0, Tempo (ore) INR Diversi studi clinici concordano tra loro nel concludere che Confidex 500 è un farmaco ben tollerato, in grado riportare rapidamente l INR nella norma, e di controllare le emorragie (Evans 2001, Preston 2002, Pabinger 2008, Lorenz 2007). Studi prospettici e valutazioni cliniche hanno dimostrato che, quando viene utilizzato per ottenere una rapida antagonizzazione degli effetti degli anticoagulanti orali, Confidex 500: è in grado di normalizzare INR nell arco di 10 minuti. è efficace, nella maggior parte dei pazienti, con una singola infusione. è in grado di correggere condizioni di eccessiva anticoagulazione, consentendo al paziente di sottoporsi con maggiore sicurezza a procedure chirurgiche di urgenza. è facile da utilizzare. (Evans 2001, Preston 2002, Pabinger 2008, Lorenz 2007) In una serie di studi clinici (Evans 2001, Preston 2002, Pabinger 2008, Lorenz 2007) Confidex 500 è risultato associato a: nessuna reazione anafilattica o allergica. una bassa incidenza di reazioni tromboemboliche clinicamente evidenti. nessun caso di trasmissione di infezioni virali (in base ad un monitoraggio condotto fino a 6 mesi dopo il trattamento) (Lorenz 2007). Figura 6 (Modificata da Evans 2001) 18 19

11 Risultati di uno studio clinico prospettico internazionale di fase III, sulla somministrazione di Confidex nella antagonizzazione d emergenza degli effetti del trattamento anticoagulante orale Sezione Introduzione La somministrazione di PCC è un efficace e rapido strumento di controllo delle emorragie quando si rende necessaria la rapida antagonizzazione degli effetti del trattamento anticoagulante. Su questo argomento è stato condotto uno studio di fase III volto a valutare sicurezza ed efficacia di Confidex 500 in pazienti in terapia anticoagulante orale (TAO) che presentavano un valore di INR superiore a 2 e che dovevano sottoporsi ad interventi chirurgici di urgenza, ad esami diagnostici invasivi di urgenza, o che necessitavano della normalizzazione dell INR per un emorragia acuta. 5.2 Protocollo dello studio Lo studio, multicentrico, ha riguardato 43 pazienti adulti in TAO (età mediana 70 anni, range anni), trattati con Confidex 500 per la presenza di emorragie acute (17 pazienti), oppure in quanto dovevano sottoporsi ad interventi chirurgici di urgenza (26 pazienti) (Pabinger 2008) Il dosaggio di Confidex 500 è stato definito in base ai livelli di INR pre-trattamento (2,0-3,9 = 25 UI/kg; 4,0-6,0 = 35 UI/kg; >6,0 = 50 UI/kg). Il farmaco è stato somministrato mediante infusione rapida, fino al dosaggio massimo raccomandato di 210 UI/min; la maggior parte dei pazienti è stata simultaneamente trattata con infusioni di vitamina K. Come endpoint primario è stata considerata la percentuale dei pazienti in cui è stato raggiunto un valore di INR 1,3. INR UI/mL Correzione dell INR in funzione della dose di Confidex ,40 1,20 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 0,00 Pre- Inf Figura 7 (Modificata da Pabinger 2008) Prima 30 1h 3h 6h 12h 24h 48h Figure 8 (Modificata da Pabinger 2008) Endpoint primario: risposta INR Andamento INR (valori medi ± DS) Valore medio di INR: 1,18 entro 30 minuti In 40 pazienti: INR 1,3 (93% dei casi); in 3 pazienti: INR = 1,4 (7% dei casi) Tempo trascorso dal termine dell infusione (ore) I principali dati di efficacia ottenuti dallo studio possono essere così riassunti: INR è diminuito rapidamente, raggiungendo entro 30 minuti (tempo corrispondente al primo Tempo trascorso dal termine dell infusione 25 UI/kg (INR = 2 - <4) 35 UI/kg (INR = 4-6) 50 UI/kg (INR = >6) Livelli plasmatici dei fattori della coagulazione e di marker di trombogenicità in seguito alla somministrazione di Confidex 500 Fattore II Fattore VII Fattore IX Fattore X Proteina C Proteina S prelievo; v. Figura 7), in 40 pazienti su 43 (93%), il livello che costituiva l obiettivo del trattamento (1,3). I restanti 3 pazienti hanno raggiunto, entro 30 minuti dalla somministrazione del farmaco, un valore di INR pari a 1,4. In occasione dei successivi prelievi, condotti fino a 48 ore dopo l infusione, i dati mediani di INR si sono mantenuti in un range compreso tra 1,2 e 1,3. Confidex 500 è risultato clinicamente efficace (i ricercatori hanno formulato giudizi di molto buono o soddisfacente ) nel 98% dei pazienti trattati. In seguito alla somministrazione del farmaco i livelli plasmatici dei fattori della coagulazione II, VII, IX e X e delle proteine tromboinibitorie C ed S sono rapidamente aumentati, ed i livelli si sono poi mantenuti elevati per almeno 48 ore (Figura 8). I marker di trombogenicità hanno presentato un aumento immediato ma transitorio (i livelli sono ritornati normali entro 6 ore); dopo questa fase iniziale i livelli dei marker si sono mantenuti stabili. Nello studio Confidex 500 è risultato un farmaco ben tollerato, pur in presenza di un elevata velocità di infusione (dose totale mediana 2600 UI; velocità di infusione mediana 188 UI/min; velocità di infusione massima 1000 UI/min, tempo di infusione mediano 12 minuti). I principali dati di sicurezza ottenuti dallo studio possono essere così riassunti: Eventi avversi (AEs) sono stati descritti in 25 pazienti (58% dei casi) comprese due complicanze tromboemboliche. In 6 pazienti (14%) sono stati descritti 8 AE gravi, e 5 pazienti sono deceduti durante lo studio: quattro decessi sono stati giudicati non correlati alla somministrazione di Confidex 500. Durante il periodo di followup per la valutazione di sicurezza, 2 pazienti sono deceduti entro un mese dall inclusione nello studio, e altri 2 pazienti sono deceduti a causa della patologia sottostante (un caso di emorragia subdurale traumatica ed un caso di empiema). L unico caso di AE grave potenzialmente associato alla somministrazione del farmaco, ha riguardato un paziente con sospetto evento tromboembolico (embolia polmonare) deceduto 4 giorni dopo aver ricevuto il farmaco. Un secondo evento confermato ha riguardato un paziente sopravvissuto a 2 sospette embolie arteriose; tali embolie non sono state tuttavia giudicate associate al trattamento. In questo paziente, dopo l infusione 5.3 Riassunto dei concetti principali iniziale di Confidex 500 i valori di INR sono diminuiti da 3,1 a 1,3, per presentare poi un rimbalzo fino ad un valore di 2,2 a 48 ore dall infusione. Entrambi i pazienti presentavano molteplici fattori di rischio. Un episodio di sospetta complicanza tromboembolica, caratterizzato dallo sviluppo di lieve dolore e di edema agli arti inferiori, è stato descritto in un terzo paziente, che presentava una storia di trombosi venose profonde. L evento non è stato tuttavia confermato da un ecografia color-doppler, ed è stato poi giudicato non associato alla somministrazione di Confidex 500. L evento si è risolto senza sequele con la semplice applicazione di bendaggi ad azione compressiva. Nel corso dei 3 mesi di follow-up non sono stati descritti casi dimostrati di trasmissione di infezioni virali. Patologie associate: Le più frequenti patologie associate sono risultate le seguenti: ipertensione (29 casi); cardiopatie ischemiche e diabete mellito (10 casi ciascuno); insufficienza renale (9); fibrillazione atriale (8); vasculopatie periferiche e scompenso cardiaco (6 casi ciascuno). Il presente studio prospettico sulla antagonizzazione degli effetti della TAO in pazienti trattati con warfarin o con altri due farmaci cumarinici ampiamente utilizzati nella pratica clinica, ha dimostrato, una prolungata normalizzazione di INR, ed un aumento dei livelli dei fattori della coagulazione e delle proteine trombo-inibitorie C ed S in seguito alla somministrazione di PCC. (Pabinger 2008). La preparazione e la somministrazione di Confidex 500 possono avvenire rapidamente, consentendo un tempestivo controllo dell emorragia. Un solo evento avverso grave è stato classificato come potenzialmente correlato alla somministrazione del concentrato di complesso protrombinico

12 Sezione 6 Confidex in pazienti con patologie epatiche 6.1 Introduzione Le cellule del parenchima epatico sintetizzano la maggior parte dei fattori coinvolti nel sistema della coagulazione e nel sistema fibrinolitico. Per tale motivo i pazienti affetti da patologie epatiche sviluppano frequentemente alterazioni dell emostasi. La gravità delle coagulopatie associate alle patologie epatiche risulta direttamente correlata alla gravità dell epatopatia. Pazienti con gravi o croniche epatopatie presentano una tendenza alle emorragie spontanee e sono esposti ad un rischio più elevato di emorragie perioperatorie, anche in seguito ad interventi relativamente minori. I pazienti con epatopatie che devono sottoporsi ad una procedura invasiva d urgenza necessitano di una correzione rapida e completa del difetto emostatico (Lorenz 2003). 6.2 Studio: Confidex in pazienti con patologie epatiche Confidex 500 è stato studiato in pazienti con patologie epatiche che presentavano un evento emorragico acuto o che dovevano sottoporsi con urgenza ad un intervento chirurgico o ad un esame invasivo. Uno studio prospettico multicentrico ha reclutato 22 pazienti (età mediana 45 anni; range anni) affetti da gravi danni epatici (valore mediano del tempo di Quick 38,5%) (Lorenz 2003). Le indicazioni per le quali era richiesto un supporto emostatico erano le seguenti: interventi diagnostici invasivi (n=16); emorragie acute (n=3); interventi chirurgici (n=3). I pazienti sono stati trattati con una o due infusioni di Confidex 500, ad un dosaggio mediano pari a 1500 UI per la prima infusione (n=22) ed a 2000 UI per la seconda infusione (n=5); la velocità mediana di infusione è risultata pari a 150 UI/min (6 ml/min). L efficacia di Confidex 500 é stata determinata valutando la risposta ed il recupero in vivo (in vivo recovery, IVR = 100 x aumento ottenuto dei livelli dei fattori / unità di concentrato di complesso protrombinico somministrate) per i fattori della coagulazione II, VII, IX, X, per la proteina C, ed il tempo di Quick misurato prima della somministrazione del farmaco, e 10, 30 e 60 minuti dopo la prima somministrazione di Confidex 500. Nello studio è stata valutata anche l efficacia clinica del trattamento (prevenzione o cessazione delle emorragie) (Lorenz 2003). La sicurezza è stata determinata monitorando gli eventi avversi, le eventuali modificazioni dei marker sierologici virali (HIV, HAV, HBV, HVC), nonché le evidenze di eventi tromboembolici. I principali dati di efficacia dello studio possono essere così riassunti: Dopo la prima infusione, l efficacia clinica di Confidex 500 è stata giudicata molto buona (ritorno a condizioni emostatiche normali) nel 76% dei pazienti dopo la prima infusione e nel 60% dei pazienti che necessitarono di un secondo trattamento. È stata giudicata soddisfacente nel 24% dei pazienti. La risposta ed il recupero in vivo dei fattori della coagulazione è stata ottenuta entro minuti dall infusione (Tabella 5). Gli incrementi dei livelli plasmatici dei fattori II, VII, IX e X della coagulazione e della proteina C sono risultati nel range atteso (figura 9). Il tempo di Quick è aumentato, entro 10 minuti dall infusione, dal 36,6% al 70,2% (valori medi). Incrementi simili dei parametri della coagulazione sono stati osservati anche dopo la seconda infusione. In tutti i pazienti sottoposti a trattamento endoscopico è stata descritta una cessazione completa di tutte le emorragie gastrointestinali e non sono state osservate recidive emorragiche. Nel corso di procedure diagnostiche o terapeutiche invasive non si sono verificati aggravamenti di emorragie o emorragie prolungate. Confidex 500 è risultato sicuro e ben tollerato. È stato descritto un solo evento avverso (vomito) correlabile al trattamento. Non sono state descritte evidenze di eventi tromboembolici, né modificazioni dello stato sierologico per HIV, HAV, HBV, HCV attribuibili al trattamento. Entro 6 mesi dall ultima infusione di Confidex 500 non sono state descritte evidenze di sieroconversione (Lorenz 2003). Gli autori hanno concluso affermando che, in pazienti affetti da gravi epatopatie, Confidex 500 rappresenta un mezzo efficace e ben tollerato per la correzione di difetti emostatici. Percentuali di risposta dei fattori della coagulazione in seguito alla sommistrazione di una dose di Confidex 500 IVR (%) Risposta ([UI/dL / UI/kg]) Fattore II 52,6 1,3 Fattore VII 49,7 1,2 Fattore IX 56,5 1,4 Fattore X 56,9 1,4 Proteina C 57,4 1,4 Tabella 5 (Modificata da Lorenz 2003) % del valore normale Valori mediani dei paramentri della coagulazione prima e dopo la somministrazione di Confidex P/N Fattore VII Figura 9 (Modificata da Lorenz 2003) Percentuali di risposta dei fattori della coagulazione Fattore IX Fattore X Proteina C Tempo di Quick Prima del PCC Incremento massimo dopo PCC 6.3 Riassunto dei concetti principali Molti soggetti con patologie epatiche necessitano di un urgente controllo emostatico, per controllare episodi emorragici o consentire l esecuzione di interventi chirurgici. In pazienti affetti da patologie epatiche, Confidex 500 è in grado di ripristinare rapidamente deficit dei livelli plasmatici dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti, e di ottenere un efficace controllo delle emorragie (Lorenz 2003). Uno studio prospettico condotto su pazienti affetti da gravi patologie epatiche (Lorenz 2003) ha dimostrato che Confidex 500: consente, nella maggior parte dei pazienti, una rapida ed affidabile emostasi con una singola infusione. ottiene, entro minuti dalla somministrazione, un recupero dei livelli dei fattori della coagulazione. controlla episodi emorragici acuti e previene le emorragie durante procedure invasive. Nello studio clinico menzionato in precedenza (Lorenz 2003) il trattamento con Confidex 500 non è risultato associato ad: alcun grave evento avverso, fenomeno anafilattico o reazione allergica. alcuna complicanza tromboembolica. alcun caso documentabile di trasmissione virale

13 Sezione 7 Sezione 8 Confidex in pazienti con emorragie ed in condizioni critiche Utilizzazione di Confidex nella pratica clinica 7.1 Introduzione Le emorragie che si manifestano in pazienti in condizioni critiche rappresentano un problema sempre più frequente. Oggi, in effetti, un numero sempre più elevato di pazienti sopravvive a traumi estremi, ed è in aumento anche il numero delle pazienti ostetriche ad alto rischio che vengono trattate, così come il numero dei pazienti che vengono sottoposti ad interventi chirurgici aggressivi per neoplasie o per patologie cardiovascolari. Nei pazienti che hanno presentato una perdita massiccia di sangue, in seguito a traumi o ad interventi chirurgici, la somministrazione per via endovenosa di cristalloidi o colloidi è in grado di ripristinare condizioni di normovolemia. Questo tipo di trattamento determina tuttavia una diluizione dei fattori della coagulazione e può anche esercitare effetti specifici sul sistema della coagulazione determinando tutta una serie di coagulopatie. Attualmente il trattamento delle emorragie da coagulopatie si basa sulla somministrazione di plasma (plasma fresco congelato, trattato con solvente/ detergente o con blu di metilene), di piastrine, di concentrati di fattori della coagulazione (fibrinogeno e concentrati di complesso protrombinico) o, se disponibili, di crioprecipitati. A parte altri importanti svantaggi, (vedere Sezione 1), la somministrazione di plasma può non essere in grado di ripristinare completamente o in condizioni di sicurezza concentrazioni di fattori della coagulazione criticamente ridotte a causa della bassa concentrazione di tali fattori presenti nel plasma, nonché dell effetto di espansione del volume plasmatico associato alla somministrazione di plasma (Stanworth 2004, Chowdhury 2004). Concentrati dei fattori della coagulazione, come fibrinogeno e concentrati di complesso protrombinico, sono in genere consigliati nei pazienti con coagulopatie diluizionali, in associazione al plasma (Fries 2006, Spahn & Roissant 2005). Tuttavia la maggioranza dei PCC non sono stati studiati in maniera approfondita in questo contesto. 7.2 Studio: Confidex in pazienti con emorragie ed in condizioni critiche Staudinger (1999) ha studiato 16 pazienti in condizioni critiche (età mediana 57 anni; range anni) ricoverati in una unità di terapia intensiva. La maggior parte dei pazienti presentava un emorragia potenzialmente letale; tutti i pazienti presentavano un tempo di protrombina inferiore al 50% dei valori normali ed erano in trattamento con cristalloidi e concentrati di eritrociti. I pazienti sono stati trattati per via endovenosa con Confidex 500 ad un dosaggio fisso pari a 2000 UI di fattore IX (valore medio 7.3 Riassunto dei concetti principali 30 UI/kg); campioni di sangue sono stati prelevati immediatamente dopo (entro 1 ora), dopo 3 ore e 24 ore dall infusione. I principali dati di efficacia dello studio possono essere così riassunti: Le emorragie sono cessate in tutti i pazienti. Durante qualsiasi procedura invasiva condotta dopo l infusione non sono state descritte emorragie. Durante il periodo dello studio non sono state necessarie ulteriori somministrazioni di derivati di plasma umano, di fattori della coagulazione o di inibitori della fibrinolisi. L infusione ha rapidamente normalizzato il tempo di protrombina, i livelli dei fattori II, VII, IX, X e della proteina C. Il valore medio del tempo di protrombina è aumentato dal 46% al 77% del normale, e si è mantenuto tale a 3 ore dall infusione. Lo studio non ha riportato complicanze tromboemboliche clinicamente evidenti, né sono state descritte evidenze biochimiche di induzione di coagulazione intravascolare disseminata. Gli autori hanno concluso affermando che, in pazienti in condizioni critiche che necessitano della supplementazione dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti, la somministrazione di Confidex 500 rappresenta un trattamento efficace. In pazienti in condizioni critiche il trattamento delle coagulopatie può comprendere trasfusioni di plasma (plasma fresco congelato, trattato con solvente/detergente o con blu di metilene), di piastrine, l infusione di concentrati di complesso protrombinico e di crioprecipitati (Lynn 2002, Fries 2006, Spahn & Rossaint 2005). Uno studio condotto sul trattamento delle coagulopatie in pazienti in condizioni critiche (Staudinger 1999) ha dimostrato che Confidex 500: contribuisce a controllare emorragie potenzialmente letali, anche nei casi in cui altri approcci hanno fallito. normalizza rapidamente il tempo di protrombina e dei livelli plasmatici dei fattori della coagulazione. consente l esecuzione di procedure invasive senza incorrere in complicanze emorragiche. 8.1 Introduzione In presenza di un emergenza emorragica, e della necessità di ottenere un rapido tempo di risposta, Confidex 500 rappresenta una scelta eccellente. Studi prospettici e analisi di efficacia della pratica clinica hanno dimostrato che Confidex 500 è in grado di ripristinare rapidamente la normale attività coagulante, di controllare efficacemente le emorragie, di fornire un supporto coagulativo sufficiente a consentire l esecuzione della maggior parte degli interventi chirurgici o diagnostici di tipo invasivo. Per quanto riguarda la sicurezza Confidex 500 presenta un basso rischio di complicanze tromboemboliche. Nel mondo sono state ormai somministrate 600 milioni di unità di farmaco, e non sono stati finora descritti casi dimostrati di trasmissione di infezioni virali. Un altra importante caratteristica di Confidex 500 è rappresentata dal fatto che il farmaco può essere conservato a temperatura ambiente, e può essere facilmente e rapidamente ricostituito prima di essere somministrato. 8.2 Indicazioni cliniche Sicurezza ed efficacia di Confidex 500 sono state valutate nell ambito di una serie di studi clinici prospettici. Il farmaco è oggi indicato nel trattamento e nella profilassi perioperatoria di emorragie associate a deficit acquisiti dei fattori della coagulazione del complesso protrombinico. Tale indicazione comprende pazienti che necessitano con urgenza una antagonizzazione degli effetti di un trattamento con farmaci anticoagulanti orali (es. il warfarin), oppure pazienti con sovradosaggio di antagonisti della vitamina K, pazienti con epatopatie e coagulopatie, pazienti in condizioni critiche. Confidex 500 è indicato anche nel trattamento e nella profilassi perioperatoria delle emorragie associate a deficit congeniti di qualsiasi fattore della coagulazione vitamina K-dipendente, nei casi in cui non siano disponibili prodotti purificati contenenti i fattori della coagulazione specifici. 8.3 dosaggio e somministrazione di Confidex La scelta del dosaggio di Confidex 500 necessario per ottenere l antagonizzazione degli effetti di un trattamento con anticoagulanti si basa sulla misurazione di INR prima del trattamento, e sulla definizione di un obiettivo di INR. In situazioni di emergenza, in pazienti con emorragie gravi e con deficit di complesso protrombinico (ad esempio pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici), il calcolo del dosaggio di Confidex 500 si può basare su di un valore di INR determinato al letto del malato e sul valore INR che si desidera ottenere. Per le carenze acquisite della coagulazione collegate all impiego di anticoagulanti cumarinici, il dosaggio e la durata della terapia dipendono dalla gravità della carenza coagulativa, dalla sede e dalla estensione dell emorragia, dalle condizioni cliniche e dal peso del paziente. Grossolanamente si può assumere che 1UI/kg di peso corporeo diminuisce il tempo di protrombina dell 1%. Nello studio di Pabinger (2008) il dosaggio di Confidex 500 è stato definito in base al valore di INR determinato prima del trattamento (2,0-3,9 = 25 UI/kg; 4,0-6,0 = 35 UI/kg; >60 = 50 UI/kg). La somministrazione del farmaco è avvenuta mediante infusione rapida, con una velocità di infusione fino a 210 UI/min, e la maggior parte dei pazienti è stata trattata simultaneamente anche con vitamina K. Confidex 500 viene fornito insieme al dispositivo Mix2Vial, di facile utilizzazione, e può essere conservato a temperatura ambiente, pronto per essere utilizzato. Il farmaco può essere rapidamente ricostituito, e può essere somministrato con una velocità massima consigliata di 210 UI/min (pari a 8,4 ml/minuto). La somministrazione per via endovenosa fa sì che il farmaco sia immediatamente biodisponibile. La biodisponibilità di Confidex 500 è proporzionale alla dose somministrata; tuttavia, in uno studio di fase I, Confidex 500 ha ottenuto un rapido aumento (entro 5 minuti dalla somministrazione) dei livelli dei fattori della coagulazione e delle proteine anticoagulanti; l aumento si è poi mantenuto in funzione del tempo (Ostermann 2007). Informazioni sulla durata e modalità di conservazione del farmaco sono fornite nel foglietto illustrativo contenuto nella confezione. 8.4 I vantaggi derivanti dall utilizzazione di Confidex A. Confidex 500 è un concentranto dei fattori della coagulazione necessari a correggere rapidamente il processo coagulativo ed a ristabilire la corretta emostasi, in caso di emergenza emorragica, Confidex 500 contiene i fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti (II, VII, IX e X), in aggiunta alle proteine trombo-inibitorie C ed S. La composizione bilanciata dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti fa sì che il paziente possa ricevere contemporaneamente tutti i fattori necessari per ottenere una rapida correzione del deficit della coagulazione. La natura concentrata di Confidex 500 consente la somministrazione dei fattori della coagulazione in piccoli volumi di preparato; ciò rende possibili infusioni rapide ed un tempestivo e completo ripristino dell emostasi

14 Sezione 9 Appendice Confidex Riassunto delle caratteristiche del prodotto Strategie terapeutiche alternative, come ad esempio la somministrazione di plasma fresco congelato, comportano la somministrazione di un numero elevato di unità di plasma umano, con conseguente rischio di sovraccarico ipervolemico. B. Confidex 500 è più efficace del plasma umano, e presenta, rispetto a tale trattamento, vantaggi sia dal punto di vista pratico sia dal punto di vista del controllo dell emostasi. Confidex 500 può essere somministrato nell arco di minuti; rispetto al plasma umano le procedure di preparazione sono più rapide e la velocità di somministrazione è più elevata. Quando l emorragia è grave, e la tempestività dell intervento assume un importanza critica, Confidex 500 può essere preparato ed infuso senza dover procedere al controllo di compatibilità per i gruppi sanguigni, e non necessita di procedure di trasporto o di scongelamento; la somministrazione può cioè avvenire nell arco di minuti, rispetto alle ore necessarie per il plasma fresco congelato. Confidex 500 è un concentrato equilibrato dei fattori della coagulazione, e pertanto, da un punto di vista clinico, è più efficace del plasma umano. Quest ultimo presenta, infatti, delle limitazioni dal punto di vista del volume di preparato che può essere somministrato; il plasma umano, inoltre, ha mostrato una incompleta antagonizzazione dell anticoagulazione a causa di livelli insufficienti dei fattori della coagulazione in esso contenuti (Makris 1997, Hanley 2004). La somministrazione di Confidex 500 risulta associata a minori complicanze rispetto alla somministrazione di plasma. L elevato livello di purezza di Confidex 500 fa sì che il farmaco non contiene anticorpi. La somministrazione di Confidex 500 non risulta inoltre associata ad un rischio di TRALI (Transfusion Related Acute Lung Injury, danno polmonare acuto associato a trasfusioni). C. In condizioni cliniche caratterizzate da emergenze emorragiche, il rapido tempo di risposta di Confidex 500 consente una correzione più rapida delle alterazioni della coagulazione rispetto alla somministrazione di plasma o di altri concentrati di fattori della coagulazione. Poiché le terapie a base di fattori della coagulazione, una volta completata la somministrazione, funzionano tutte con uguale rapidità, la differenza con altri preparati dello stesso tipo consiste nella velocità e nella facilità con cui vengono preparati e somministrati; scegliendo un farmaco che si prepara e somministra più rapidamente, si determina un più veloce tempo di risposta. In aggiunta alla facilità della sua preparazione, Confidex 500 consente, rispetto agli altri PCC, la più elevata velocità massima consigliata di infusione, pari a 210 UI/min (corrispondente a 8,4 ml/minuto); più veloce quindi di ogni prodotto simile attualmente disponibile e capace di correggere la coagulazione in una questione di minuti. D. Sicurezza e tollerabilità di Confidex 500 sono assicurate da un rigoroso processo di produzione, e sono state confermate da un ampia esperienza clinica. Al fine di ridurre il rischio di trasmissioni virali, Confidex 500 contiene solo plasma proveniente da donatori controllati e raccolto in centri ispezionati dalle autorità sanitarie ufficiali. Inoltre il preparato Confidex 500 viene sottoposto a due tappe altamente efficaci di rimozione / eliminazione virale: pasteurizzazione e nanofiltrazione. La terapia con Confidex 500 viene condotta, in diversi paesi, da più oltre 20 anni*, durante i quali è stata accumulata una notevole esperienza clinica. In tale periodo si è continuato a raccogliere numerosi e crescenti dati sulla performance del prodotto. * se si considera il precedente Beriplex HS 1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE Confidex 500 Polvere e solvente per soluzione iniettabile. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Confidex 500 si presenta come polvere e solvente per soluzione iniettabile contenente il complesso protrombinico umano. Il prodotto nominalmente contiene le seguenti U.I. dei fattori umani della coagulazione come riportato dalla tabella seguente: Componenti Le proteine totali contenute dopo ricostituzione sono 6 14 mg/ml. L attività specifica di Fattore IX è pari a 2,5 U.I. per mg di proteina totale. L attività di tutti i fattori della coagulazione, nonché delle proteine C ed S (antigene) sono stati testati in conformità agli standard internazionali dell OMS attualmente validi. Per la lista completa degli eccipienti, vedere il paragrafo FORMA FARMACEUTICA Polvere e solvente per soluzione iniettabile. Contenuto per ml dopo la ricostituzione 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche - Trattamento e profilassi perioperatoria degli episodi emorragici nei casi di carenza acquisita dei fattori della coagulazione del complesso protrombinico, come la carenza causata da una terapia con antagonisti della vitamina K oppure in caso di sovradosaggio di antagonisti della vitamina K, quando è richiesta una rapida correzione della carenza stessa. - Trattamento e profilassi perioperatoria degli episodi emorragici nei casi di carenza congenita di uno o più fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K quando non sia disponibile un prodotto a base dello specifico fattore della coagulazione. 4.2 Posologia e modalità di somministrazione Posologia. Qui di seguito vengono riportate solo le linee guida generali per la posologia. Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi della coagulazione. La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della patologia, dalla localizzazione e dall entità dell emorragia, nonché dalle condizioni cliniche del paziente. La quantità e la frequenza delle somministrazioni devono essere calcolate individualmente per ogni paziente. Gli intervalli di somministrazione delle singole dosi devono essere adattati ai differenti tempi di emivita dei fattori della coagulazione presenti nel complesso protrombinico (vedere paragrafo 5.2). Confidex 500 contenuto per flaconcino Componenti attive Fattore II della coagulazione umana U.I./ml U.I. Fattore VII della coagulazione umana U.I./ml U.I. Fattore IX della coagulazione umana U.I./ml U.I. Fattore X della coagulazione umana U.I./ml U.I. Altre componenti attive Proteina C U.I./ml U.I. Proteina S U.I./ml U.I. Le dosi individuali necessarie possono essere calcolate unicamente in base a regolari determinazioni dei livelli plasmatici dei fattori della coagulazione in questione, oppure sulla base dei test per la determinazione dei livelli di attività del complesso protrombinico (INR, test di Quick) e con un continuo monitoraggio delle condizioni cliniche del paziente. In caso di interventi di chirurgia maggiore è essenziale effettuare un accurato monitoraggio della terapia sostitutiva con i test di controllo della coagulazione (test specifici per i singoli fattori della coagulazione e/o test per l attività del complesso protrombinico). La posologia e il modo di somministrazione per i pazienti anziani (>65 anni), sono le stesse riportate nelle raccomandazioni generali. Non sono note esperienze cliniche in merito all impiego nei bambini (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Trattamento e profilassi perioperatoria delle emorragie dei pazienti in terapia con antagonisti della vitamina K: La dose dipenderà dal valore INR prima del trattamento e da quello desiderato. La tabella seguente riporta le dosi (ml di prodotto ricostituito /kg di peso corporeo e U.I. di F IX/kg p.c.) approssimative richieste per la normalizzazione del valore INR (ad esempio: <1,3) in base ai differenti valori iniziali di INR. Si raccomanda di non superare la dose massima di 5000 U. I. di F IX. La correzione dello squilibrio emostatico indotto dall antagonista della vitamina K viene raggiunta, al più tardi, 30 minuti dopo l iniezione e si mantiene per circa 6-8 ore. Comunque, gli effetti INR iniziale 2,0-3,9 4,0-6,0 > 6,0 Dose approssimativa in ml/kg p.c. 1 1,4 2 Dose approssimativa in U.I. (Fattore IX)/kg p.c

15 della vitamina K, se somministrata contemporaneamente, sono in genere raggiunti entro 4-6 ore. Pertanto, in caso di somministrazione di vitamina K, non è in genere necessario ripetere il trattamento con il complesso protrombinico umano. Queste raccomandazioni sono basate sull esperienza di studi clinici condotti su un limitato numero di soggetti. L efficacia e la durata dell effetto possono variare, è pertanto indispensabile, durante il trattamento, controllare il valore INR. Emorragie e profilassi perioperatoria nei casi di carenza congenita di uno o più fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K quando non siano disponibili prodotti purificati a base di specifici fattori della coagulazione: Il calcolo della dose di complesso protrombinico necessario si basa su dati ottenuti da sperimentazioni cliniche. - 1 U.I. di Fattore IX per kg di peso corporeo aumenta dell 1,3 % (0.013 U.I./ml) l attività plasmatica del Fattore IX rispetto alla norma; - 1 U.I. di Fattore VII per kg di peso corporeo aumenta dell 1,7 % (0.017 U.I./ml) l attività plasmatica del Fattore VII rispetto alla norma; - 1 U.I. di Fattore II per di peso corporeo aumenta dell 1,9 % (0.019 U.I./ml) l attività plasmatica del Fattore II rispetto alla norma; - 1 U.I. di Fattore X per kg di peso corporeo aumenta dell 1,8 % (0.018 U.I./ml) l attività plasmatica del Fattore X, rispetto alla norma. La dose dello specifico fattore somministrato è espressa in Unità Internazionali (U.I.), con riferimento allo standard attualmente vigente dell OMS per ciascun fattore. L attività plasmatica di ogni singolo fattore della coagulazione è espressa in percentuale (relativa al plasma normale) oppure in Unità Internazionali (in conformità allo standard internazionale per lo specifico fattore della coagulazione). Una Unità Internazionale (U.I.) di attività dei singoli fattori della coagulazione è equivalente alla quantità dello stesso fattore presente in un ml di plasma umano normale. Esempio: il calcolo della dose necessaria di Fattore X si basa sulla conclusione che 1 Unità Internazionale (U.I.) di Fattore X per kg di peso corporeo aumenta l attività del Fattore X nel plasma di 0,018 U.I./ml. La dose necessaria viene determinata usando la seguente formula: Unità richieste = peso corporeo [kg] x aumento desiderato di Fattore X [U.I./ml] x 56 dove 56 (ml/kg) è il reciproco del recupero stimato. Se si è a conoscenza del valore di recupero individuale questo può essere utilizzato per il calcolo della dose necessaria. Metodo di somministrazione: Confidex deve essere ricostituito come descritto al paragrafo 6.6. La soluzione ricostituita deve essere somministrata per via endovenosa (non più di 3 U.I./kg/min, max. 210 U.I./min e, approssimativamente, 8 ml/min.). 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti del prodotto. Rischio di trombosi, angina pectoris, recente infarto del miocardio (eccezione: emorragie a rischio della vita stessa del paziente conseguenti a sovradosaggio di anticoagulanti orali e prima dell instaurazione di una terapia fibrinolitica). In caso di coagulazione intravasale disseminata (CID) i prodotti contenenti complesso protrombinico possono essere somministrati solo dopo risoluzione della fase di consumo. Nota predisposizione a trombocitopenia associata all Eparina. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l uso È opportuno richiedere la collaborazione di uno specialista esperto nel trattamento dei disordini della coagulazione. Nei pazienti con carenza acquisita dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K (ad es. indotta in seguito a terapia con antagonisti della vitamina K) Confidex 500 può essere impiegato solo nei casi in cui è necessaria una rapida correzione dei livelli del complesso protrombinico, come nei casi di eccessivi episodi emorragici o in chirurgia d emergenza. In altri casi è in genere sufficiente ridurre la dose degli antagonisti della vitamina K e/o la somministrazione di vitamina K. Nei pazienti sotto trattamento con antagonisti della vitamina K possono presentare uno stato di ipercoagulabilità che può essere accentuato dall infusione di complesso protrombinico umano. In caso di carenza congenita di uno dei fattori dipendenti dalla vitamina K sarebbe opportuno utilizzare, quando disponibili, un prodotto a base dello specifico fattore della coagulazione. In caso di reazioni allergiche o anafilattoidi la somministrazione di Confidex 500 deve essere sospesa immediatamente (ad es. interrompendo l iniezione) e deve essere avviato un adeguato trattamento terapeutico. I trattamenti terapeutici dipendono dalla tipologia e dalla gravità dell effetto indesiderato. In caso di shock deve essere instaurato il trattamento medico standard. Quando pazienti con un elevato deficit congenito o acquisito vengono trattati con complesso protrombinico parziale, specialmente quando ricevono infusioni ripetute, esiste il rischio di trombosi o di coagulazione intravasale disseminata. Il rischio può essere maggiore nel trattamento di un deficit isolato di Fattore VII, dal momento che gli altri fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K, che hanno un tempo di emivita più lungo, possono accumularsi a livelli decisamente superiori a quelli della norma. I pazienti che ricevono il complesso protrombinico umano, devono essere attentamente controllati in modo da accertare tempestivamente segni clinici di coagulazione intravasale disseminata o di trombosi. A causa del rischio potenziale di complicanze tromboemboliche, si deve agire con prudenza quando si somministra Confidex 500 a pazienti con anamnesi di malattia coronarica o di infarto miocardico, a pazienti affetti da epatopatia, a pazienti in fase post-operatoria, a neonati oppure a pazienti a rischio di eventi tromboembolici o coagulazione intravasale disseminata. In ognuna di queste situazioni, si devono valutare i potenziali benefici derivanti dal trattamento con Confidex 500 a fronte del rischio potenziale di insorgenza delle suddette complicanze. Se possibile, è consigliata la somministrazione di antitrombina III prima della somministrazione di preparazioni contenenti il complesso protrombinico. Nei pazienti con coagulazione intravasale disseminata può rendersi necessaria, in determinate circostanze, la sostituzione dei fattori della coagulazione del complesso protrombinico. Comunque, questa sostituzione può essere iniziata solo dopo risoluzione della fase di consumo (ad es. mediante trattamento della causa di base, mediante normalizzazione persistente del livello di antitrombina III). Si prega di tener presente che, nei pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti orali e nei casi in cui Confidex 500 è somministrato allo scopo di normalizzare i valori della coagulazione, si dovrebbe considerare l uso di eparina, allo scopo di prevenire la trombosi. Non vi sono dati disponibili in merito all impiego di Confidex 500 in caso di episodi emorragici perinatali dovuti alla carenza di vitamina K nel neonato. Confidex 500 contiene fino a 343 mg di sodio (ca. 15 mmol)/ 100 ml. Ciò va tenuto in considerazione dai pazienti che seguono una dieta controllata di sodio. Sicurezza virale: Le misure standard adottate per prevenire infezioni conseguenti all impiego di medicinali derivati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, il controllo delle singole donazioni e dei pool di plasma per specifici marcatori di infezioni e l adozione di procedure di produzione efficaci per l inattivazione/eliminazione dei virus. Nonostante questo, quando si somministrano prodotti derivati da sangue o plasma umano, non è comunque possibile escludere completamente la possibilità di una trasmissione di agenti infettivi. Questo concetto si applica anche a virus sconosciuti o emergenti e ad altri patogeni. Le misure adottate sono considerate efficaci nei confronti di virus capsulati come HIV, HBV e HCV. Le misure adottate possono essere di limitato valore nei confronti di altri virus non capsulati come l HAV e il parvovirus B 19. L infezione da parvovirus B19 può avere gravi conseguenze nelle donne in gravidanza (infezione fetale) e negli individui con immunodeficienza o aumentata eritropoiesi (ad es. anemia emolitica). Per i pazienti che ricevono regolarmente/ ripetutamente prodotti derivati da plasma umano, deve essere presa in considerazione un appropriata vaccinazione (epatite A e B). Si raccomanda vivamente che ad ogni somministrazione di Confidex 500 siano registrati il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato, in modo da poter mantenere un collegamento tra il paziente e il lotto del prodotto. 4.5 Interazioni con altri prodotti medicinali e altre forme di interazione I prodotti contenenti il complesso protrombinico umano neutralizzano l efficacia del trattamento con antagonisti della vitamina K, ma non sono note interazioni con altri medicinali. Quando pazienti ai quali sono somministrate alte dosi di complesso protrombinico umano sono sottoposti a test sulla coagulazione sensibili all eparina, occorre tener conto che l eparina stessa è contenuta nel prodotto somministrato. 4.6 Gravidanza e allattamento Non è ancora stata accertata la sicurezza d impiego di Confidex 500 in gravidanza e durante l allattamento. Gli studi su animali non sono adatti per valutare la sicurezza per quanto riguarda la riproduzione, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto e lo sviluppo post-natale. Pertanto, Confidex 500 può essere somministrato durante la gravidanza e l allattamento solo se specificatamente indicato. 4.7 Effetti sulle capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non sono stati fatti studi per osservare gli effetti sulle capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati riportati di seguito si basano tanto sull esperienza post-marketing quanto sulla letteratura scientifica. Per la frequenza sono state adottate le seguenti categorie standard: Molto comune: 1/10 Comune: 1/100 e <1/10 Non comune: 1/1000 e <1/100 Raro: 1/ e <1/1000 Molto raro: <1/ (inclusi casi singoli riportati) Patologie renali e urinarie: In singoli casi è stata segnalata l insorgenza di sindrome nefrosica successivamente alla tentata induzione di immunotolleranza in pazienti affetti da emofilia B con inibitori del Fattore IX e con anamnesi di reazioni allergiche. Patologie vascolari: Da considerare il possibile rischio di episodi tromboembolici con la somministrazione del complesso protrombinico umano (vedere paragrafo 4.4). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: In casi molto rari è stato osservato aumento della temperatura corporea. Disturbi del sistema immunitario: In casi molto rari, riguardanti pazienti trattati con prodotti contenenti il fattore IX, sono state osservate reazioni di ipersensibilità o allergiche (comprendenti: angioedema, bruciore e dolore pungente nella sede dell iniezione, brividi di freddo, sensazione di calore, orticaria generalizzata, emicrania, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, angina pectoris formicolio, vomito o dispnea). In alcuni casi, queste 28 29

16 reazioni hanno progredito sino ad anafilassi grave, e si sono verificate in stretta associazione temporale con lo sviluppo di inibitori del fattore IX (vedere paragrafo 4.4). Se si verificano reazioni allergiche si dovrà immediatamente interrompere la somministrazione di Confidex 500 (per esempio sospendendo l iniezione) e dovrà essere instaurato un adeguato trattamento terapeutico (vedere paragrafo 4.4). In casi molto rari è stato osservato lo sviluppo di anticorpi contro uno o più fattori del complesso protrombinico. La presenza di questi inibitori si manifesta con una insufficiente risposta clinica. In questi casi, si raccomanda di contattare un centro specializzato per l emofilia. Tra gli effetti indesiderati può essere inclusa anche una trombocitopenia indotta da eparina, di tipo II (HIT, tipo II). Segni caratteristici della HIT sono un forte calo del numero di piastrine >50% e/o l insorgenza di nuove o inspiegabili complicazioni tromboemboliche durante la terapia con eparina. L insorgenza si colloca, tipicamente, fra i 4 e i 10 giorni dopo l inizio della terapia con eparina ma può verificarsi entro 10 ore in quei pazienti esposti precedentemente all eparina (entro 100 giorni). Per la sicurezza nei confronti della trasmissione di patogeni, vedere il paragrafo Sovradosaggio Per evitare un sovradosaggio è indicato monitorare regolarmente lo stato della coagulazione nel corso del trattamento, dato che la somministrazione di elevate dosi di concentrato del complesso protrombinico (sovradosaggio) è stata associata all insorgenza di infarto del miocardio, coagulazione intravasale disseminata, trombosi venosa ed embolia polmonare. In caso di sovradosaggio, il rischio di complicanze tromboemboliche o di coagulazione intravasale disseminata è maggiore nei pazienti già a rischio per le suddette complicanze. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antiemorragico, associazione dei fattori della coagulazione del sangue II, VII, IX e X in combinazioni. Codice ATC: B02B D01 I fattori della coagulazione II, VII, IX e X, sono sintetizzati nel fegato con l aiuto della vitamina K, e sono comunemente denominati complesso protrombinico. Oltre ai suddetti fattori della coagulazione Confidex 500 contiene gli inibitori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K, cioè la proteina C e la proteina S. Il fattore VII è lo zimogeno della serina proteasi attiva, fattore VIIa, mediante il quale si inizia la via estrinseca della coagulazione del sangue. Il complesso fattore tessutale-fattore VIIa attiva i fattori della coagulazione IX e X, con conseguente formazione dei fattori IXa e Xa. Con la successiva attivazione della cascata della coagulazione la protrombina (fattore II) viene attivata e trasformata in trombina. Per azione della trombina il fibrinogeno è convertito in fibrina, che da luogo alla formazione del coagulo. La normale formazione di trombina è di vitale importanza anche per la funzione piastrinica in quanto parte dell emostasi primaria. Una grave carenza del solo fattore VII determina una ridotta formazione di trombina e una tendenza al sanguinamento dovuta alla ridotta formazione di fibrina e ridotta emostasi primaria. Il deficit isolato di fattore IX è una delle emofilie classiche (emofilia B). Il deficit isolato di fattore II o di fattore X è molto raro, ma in forma grave, possono causare una tendenza emorragica analoga a quella che si osserva nell emofilia classica. Gli altri ingredienti, gli inibitori della coagulazione proteina C e proteina S, sono anch essi sintetizzati nel fegato. L attività biologica della proteina C è potenziata dal cofattore proteina S. La proteina C attivata inibisce la coagulazione mediante l inattivazione dei fattori della coagulazione Va e VIIIa. La proteina S, quale cofattore della proteina C, partecipa all inattivazione della coagulazione. Il deficit di proteina C è associata a un aumentato rischio di trombosi. Durante il trattamento con antagonisti della vitamina K si verifica una carenza acquisita di fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K. Se il deficit si accentua si osserva un aggravarsi della tendenza emorragica, caratterizzata da sanguinamento retroperitoneale o cerebrale piuttosto che da episodi emorragici a livello muscolare ed articolare. Una grave insufficienza epatica porta anche a una marcata riduzione dei livelli dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K e a una tendenza a episodi emorragici clinicamente significativi. In molti casi questa tendenza rappresenta un fenomeno complesso dovuto al contemporaneo instaurarsi di una situazione di coagulazione intravascolare di basso profilo, di bassi livelli di piastrine, di carenza di inibitori della coagulazione e di fibrinolisi compromessa. La somministrazione di complesso protrombinico di origine umana comporta un incremento dei livelli plasmatici dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K ed è in grado di correggere temporaneamente il difetto della coagulazione in pazienti affetti da carenza congenita di uno o più di questi fattori. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Di seguito sono riportati i tempi di emivita plasmatica (i dati sono stati ricavati da uno studio clinico condotto su 15 volontari sani; valori della mediana, intervallo): Fattore II 60 (25 135) ore Fattore VII 4 (2 9) ore Fattore IX 17 (10 127) ore* Fattore X 31 (17 44) ore Proteina C 47 (9 122) ore* Proteina S 49 (33 83) ore* *emivita finale; modello a due compartimenti Confidex 500 è distribuito e metabolizzato nell organismo nello stesso modo dei fattori endogeni della coagulazione II, VII, IX e X. Con la somministrazione endovenosa si ottiene un immediata disponibilità della preparazione; la biodisponibilità è proporzionale alla dose somministrata. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Confidex contiene come componenti attivi i fattori del complesso protrombinico (fattori II, VII, IX e X) che, derivati dal plasma umano, esplicano un azione analoga a quella dei costituenti plasmatici endogeni. La somministrazione di singole dosi di Confidex a differenti specie animali non ha portato all evidenziazione di effetti tossici. Nei modelli animali tradizionali non sono razionalmente effettuabili studi preclinici con somministrazioni ripetute (tossicità cronica, cancerogenicità, tossicità della riproduzione e mutagenicità) a seguito dello sviluppo di anticorpi indotti dalla somministrazione di proteine eterologhe di origine umana. La tollerabilità a livello locale dopo somministrazione endovenosa di Confidex è stata controllata nel coniglio. Uno studio di neoantigenicità nel coniglio e nella cavia non ha evidenziato la comparsa di alcun neoepitopo riconducibile al processo di pastorizzazione. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Liofilizzato: Eparina Albumina umana Antitrombina III umana Sodio cloruro Sodio citrato HCl o NaOH (in piccole quantità, per la correzione del ph) Solvente fornito: Acqua per preparazioni iniettabili 20 ml 6.2 Incompatibilità Confidex 500 non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali, diluenti o solventi. 6.3 Periodo di validità 3 anni. Dopo ricostituzione, sotto il profilo microbiologico e considerato che Confidex 500 non contiene conservanti, si raccomanda di usare il prodotto immediatamente. Dopo la ricostituzione è stata dimostrata una stabilità chimico-fisica per 24 ore a temperatura ambiente (massimo 25 C). Comunque, se non viene somministrato immediatamente conservare a temperatura ambiente per non più di 8 ore. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore a +25 C. Non congelare. Tenere il contenitore nella scatola esterna per proteggerlo dalla luce. 6.5 Natura e contenuto della confezione Confidex 500: Liofilizzato: flaconcino per iniezioni, vetro incolore (Tipo II ), chiuso con tappo di gomma per infusione, cappuccio in alluminio e chiusura a strappo, di plastica. Solvente: 20 ml di acqua per iniezioni in un flaconcino di vetro incolore (Tipo I ), chiuso con tappo di gomma per infusione, cappuccio in alluminio e chiusura a strappo, di plastica. 1 dispositivo di trasferimento a filtro 20/ Precauzioni particolari per lo smaltimento e altre manipolazioni Il prodotto non utilizzato e il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali. Metodo di somministrazione: Istruzioni generali - La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente. Dopo il filtraggio/prelievo (vedere di seguito) il prodotto ricostituito, prima della somministrazione, deve essere ispezionato visivamente per individuare l eventuale presenza di particelle o di alterazioni di colore. Non usare soluzioni torbide o contenenti residui (depositi/particelle). - Ricostituzione e prelievo devono essere effettuati in condizioni asettiche. Ricostituzione Portare il solvente a temperatura ambiente. Accertarsi che i cappucci di protezione a strappo dei flaconcini contenenti rispettivamente il prodotto e il diluente siano stati rimossi, disinfettare i tappi con una soluzione asettica e aspettare che siano asciugati prima di aprire la confezione di Mix2Vial. 1. Aprire la confezione di Mix2Vial, staccandone la chiusura 2. Posizionare il flaconcino del diluente su una superficie piana e pulita, tenendo il flaconcino ben fermo. Prendere il Mix2Vial insieme con la confezione e spingere la parte terminale blu nel tappo del diluente. 3. Togliere con prudenza la confezione dal set Mix2Vial. Assicurarsi di tirare verso l alto soltanto la confezione e non il set Mix2Vial

17 Section 10 Bibliografia Prelievo e somministrazione 4. Posizionato in modo sicuro il flaconcino del prodotto su un piano d appoggio, capovolgere il flaconcino del diluente connesso con il set e applicare l adattatore trasparente sul tappo del flaconcino contenente il prodotto. Il diluente sarà automaticamente trasferito nel flaconcino del prodotto. 5. Tenere con una mano la parte prodotto del set Mix2Vial, trattenere con l altra mano la parte solvente e svitare il set fino ad ottenere due parti separate. Eliminare la fiala del solvente con la parte del set blu attaccata. 6. Ruotare con cautela il flaconcino del prodotto fino ad ottenere una soluzione completa. Non scuotere. 7. Aspirare aria in una siringa sterile, vuota. Con il flacone del prodotto in posizione verticale, connettere la siringa all attacco Kuer Lock del set Mix2Vial e iniettare l aria nel flacone contenente il prodotto. 8. Tenendo premuto lo stantuffo della siringa capovolgere il sistema e, risollevando lentamente lo stantuffo, aspirare il concentrato nella siringa. 9. Dopo che tutto il concentrato è stato trasferito nella siringa, afferrare in modo fermo il cilindro della siringa (tenendo lo stantuffo della siringa rivolto verso il basso) e scollegare il set Mix2Vial dalla siringa. Fare attenzione che non entri sangue nella siringa riempita con il prodotto, perché c è il rischio che il sangue coaguli nella siringa e che i coaguli di fibrina siano somministrati al paziente. La soluzione ricostituita deve essere somministrata utilizzando un adatto set per infusione (non compreso nella confezione). 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Str Marburg - Germania Rappresentante legale per l Italia: CSL Behring S.p.A. P,le Stefano Türr, Milano - Italia 8. NUMERI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO AIC n.: DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Settembre DATA DELLA REVISIONE DEL PRESENTE TESTO Settembre 2009 Aguilar M, Hart R, Kase CS, et al. Treatment of warfarin associated intracerebral hemorrhage: Literature review and expert opinion. Mayo Clinic Proc. 2007;82: Ansell J, Hirsch J, Poller L, et al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126:204S-233S. Baglin TP. British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on oral anticoagulation, 3rd edition. Br J Haematol. 1998;101: Baglin TP, Keeling DM, Watson HG, for the British Standards in Haematology. Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): 3rd edition 2005 update. Br J Haematol. 2005;132: Confidex Summary of Product Characteristics. CSL Behring. January Boulis NM, Bobek MP, Schmaier A, Hoff JT. 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19 A Depositato AIFA il 15/10/2009 P.zza S. Tuerr, Milano Tel Mix2Vial è un marchio di Medimop Medical Projects Ltd.

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