DELIBERAZIONE N IX / 1263 Seduta del 01/02/2011

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1 DELIBERAZIONE N IX / 1263 Seduta del 01/02/2011 Presidente ROBERTO FORMIGONI Assessori regionali ANDREA GIBELLI Vice Presidente GIULIO DE CAPITANI DANIELE BELOTTI ROMANO LA RUSSA GIULIO BOSCAGLI CARLO MACCARI LUCIANO BRESCIANI STEFANO MAULLU MASSIMO BUSCEMI MARCELLO RAIMONDI RAFFAELE CATTANEO MONICA RIZZI ROMANO COLOZZI GIOVANNI ROSSONI ALESSANDRO COLUCCI DOMENICO ZAMBETTI Con l'assistenza del Segretario Marco Pilloni Su proposta dell'assessore Luciano Bresciani Oggetto ULTERIORI DETERMINAZIONI IN MERITO ALL'ATTIVAZIONE DI INIZIATIVE REGIONALI DI FARMACOVIGILANZA AI SENSI DELL'ARTICOLO 36, COMMA 14 DELLA LEGGE 23 DICEMBRE 1997, N. 449 E SUCCESSIVE MODIFICHE E INTEGRAZIONI - PROVVEDIMENTO 2010 Il Dirigente Luca Merlino Il Direttore Generale Carlo Lucchina L'atto si compone di 123 pagine di cui 117 pagine di allegati parte integrante

2 RICHIAMATI: la DGR n. VII/8501 del Determinazioni in materia di utilizzo dei fondi stanziati dal Ministero della sanità per le iniziative di farmacovigilanza e di informazione sull impiego e sugli effetti indesiderati dei medicinali, ai sensi dell art. 36, comma 14 della legge 23 dicembre 1997, n. 449, che prevede: o l istituzione del Centro regionale di Farmacovigilanza; o il finanziamento di progetti in materia di farmacovigilanza e di utilizzo appropriato e sicuro dei farmaci, da realizzarsi per il tramite delle Strutture Sanitarie pubbliche della Lombardia con l eventuale coinvolgimento dei medici convenzionati, dei farmacisti, delle Strutture Sanitarie private accreditate, delle Società scientifiche e dell Università, utilizzando gli specifici fondi introitati dalla Regione Lombardia ed iscritti ad apposito capitolo del bilancio regionale n finalizzato alla realizzazione di attività di farmacovigilanza; la DGR n del 13 giugno 2008 Determinazioni in merito alle iniziative regionali di Farmacovigilanza attiva di cui all art. 1, comma 819, della legge 27 dicembre 2006, n. 296, modificata e integrata con DGR n del 12 dicembre 2008 e con DGR n del 19 giugno 2009 che: o recepisce lo schema di convenzione tipo in materia di farmacovigilanza predisposto dall AIFA a norma dell art. 1, comma 819, della legge 27 dicembre 2006, n.296; o approva l esecuzione di progetti regionali di farmacovigilanza attiva di durata pluriennale; o dà mandato alla Direzione Generale Sanità di porre in essere le azioni e gli atti necessari al finanziamento e alla realizzazione dei sopra citati progetti; o attribuisce al Centro regionale di Farmacovigilanza il coordinamento e il monitoraggio dei progetti, da realizzarsi negli ospedali e nelle ASL della Regione; o demanda alla Direzione Generale Sanità di dare continuità alle iniziative di farmacovigilanza ai sensi dell art. 36, comma 14 della legge 23 dicembre 1997, n. 449, avvalendosi a tal fine del supporto del Centro regionale di Farmacovigilanza; il Decreto del Direttore Generale Sanità n. 767 del 2 febbraio 2010 e la relativa convenzione che danno continuità al funzionamento del Centro regionale di Farmacovigilanza e assegnano al Centro medesimo compiti di coordinamento, di monitoraggio degli studi finanziati dalla Regione e di promozione di specifici progetti in materia di farmacovigilanza e di uso sicuro e appropriato dei farmaci, da predisporre e proporre alla Direzione Generale Sanità per il finanziamento ai sensi dell art. 36, comma 14 della legge 23 dicembre 1997, n. 449 e successive modifiche ed integrazioni; VISTO l Accordo del 28 ottobre 2010, stipulato ai sensi dell articolo 4 del D. Lgs , n. 281, tra il Governo, le Regioni e le Province autonome di Trento e di Bolzano, 1

3 concernente la definizione degli indirizzi per la realizzazione di un programma di farmacovigilanza attiva attraverso la stipula di convenzioni tra l AIFA e le singole Regioni per l utilizzo delle risorse di cui all articolo 36, comma 14 della legge 27 dicembre 1997, n. 449, per gli anni 2008 e 2009, che in particolare prevede che: o l AIFA stipuli apposite convenzioni con le Regioni, finalizzate alla realizzazione di iniziative di Farmacovigilanza e di informazione agli operatori sanitari sulle proprietà, sull impiego e sugli effetti indesiderati dei medicinali, nonché sulle reazioni avverse da fitoterapici e integratori alimentari, secondo le linee di indirizzo ivi esplicitate; o possano essere finanziati sia progetti a valenza nazionale o multiregionale sia progetti esclusivamente regionali; o le Regioni presentino ad AIFA piani di attività o progetti descritti in un Allegato tecnico, al fine di ottenere il relativo finanziamento; o il finanziamento AIFA erogato sulla base delle valutazioni dei progetti presentati dalle Regioni, potrà essere destinato sia al rifinanziamento dei progetti di durata pluriennale già approvati attraverso le convenzioni stipulate sui fondi 2007, sia al rifinanziamento di progetti di durata annuale meritevoli di estensione, sia al finanziamento di nuovi progetti tesi a migliorare le conoscenze sul profilo beneficiorischio dei farmaci prevalentemente utilizzati nella popolazione pediatrica, negli anziani con polipatologie e nei pazienti istituzionalizzati; PRESO ATTO che, ai sensi del citato Accordo, il fondo complessivamente disponibile per gli anni 2008 e 2009, ex art. 36, comma 14, della legge 27 dicembre 1997 n. 449, verrà erogato con le seguenti modalità: a seguito della formalizzazione del citato Accordo: o o o o o Euro ,00/anno per ogni Regione/Provincia Autonoma, al fine di garantire l immediata continuità delle attività regionali di farmacovigilanza; una tranche, pari al 30% del fondo residuo ripartito su base capitaria, destinata a progetti che prevedono l istituzione/il mantenimento dei Centri Regionali di Farmacovigilanza, ovvero le attività di farmacovigilanza sul territorio attraverso strutture regionali stabilmente definite, ovvero ulteriori attività di farmacovigilanza; successivamente, a seguito della stipula di apposita convenzione con AIFA, verrà erogata: una tranche, pari al 60% del fondo residuo ripartito su base capitaria, sulla base delle valutazioni dei progetti presentati dalle singole Regioni, che costituiranno l Allegato tecnico della convenzione da stipularsi con AIFA; una tranche, pari al 10% del fondo residuo ripartito su base capitaria, per progetti a valenza nazionale o multi regionale, con una Regione capofila; il 5% del fondo disponibile resterà ad AIFA. PRESO ATTO inoltre che il citato Accordo attribuisce complessivamente alla Regione 2

4 Lombardia per le attività di farmacovigilanza una quota pari al 15,62% dell intero finanziamento disponibile, secondo le modalità innanzi esplicitate, corrispondente ad Euro ,40 per l anno 2008 e ad Euro ,12 per l anno 2009, entrambe le cifre al netto della quota fissa di Euro ,00/anno; VISTI i progetti multicentrici di Farmacovigilanza, proposti alla Direzione Generale Sanità dal Centro regionale di Farmacovigilanza, dettagliati nell Allegato Tecnico, parte integrante della presente deliberazione; RILEVATO che detti Progetti, organizzati prevalentemente per reti di patologia o rivolti allo studio di sottopopolazioni (bambini, anziani, pazienti istituzionalizzati): hanno una durata pluriennale e saranno realizzati per il tramite degli ospedali e delle ASL della Regione Lombardia; rappresentano, quasi nella totalità, la continuazione dei progetti già approvati con DGR n del 13 giugno 2008, modificata e integrata con DGR n del 12 dicembre 2008 e con DGR n del 19 giugno 2009, i cui risultati hanno concorso alla definizione di un migliore profilo di sicurezza di farmaci di largo utilizzo riducendo il rischio di errori nella terapia farmacologica ed hanno contribuito a promuovere l appropriatezza d uso di medicinali appartenenti ad aree o settori che esprimono le maggiori criticità per complessità d uso e per spesa prodotta; sono coerenti con gli obiettivi regionali assegnati alle Aziende Sanitarie lombarde in materia di minimizzazione del rischio clinico e di utilizzo sicuro e appropriato di farmaci della continuità di cura ospedale-territorio, di terapie per patologie croniche, di terapie innovative e di quelle somministrate in regime di ricovero; sono coerenti con le linee di indirizzo per la realizzazione di un programma di farmacovigilanza, approvate dalla Conferenza Stato-Regioni del 28 ottobre 2010; hanno ricadute positive in termini di tutela della salute pubblica; la loro approvazione e presentazione all AIFA sono condizioni essenziali per accedere ai finanziamenti , per l attivazione di iniziative di farmacovigilanza ai sensi dell articolo 1, comma 819, della legge 27 dicembre 2006, n. 296; RITENUTO pertanto: di recepire l Accordo del 28 ottobre 2010, stipulato ai sensi dell articolo 4 del D. Lgs , n. 281, tra il Governo, le Regioni e le Province autonome di Trento e di Bolzano, concernente la definizione degli indirizzi per la realizzazione di un programma di farmacovigilanza attiva attraverso la stipula di convenzioni tra l AIFA e le singole Regioni per l utilizzo delle risorse di cui all articolo 36, comma 14 della legge 27 dicembre 1997, n. 449, per gli anni 2008 e 2009, Allegato 1, parte integrante della presente deliberazione; di approvare i progetti di farmacovigilanza attiva - dettagliati nell Allegato Tecnico, parte integrante della presente deliberazione per un importo totale di Euro ,00 precisando che: o la somma di Euro ,52 viene finanziata coi fondi AIFA attribuiti alla Lombardia secondo le modalità previste nell'accordo di cui al punto 1, che saranno disponibili sul capitolo a destinazione vincolata n del bilancio regionale 2011; 3

5 o la somma di Euro ,48 è garantita dalle disponibilità esistenti al capitolo del bilancio 2010, a destinazione vincolata, a carico del quale l'importo viene appositamente accantonato; di prevedere che i Centri coordinatori dei citati Progetti possano, al fine di ottimizzare il raggiungimento degli obiettivi prefissati, arruolare altri Centri partecipanti, anche in caso di eventuali defezioni di Centri già individuati, nel rispetto dei budget assegnati, previa comunicazione al Centro Regionale di Farmacovigilanza e assenso della Direzione Generale Sanità; RITENUTO inoltre di dare mandato al Direttore Generale della Direzione Sanità: di procedere alla stipula della convenzione in materia di farmacovigilanza tra AIFA e Regione Lombardia, il cui schema tipo è già stato approvato con DGR n del 13 giugno 2008; di porre in essere tutti gli atti e le azioni necessari all attivazione sul territorio regionale dei sopra citati progetti, compresa l assegnazione delle specifiche risorse, avvalendosi a tal fine del supporto del Centro Regionale di Farmacovigilanza; di garantire continuità alle iniziative di farmacovigilanza ai sensi dell art. 36, comma 14 della legge 23 dicembre 1997 n. 449 e successive modifiche e integrazioni, col supporto del Centro regionale di Farmacovigilanza. VISTI: l articolo 36, comma 14 della legge 23 dicembre 1997, n. 449, che autorizza, a decorrere dall anno 1999, la spesa di lire 100 miliardi per iniziative di farmacovigilanza e di informazione degli operatori sanitari sulla proprietà, sull impiego e sugli effetti indesiderati dei medicinali, nonché per le campagne di educazione sanitaria nella stessa materia da utilizzarsi per il 50% dalle regioni e dalle province autonome, che si avvalgono a tal fine delle aziende sanitarie locali, e per il restante 50% direttamente dal Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza del Ministero della sanità; il D. Lgs. n. 44/1997 e successive modifiche ed integrazioni che, fra l altro, individua le Regioni quali Enti tenuti ad adottare provvedimenti atti a promuovere l attività di vigilanza sulle reazioni avverse da farmaci, potendo per questo avvalersi dei Centri regionali di Farmacovigilanza; Il D.Lgs. n. 281/1997 Definizione ed ampliamento delle attribuzioni della Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e Bolzano ed unificazione, per le materie ed i compiti di interesse comune delle regioni, delle province e dei comuni, con la Conferenza Stato-città ed autonomie locali, ed in particolare l art. 4; l articolo 1, comma 819, della legge 27 dicembre 2006, n. 296, il quale prevede che con accordo tra il Governo, le Regioni e le Province autonome di Trento e Bolzano, su proposta del Ministro della Salute, siano definiti gli indirizzi per la realizzazione di un programma di farmacovigilanza attiva, attraverso la stipula di convenzioni tra l AIFA e le singole Regioni per l utilizzo delle risorse di cui all articolo 36, comma 14 della legge 27 dicembre 1997 n. 449; 4

6 VAGLIATE ed assunte come proprie le predette considerazioni; D E L I B E R A Per le motivazioni espresse nelle premesse del presente provvedimento: 1) Di recepire l Accordo del 28 ottobre 2010, stipulato ai sensi dell articolo 4 del D. Lgs , n. 281, tra il Governo, le Regioni e le Province autonome di Trento e di Bolzano, concernente la definizione degli indirizzi per la realizzazione di un programma di farmacovigilanza attiva attraverso la stipula di convenzioni tra l AIFA e le singole Regioni per l utilizzo delle risorse di cui all articolo 36, comma 14 della legge 27 dicembre 1997, n. 449, per gli anni 2008 e 2009, Allegato 1, parte integrante della presente deliberazione. 2) Di approvare i progetti di farmacovigilanza attiva - dettagliati nell Allegato Tecnico, parte integrante della presente deliberazione - da presentare ad AIFA ai sensi dell Accordo di cui al punto 1, al fine di ottenere il relativo finanziamento, per un importo totale di Euro ,00 precisando che: o la somma di Euro ,52 viene finanziata coi fondi AIFA attribuiti alla Lombardia, secondo le modalità previste nell Accordo di cui al punto 1, che saranno disponibili sul capitolo a destinazione vincolata n del bilancio regionale 2011; o la somma di Euro ,48 è garantita dalle disponibilità esistenti al capitolo del bilancio 2010, a destinazione vincolata, a carico del quale l'importo viene appositamente accantonato. 3) Di prevedere che i Centri coordinatori dei citati Progetti possano, al fine di ottimizzare il raggiungimento degli obiettivi prefissati, arruolare altri Centri partecipanti, anche in caso di eventuali defezioni di Centri già individuati, nel rispetto dei budget assegnati, previa comunicazione al Centro Regionale di Farmacovigilanza e assenso della Direzione Generale Sanità. 4) Di dare mandato al Direttore Generale della Direzione Sanità: di procedere alla stipula della convenzione in materia di farmacovigilanza tra AIFA e Regione Lombardia, il cui schema tipo è già stato approvato con DGR n del 13 giugno 2008; di porre in essere tutti gli atti e le azioni necessari all attivazione sul territorio regionale dei sopra citati progetti, compresa l assegnazione delle specifiche risorse, avvalendosi a tal fine del supporto del Centro Regionale di Farmacovigilanza. di garantire continuità alle iniziative di farmacovigilanza ai sensi dell art. 36, comma 14 della legge 23 dicembre 1997 n. 449 e successive modifiche e integrazioni, col supporto del Centro regionale di Farmacovigilanza. IL SEGRETARIO MARCO PILLONI 5

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23 DOCUMENTO TECNICO Programma di farmacovigilanza ai sensi dell art. 36, comma 14, della legge 23 dicembre n ) Progetto integrato di ricerca in farmacovigilanza farmacovigilanza e monitor facilitatore (FARMAMONITO). 2) farmaco e tossico vigilanza delle ADR e degli Eventi Avversi che si verificano in Regione Lombardia desunti dalla casistica dei Centri Antiveleni operanti sul territorio lombardo (FARVICAV) 3) Miglioriamo la comunicazione Studio di farmacovigilanza rivolto ai pazienti con particolare attenzione a quelli seguiti dall Ambulatorio Anticoagulanti degli Spedali Civili di Brescia e degli altri Centri lombardi di dimensioni rilevanti (FARMAMICO). 4) Inappropriatezza nell utilizzo di farmaci nei pazienti anziani con BPCO. 5) Segnalazione di reazioni avverse precoci e tardive dovute all uso di nuovi farmaci in ambito oncoematologico (FARMAREL) 6) Stima del rischio di gravi eventi avversi dermatologici attribuibili a farmaco (REACT) 7) Profilassi antibiotica in chirurgia: Protocollo interospedaliero per l appropriatezza d uso dell antibiotico-profilassi in chirurgia (PAC) 8) Monitoraggio epidemiologico di reazioni ed eventi avversi da farmaci in pronto soccorso (MEREAFAPS) 9) Segnalazione di reazioni avverse a farmaci utilizzati nel trattamento oncologico (FARMAONCO) 10) Validazione di un analisi con Card PCR (cpcr) attraverso l interruzione programmata di IMATINIB in pazienti affetti da CML con PCR negativa ( ISAV) 11) Monitoraggio delle reazioni avverse in pediatria (MEAP) 12) Monitoraggio delle reazioni avverse in geriatria (VIGER)

24 1) Progetto integrato di ricerca in farmacovigilanza farmacovigilanza e monitor facilitatore (FARMAMONITO).

25 PROGETTO DI FARMACOVIGILANZA FARMAMONITO REGIONE/I LOMBARDIA RESPONSABILE TECNICO-SCIENTIFICO DEL PROGETTO Dr. Giovanna Monina, Direttore Farmacia A.O. S.Antonio Abate, Gallarate Telefono /71, fax , TITOLO DEL PROGETTO PROGETTO INTEGRATO DI RICERCA IN FARMACOVIGILANZA - FARMACOVIGILANZA E MONITOR FACILITATORE (FARMAMONITO) AREE TEMATICHE Indicare l area tematica riguardante il progetto: Studio delle reazioni avverse ai farmaci (ADR) Valutazione dell uso dei farmaci Informazione indipendente e formazione Potenziamento dell attività di Farmacovigilanza dei Comitati Etici BACK GROUND DEL PROGETTO Breve descrizione del razionale Il progetto si propone di incrementare le conoscenze nel campo della patologia iatrogena, con particolare attenzione alla segnalazione spontanea e al ruolo attivo che gli operatori sanitari ospedalieri possono avere nella rilevazione delle reazioni avverse da farmaci sia causa di accesso al Pronto Soccorso sia insorte durante il ricovero. Uno dei problemi principali nel funzionamento della farmacovigilanza è il fenomeno della sottosegnalazione; in effetti si stima che soltanto il 5% delle sospette reazioni avverse osservate vengano segnalate ai centri di raccolta e questo limita la capacità dei sistemi di individuare dei segnali d allarme. In Italia tale fenomeno è particolarmente accentuato con un tasso di segnalazione che risulta tra i più bassi in Europa e lontano da quello che viene considerato lo standard minimale ( segnalazioni/milione di abitanti/anno) per un sistema efficiente. Le modifiche, sia legislative che organizzative, nel campo della farmacovigilanza non hanno, purtroppo, prodotto risultati apprezzabili e il tasso di segnalazione è costantemente diminuito negli ultimi anni. Fanno eccezione alcune realtà che storicamente hanno adottato una organizzazione atta a favorire la formazione e sensibilizzazione dei professionisti sanitari, avvalendosi di risorse dedicate per un congruo numero di ore settimanali a raccogliere le segnalazioni e ad affiancare gli altri professionisti nel recupero delle informazioni necessarie alle segnalazioni stesse; questa figura di monitor di farmacovigilanza attiva aziendale è stata istituita dal 1998 presso l AO Ospedale Fatebenefratelli dove ha prodotto un costante e importante incremento nel tempo delle segnalazioni, che erano già nel e negli ultimi 3 anni sono state: 151 nel 2005, 264 nel 2006, 446 nel Questo dato confrontato negli stessi anni con quello prodotto da AO senza programmi di farmacovigilanza attiva risulta ancora più eclatante (es. A.O. Sacco di Milano con 9 segnalazioni nel 2001, 38 nel 2005, 26 nel 2006 e 28 nel 2007). Il progetto risulta funzionale anche all attuazione del piano nazionale di farmacovigilanza in corso di pandemia influenzale, al fine di rilevare tempestivamente le eventuali ADR gravi da vaccini pandemici durante le vaccinazioni di massa e da farmaci antivirali somministrati a segmenti di popolazione a rischio ed attivare interventi per minimizzare i danni.

26 Che cosa aggiunge tale progetto alle conoscenze Questo progetto potenzia le conoscenze dei professionisti sanitari sulla farmacovigilanza e sul sistema di segnalazione all AIFA. Favorisce una conoscenza più approfondita dei farmaci in uso relativamente a: indicazioni terapeutiche, possibili effetti collaterali, reazionii avverse, controindicazioni, precauzioni d impiego, interazioni con altri farmaci e/o con cibo, azioni da adottare in caso di reazioni avverse o interazioni, requisiti per la conservazione. Il miglioramento delle conoscenze sui farmaci è il presupposto per un miglioramento dell appropriatezza prescrittiva e per un attento monitoraggio delle reazioni avverse. OBIETTIVI Descrivere gli obiettivi dello studio: Obiettivi primari Obiettivo principale del progetto è far crescere nel personale sanitario (medici ed infermieri in particolare) una maggiore sensibilità alla Farmacovigilanza stimolando l effettuazione della segnalazione spontanea in modo da rilevare sia gli accessi al pronto soccorso attribuibili a reazioni avverse nelle strutture ospedaliere sia gli eventi avversi intercorsi durante la degenza. Obiettivi secondari Incrementare le conoscenze, in generale, sui farmaci nel personale sanitario (medici ed infermieri in particolare) attraverso l attività del monitor facilitatore e l accesso a banche dati sul farmaco (Micromedex, Terap, Codifa), rendendo disponibili nelle aree di degenza coinvolte tutte le informazioni relative ai medicinali in uso: indicazioni terapeutiche, possibili effetti collaterali, reazioni avverse, controindicazioni, precauzioni d impiego, interazioni con altri farmaci e/o con cibo, azioni da adottare in caso di reazioni avverse o interazioni, requisiti per la conservazione. L aumento ed il miglioramento delle conoscenze sui farmaci in uso comporta un miglioramento dell appropriatezza prescrittiva e la possibilità di prevenire e/o di meglio gestire le reazioni avverse prevedibili. MATERIALI E METODI Il progetto prevede la presenza di un monitor facilitatore di farmacovigilanza attiva (farmacista o medico) per 30 ore alla settimana nelle aziende ospedaliere aderenti al progetto e la possibilità di avere accesso diretto a banche dati sul farmaco (Micromedex, Terap, Codifa) È previsto un periodo di formazione per i monitor che sarà di 3 mesi e sarà tenuto a cura dell A.O. coordinatrice avvalendosi degli esperti che già da anni hanno avviato con successo iniziative analoghe. Strutture coinvolte (prevedendo un coinvolgimento delle aree di degenza e di Pronto Soccorso): 1. A.O. S.Antonio Abate. Gallarate Centro Coordinatore 2. A.O. Bolognini di Seriate 3. A.O. Treviglio Caravaggio 4. A.O. Provincia di Lodi 5. A.O. Fatebenefratelli- Oftalmico, Milano 6. A.O. L.Sacco, Milano 7. A.O. S.Carlo Borromeo, Milano 8. A.O. S.Paolo, Milano 9. A.O. G.Pini, Milano 10. A.O. Niguarda Ca Granda, Milano 11. A.O. G.Salvini, Garbagnate 12. A.O. di Chiari

27 13. A.O. Ospedale Civile di Vimercate 14. A.O. S.Gerardo di Monza 15. A.O. Busto Arsizio 16. A.O. Circolo e Fondazione Macchi, Varese 17. Fondazione IRCCS S.Raffaele, Milano 18. AO Desenzano 19. Ospedale Valduce Como 20. Fondazione IRCCS Policlinico Milano 21. IEO Milano 22. ICP Milano Durata del progetto: 36 mesi (anni ) RISULTATI ATTESI E INDICATORI PER LA VALUTAZIONE DEL PROGETTO 1. Aumento del numero di segnalazioni di farmacovigilanza e della qualità delle stesse, provenenti all AIFA dalle aziende aderenti al progetto 2. Conoscere la numerosità delle sospette ADR insorte durante la degenza 3. Quantificare quanti dei ricoveri ospedalieri siano dovuti a sospette ADR 4. Individuazione dei farmaci più frequentemente coinvolti 5. Monitoraggio tempestivo di eventuali ADR da Vaccini pandemici e da farmaci antivirali 6. Far acquisire all infermiere la consapevolezza del ruolo attivo che può avere nella sorveglianza delle reazioni avverse da farmaci nel proprio reparto (indicatore di riferimento saranno la numerosità delle ADR segnalate da questi professionisti sanitari) 7. Consentire un analisi delle ricadute economiche delle ADR COSTI Dettaglio costi: Sono previsti 22 monitor (farmacista o medico) con un impegno settimanale di circa 30 ore per un compenso di 25000/anno. Spese di coordinamento 9.000; l ospedale coordinatore avrà la funzione di addestramento dei monitor e di coordinamento degli stessi all interno del progetto Costo anno Costo complessivo ) farmaco e tossico vigilanza delle ADR e degli Eventi Avversi che si verificano in Regione Lombardia desunti dalla casistica dei Centri Antiv eleni operanti sul territorio lombardo (FARVICAV) PROGETTO FARVICAV: FARMACO E TOSSICO VIGILANZA DELLE ADR E DEGLI EVENTI AVVERSI CHE SI VERIFICANO IN REGIONE LOMBARDIA

28 DESUNTI DALLA CASISTICA DEI CENTRI ANTIVELENI REGIONE/I LOMBARDIA RESPONSABILE TECNICO-SCIENTIFICO DEL PROGETTO Franca Davanzo, Direttore FF Centro Antiveleni Ospedale Niguarda Ca Granda, Piazza Ospedale Maggiore, 3, MILANO, Tel , , TITOLO DEL PROGETTO FARVICAV: farmaco e tossico vigilanza delle ADR e degli Eventi Avversi che si verificano in Regione Lombardia desunti dalla casistica dei Centri Antiveleni operanti sul territorio lombardo AREE TEMATICHE Indicare l area tematica riguardante il progetto: Studio delle reazioni avverse ai farmaci (ADR) Valutazione dell uso dei farmaci Informazione indipendente e formazione Potenziamento dell attività di Farmacovigilanza dei Comitati Etici BACK GROUND DEL PROGETTO Breve descrizione del razionale: Nell anno 2009 il CAV di Milano ha ricevuto richieste di consulenza tossicologica, di cui erano riferiti a casi di esposizione umana. Di questi il 42% (N=18573) hanno riguardato esposizione a farmaci. Gli ET sono stati 3828 pari al 20,6% e le ADR sono state 749 pari al 4%. In questi casi, generalmente, si tratta di richieste da parte di medici o privati cittadini sulla possibile relazione con l esposizione a farmaco/i tradizionali, in altri casi, è il tossicologo del CAV che, di fronte ad un determinato quadro clinico ed approfondendo l anamnesi farmacologica, che avanza l ipotesi di nesso di causalità. Che cosa aggiunge tale progetto alle conoscenze. Fornisce segnali precoci di allerta su problemi emergenti da farmaci; permette una valutazione della prevalenza di errori o intossicazioni da farmaci, non altrimenti evidenziabili; consente un confronto tra le reazioni registrate dai CAV e quelle segnalate al sistema di farmacovigilanza dell AIFA OBIETTIVI ObiettivI primari 1. Fornire in tempo utile la segnalazione di reazioni gravi correlate al farmaco 2. Fornire gli strumenti (dati) per operare revisioni e controlli su formulazioni coinvolte in errori terapeutici 3. Cogliere precocemente problematiche emergenti: sistema di allerta precoce per ADR particolarmente gravi, frequenti, non precedentemente evidenziate e/o relative a farmaci di recente commercializzazione. 4. Riconoscere come ADR eventi patologici altrimenti attribuibili ad altra causa 5. Segnalare correlazioni su farmaci che rientrano nella problematica LASA/SALA Obiettivi secondari

29 Valutazione retrospettiva (ultimi 5 anni) e prospettica dei trend relativi alle ADR ed ET giunte a conoscenza del CAV. MATERIALI E METODI Strutture coinvolte: CAV Miano, CAV Bergamo, CNIT Pavia Durata del progetto: 1 anno Condivisione della scheda disponibile in web utilizzata per la segnalazione del caso Le ADR e gli ET sono estratti e valutati utilizzando la scheda resa disponibile dal CAV di Milano in WEB e che raccoglie l insieme delle consulenze telefoniche specialistiche richieste. Per ogni consulenza telefonica specialistica richiesta al CAV viene compilata un scheda informatizzata che rileva dati che riguardano la tipologia dell utente (servizi ospedalieri, figure sanitarie extraospedaliere, privati cittadini), la provenienza geografica, la tipologia della consulenza richiesta (caso clinico, informazione), le caratteristiche del paziente (genere, età, peso); caratteristiche dell esposizione (data, motivo, via di esposizione, ambito, durata e frequenza); agente coinvolto (prodotto commerciale, tipologia, principio attivo); segni e sintomi clinici; interventi terapeutici; valutazione del rischio tossicologico che viene effettuata dal medico che gestisce il caso. Ciascuna consulenza è numerata, temporizzata e datata automaticamente. Ciascun colloquio è registrato. Ciascuna consulenza, riguardante una ADR, un evento avverso (ET), è stata oggetto di ulteriori approfondimenti mediante raccolta di dati, in tempi successivi volti a meglio caratterizzare l anamnesi farmacologica del paziente e riportata nella scheda appositamente resa disponibile per il progetto FarViCAV. Risultati della raccolta della casistica delle consulenze telefoniche specialistiche relative ad ADR e ET provenienti dalla Regione Lombardia nel primo anno di attività. Agosto Luglio 2010 I CAV di Milano, Bergamo e Pavia hanno ricevuto dalla Regione Lombardia 1828 richieste di consulenza telefonica specialistica relative ad ET e ADR nell arco temporale considerato. Il 91% è stata causata da ET (N=1661) [MI 75,3% (N =1251), BG 15,8% (N = 263), PV 8,9% (N = 147)]; il 9% da ADR (N=167) [MI 83,2% (N=139), BG 11,4% (N=19), PV 5,4% (N=9)]. Il genere vede prevalere il sesso femminile in entrambe le situazioni: per gli ET il genere femminile rappresenta il 55% (N=910 ) e il maschile il 45% (N=751); per le ADR il genere femminile è il 57,5% (N=96) ed il maschile il 42,5% (N=71). Per gli ET prevale nettamente la fascia di età pediatrica da 0 a 14 anni con 936 casi pari al 56,3%. Per le ADR invece 89 soggetti pari al 53,3% appartengono alla fascia di età compresa tra i 20 e i 69 anni. Se si analizza l andamento mensile degli ET si rilevano due picchi relativi alle forme influenzali H1N1 (settembre 2009) con 185 casi e alla forma stagionale del marzo 2010 con 196 casi. Per gli ET la sintomatologia rilevata era assente nel 83% dei casi (N=1376), lieve nel 13,7% (N=227); moderata nel 2,9% (N=48); grave nel 0,6% (N=10). Per le ADR l epicrisi ha evidenziato che nel 64,1% (N = 107) non ha modificato l andamento dell evento per il quale era stato prescritto o assunto il farmaco coinvolto; nel 31,7% (N = 53) ha invece determinato un prolungamento dell ospedalizzazione; nel 2% (N = 2) ha provocato un pericolo di vita per il paziente; nello 0,6% (N = 1) è stato probabilmente coinvolto nell esito di invalidità permanente; nel 2,4% (N = 4) è stato indicato coinvolto nella causa di morte. Bibliografia 1. Davanzo F, Settimi L, Carbone P, Sesana FM, Di Masi V, Bissoli M, Ferruzzi M, Borghini R,

30 Giarratana T, Travaglia A, Assisi F, Moro P, Manfrè S, Nori F, Severgnini P, Rebutti I, Roazzi P, Della Puppa T. Esposizioni a farmaci prese in esame dal Centro Antiveleni di Milano nel Rapporti ISTISAN 2007/13 2. Borghini Rossana, Davanzo Franca, Ferruzzi Marcello, Bissoli Maurizio, Manfrè Sergio, Se sana Fabrizio, Vighi Giuseppe Eventi avversi da farmaci:le richieste di informazione ricevute dal Centro Antiveleni di Milano durante il primo semestre ISTISAN Congressi 04/C6 3. Conio Stefania, De Giacomo Costantino, Volontè Maria Virginia, Vighi Giuseppe, Davanzo Franca, Borghini Rossana: Pregresso utilizzo di farmaci in pazienti pediatrici afferenti in pronto soccorso.istisan Congressi 06/C10 4. Davanzo F, Settimi L, Sesana FM, Carbone P, Bissoli M, Ferruzzi M, Borghini R, Giarratana T, Travaglia A, Assisi F, Moro P, Manfrè, S, Severgnini P, Rebutti I, Pirina A, Della Puppa T. Esposizioni a paracetamolo esaminate dal Centro Antiveleni di Milano nei mesi di gennaio e febbraio Not Ist Super Sanità 2007; 20(5): i-iii Davanzo F, Settimi L, Sesana FM, Carbone P, Bissoli M, Ferruzzi M, Borghini R, Giarratana T, Travaglia A, Assisi F, Moro P, Manfrè S, Severgnini P, Rebutti I, Pirina A, Della Puppa T. Esposizioni a paracetamolo nei bambini: i dati del Centro Antiveleni di Milano. Bollettino di Informazione sui Farmaci (Bif) 2007; XIV(2): RISULTATI ATTESI E INDICATORI PER LA VALUTAZIONE DEL PROGETTO I risultati conseguiti sono stati come da previsione una prima parziale caratterizzazione degli Errori Terapeutici e delle ADR raccolte e sottoposte a terapia in tempo reale come richiesto dall attività dei Centri Antiveleni. Inoltre ciascun caso identificato è stato oggetto di revisione puntuale, di raccolta di ulteriori dati clinici, di laboratorio e di esito che hanno permesso un arricchimento delle conoscenze per la rete di farmacovigilanza nazionale. Indicatori: numero di segnalazioni di reazioni avverse o errori da farmaci giunte ai centri partecipanti e numero di segnalazioni di farmacovigilanza alla rete nazionale provenienti dagli ospedali in cui questi Centri operano. Questa prima caratterizzazione merita un ulteriore periodo di osservazione (stimabile in almeno tre anni) che permetta di continuare la raccolta e la segnalazione di eventi sentinella (esempio per il periodo precedente sono stati: Tantum Rosa, Paracetamolo, Brunistill_Brimostill per Sala/Lasa ecc.) utili alla prevenzione e management delle problematiche relative al farmaco. COSTI Richiesta di finanziamento per 3 anni ( ) Per questa attività vengono richiesti: 1. Per il Centro coordinatore : Centro Antiveleni di Milano 2 borse/ contratto per laureato medico di /anno = per 12 mesi. 2. Un contributo forfetario per revisione/ottimizzazione della scheda in WEB relativa agli ET ancora carente in alcune parti Analisi statistica dei dati e relazioni /anno 4. Per gli altri 2 centri partecipanti: un contratto al 50%: 1 borsa/contratto per laureato dell importo di /anno = per 12 mesi Costo annuo Costo complessivo

31 3) Miglioriamo la comunicazione Studio di farmacovigilanza rivolto ai pazienti con particolare attenzione a quelli seguiti dall Ambulatorio Anticoagulanti degli Spedali Civili di Brescia e degli altri Centri lombardi di dimensioni rilevanti (FARMAMICO).

32 PROGETTO DI FARMACOVIGILANZA FARMAMICO REGIONE LOMBARDIA RESPONSABILE SCIENTIFICO DEL PROGETTO Nominativo Dr.ssa Daria Bettoni Struttura di appartenenza Farmacia Interna Spedali Civili di Brescia Funzione Indirizzo Responsabile Aziendale di Farmacovigilanza Piazzale Spedali Civili n.1 Brescia Farmacia Interna Della Farmacia partecipano al progetto il Dottor Giuliano Loardi Direttore dell U.O. Farmacia, la Dottoressa Daniela Paganotti e la Dottoressa Raffaella Fazio Tel Fax Indirizzo Struttura di appartenenza Funzione Indirizzo Dottor Roberto Del Bono Azienda Spedali Civili di Brescia Responsabile dell Ambulatorio per il controllo della terapia anticoagulante orale degli Spedali Civili di Brescia Piazzale Spedali Civili n.1 Brescia, Ambulatorio T.A.O. Del Centro TAO Dott.sse Giuliana Martini, Roberta Volpi, Federica Brognoli, Maria Mastinu, Rossella Morandini Tel Fax Indirizzo e- Mail Dottoressa Tina Venturelli Struttura di appartenenza Funzione Indirizzo Tel Indirizzo e- Mail Azienda Spedali Civili di Brescia Responsabile dell Ufficio Relazioni col Pubblico Piazzale Spedali Civili n.1 Brescia, U.R.P.

33 TITOLO DEL PROGETTO Ente Proponente: Azienda Ospedaliera Spedali Civili di Brescia Titolo del progetto: FARMAcovigilanza: MIglioriamo la Comunicazione - Studio di Farmacovigilanza rivolto ai pazienti con particolare attenzione a quelli seguiti dall Ambulatorio Anticoagulati degli Spedali Civili di Brescia e degli altri Centri Lombardi di dimensioni rilevanti Acronimo: FARMAMICO Parole chiave: Farmacovigilanza Informazione Anticoagulati AREE TEMATICHE Indicare l area tematica riguardante il progetto: Studio delle reazioni avverse ai farmaci (ADR) Valutazione dell uso dei farmaci Informazione indipendente e formazione Potenziamento dell attività di Farmacovigilanza dei Comitati Etici BACK GROUND DEL PROGETTO Breve descrizione del razionale Il Progetto Farmamico è già stato presentato e approvato dalla Regione Lombardia come PROGETTO DI FARMACOVIGILANZA dell A.O. Spedali Civili di Brescia (Decreto D.G. Sanità 9/2/2006, n.1411), durata prevista 24 mesi dal 1/10/2005 al 1/10/2007, poi proseguito ed esteso ad altri 6 Centri TAO della Lombardia, Decreto regionale n.6069 del 17/6/2009, durata prevista 1 anno (dal 1/11/2009 al 30/10/2010). Dati i risultati ottenuti si chiede di proseguirlo oltre tale termine per altri 24 mesi. Unità Operative proponenti (Farmacia Spedali Civili, Ambulatorio Anticoagulati ed URP degli Spedali Civili di Brescia). Premessa: La Terapia Anticoagulante Orale è ad elevato rischio d interazioni, sia per la natura dei farmaci impiegati, sia perché prevalentemente indirizzata a pazienti anziani, spesso affetti da patologie croniche e quindi sottoposti a multiterapie. I pazienti seguiti, ed in particolare quelli riuniti nell Associazione dei Pazienti Anticoagulati (A.I.P.A.), ed il personale sanitario coinvolto hanno manifestato molto interesse per le iniziative sinora intraprese. Presentazione del Centro per TAO: attualmente sono seguiti pazienti, di età compresa tra i 4 anni ed i 90 anni, con diagnosi di fibrillazione atriale, tromboembolismo venoso e arterioso, protesi valvolari cardiache meccaniche e biologiche, arteriopatie periferiche, cardiopatie con stent e dispositivi meccanici, al Centro fanno riferimento anche i medici di base di Brescia e Provincia, il numero totale dei pazienti anticoagulanti è di circa

34 Nell ambito del progetto sono state sviluppate una parte informativa ed una di ricerca clinica: 1) per l informazione Si è proseguita l attività d informazione rivolta ai sanitari, medici (di base ed ospedalieri), farmacisti ed infermieri, ed ai pazienti dei centri coinvolti, in quest ambito sono state tenute riunioni e convegni in tema. In tali occasioni è stata fornita un informazione specifica sulla TAO ed una generale sulla Farmacovigilanza. Per una più facile identificazione delle iniziative è stato mantenuto il logo facilmente riconoscibile 1. E in corso l aggiornamento delle due Guide Mediche tascabili 2, una per warfarin ed una per acenocumarolo, con le interazioni a farmaci, fitoterapici ed alimenti, verranno riportate le nuove interazioni evidenziate sia in letteratura che nello sviluppo del progetto. Per facilitare la consultazione verrà mantenuto lo schema attuale che, per ogni principio attivo, coi nomi delle più diffuse corrispondenti specialità medicinali, prevede il meccanismo d azione dell interazione, la rilevanza, gli effetti ed alcuni suggerimenti sul comportamento clinico da adottare. Analogamente sarà aggiornata la pubblicazione indirizzata al paziente dal titolo E un farmaco:usare con cautela 3, con consigli per il corretto utilizzo dei farmaci, rivolto in particolare al paziente anziano in politerapia. Per l utenza sono stati pubblicati articoli sul Giornale di Brescia, sulla rivista aziendale Il Civile, sono state effettuate 1 2 3

35 trasmissioni televisive presso reti locali. E stato realizzata nell ambito del sito internet della A.O. una parte dedicata rivolta ai pazienti, un altra ai sanitari ed un area riservata per i centri aderenti al progetto. Una parte del sito inoltre approfondisce in generale le tematiche legate alla Farmacovigilanza.

36 Sul sito sono inoltre disponibili le informazioni relative ai convegni programmati e prossimamente verranno inseriti (con sottotitolazione per i non udenti) un video per i pazienti trasmesso dalla televisione locale. Si prevede anche per il futuro di sviluppare ed implementare le attività formative/informative. 2) la ricerca clinica Background Gli anticoagulanti orali o dicumarolici (warfarin e acenocoumarolo) sono farmaci in grado di modificare la capacità di coagulare il sangue, rendendo meno attivo il sistema emostatico e quindi riducendo il rischio della formazione di trombi in pazienti che, per la loro malattia, corrono questo rischio. La loro azione è basata sull'interferenza con l'attivazione di alcune sostanze (fattori di coagulazione) che servono per la formazione di un coagulo; queste, infatti, per essere attive hanno bisogno della vitamina K. Gli anticoagulanti orali inibiscono l'azione di questa vitamina e quindi, indirettamente, il sangue diviene meno coagulabile. Si ha un rallentamento della capacità di formazione del coagulo. Tuttavia l effetto della terapia anticoagulante orale è molto variabile tra i diversi individui e può modificarsi nel tempo anche per lo stesso individuo. Pertanto, per valutare l'efficacia del farmaco, è necessario fare riferimento non alla quantità assunta ma ad un esame di laboratorio che misura il tempo che impiega il sangue a coagulare. Tale tempo viene misurato sul sangue in provetta tramite un esame chiamato Tempo di

37 Protrombina, abitualmente espresso come INR (International Normalized Ratio). Se la terapia anticoagulante è ben condotta e si mantiene l'inr all'interno dell'intervallo desiderato, i farmaci anticoagulanti proteggono dalla formazione di trombi con minimo rischio di eventi emorragici. Periodici controlli, sia di laboratorio sia clinici, sono una condizione indispensabile per ottimizzare l efficacia terapeutica della TAO, riducendone al minimo i rischi. La sorveglianza dei pazienti in TAO è costituita da un insieme di varie attività (esami di laboratorio, prescrizione della posologia, informazione ed educazione dei pazienti, aggiornamento scientifico, controllo e trattamento delle complicanze, ecc.), frutto di un approccio interdisciplinare. È necessario che il medico abbia un colloquio con il paziente prima che inizi la TAO, al fine di fornirgli informazioni importanti e chiarire in modo articolato e comprensibile gli aspetti più rilevanti della condotta della TAO. In particolare devono essere illustrate le finalità generali del trattamento con farmaci anticoagulanti, il loro meccanismo d azione e i rischi connessi con tale terapia. Dev essere spiegato che la dose del farmaco può cambiare di volta in volta e che i controlli periodici dell INR sono eseguiti proprio allo scopo di regolare la dose da assumere in base all effetto ottenuto. Condizioni indispensabili per seguire i malati in TAO sono: a) ottima preparazione medico-scientifica nell ambito dell emostasi e della trombosi; b) aggiornamento professionale continuo; c) presenza di una organizzazione che garantisca le condizioni per una buona qualità della sorveglianza; d) corretta raccolta ed archiviazione dei dati clinici dei pazienti con possibilità di controllare la qualità media della TAO per ogni paziente. Esistono programmi informatici "dedicati" alla sorveglianza della TAO, cioè specificamente studiati per la risoluzione dei problemi peculiari posti da questa terapia. L archivio elettronico di tali programmi consente la registrazione di tutti i dati relativi ad ogni paziente (dati anagrafici e anamnestici, decorso clinico, visite effettuate ed eventuali complicanze). I programmi consentono inoltre di effettuare indagini statistiche e di estrapolare i dati attraverso un filtro configurabile dall utilizzatore: tramite esso è possibile esportare i dati dell archivio nei principali formati presenti sul mercato (DBF, Excel, Paradox e altri). L educazione sanitaria del paziente anticoagulato risulta molto importante sia per la percezione della qualità della vita, sia per la compliance nei riguardi del trattamento anticoagulante. È evidente che l obiettivo di informare ed educare il paziente secondo i criteri adeguati non può prescindere da una corretta e completa informazione medica su tutti i fattori di possibile interferenza con la TAO. Un farmaco interferisce con gli anticoagulanti orali quando, in relazione alla sua assunzione o sospensione, si riscontri un valore di INR >6 oppure quando esso determini una variazione del dosaggio di anticoagulante >25%, in pazienti con buona compliance, in range terapeutico nei tre controlli precedenti, in assenza di cause evidenti di aumento o diminuzione di INR. L introduzione di farmaci può interferire sulla TAO, ma anche la loro sospensione modifica i valori di INR, ovviamente in senso opposto a quanto è accaduto con l inizio dell assunzione.

38 Gli anticoagulanti orali presentano tre caratteristiche che favoriscono la comparsa di pericolose interazioni con altri farmaci: a) elevato legame con le proteine; b) metabolismo dipendente dal citocromo P450, c) stretto intervallo terapeutico. La maggior parte delle segnalazioni sull interazione con anticoagulanti orali è basata su singoli episodi dove, spesso, l interazione è farmacologicamente plausibile, ma non necessariamente provata. In letteratura vi sono anche numerose osservazioni basate su volontari sani, non necessariamente applicabili in modo diretto a soggetti malati. Vi sono inoltre segnalazioni tra loro contraddittorie. Protocollo di studio 1. Criteri di inclusione Sono arruolabili allo studio i pazienti che presentino soddisfatti i criteri a) + b) + c): a) Variazione dell INR >1.0 tra due controlli successivi; b) INR al di fuori del range terapeutico; c) range terapeutico mantenuto per piu del 65% del tempo nell ultimo anno di terapia (buona qualità media della TAO calcolata con programma di gestione in uso presso il Centro (Prometeo II, Versione 3.0 Dade Behring). 2. Criteri di esclusione Sono esclusi dall indagine i pazienti in cui le variazioni dell INR siano avvenute in seguito ad interventi chirurgici, endoscopici ed odontoiatrici o nei primi 3 mesi dall inizio della TAO. 3. Valutazione della possibile fonte della variazione Al verificarsi di una variazione significativa (arruolamento) il paziente sarà interrogato circa l utilizzo di farmaci diversi dai dicumarolici durante l ultimo periodo e saranno altresì state indagate altre eventuali fonti di variazione (abitudini alimentari, malattie intercorrenti, esercizio fisico, vaccinazioni, ecc). Di seguito sono elencate le domande che saranno rivolte al paziente durante il colloquio: -Ha assunto nuovi farmaci o prodotti di erboristeria? -Ha variato le dosi di terapie già in atto? -Ha avuto malessere, febbre, diarrea, stitichezza, vomito? E stato ricoverato di recente? -Ha iniziato delle diete, ha aumentato la sua attività fisica, è stato in ferie? -Ha dimenticato l anticoagulante o ha assunto l anticoagulante in dosi diverse da quelle consigliate? E altre domande necessarie per evidenziare le eventuali fonti di interazione con la terapia anticoagulante orale.

39 I dati raccolti durante il colloquio saranno inseriti nel programma informatico di gestione del paziente in TAO attualmente in uso presso il Centro (Prometeo II, Versione 3.0 Dade Behring). Privacy Tutti i dati raccolti sono considerati riservati e solo i medici del Centro aderenti allo studio potranno prenderne visione. Analisi statistica Saranno calcolate (con intervallo di confidenza al 95%) l incidenza delle variazioni significative dell INR, l età media dei pazienti che le sviluppano e l epoca della loro insorgenza rispetto all inizio della TAO. Per consentire una analisi dei dati raccolti è stato creato un data base dedicato, accessibile solo ai centri che partecipano allo studio, per l inserimento dei casi e dei controlli, in questo data base vengono anche incluse le segnalazioni che sono reazioni avverse, ma non possono essere considerate casi, non rientrando nei parametri dello studio osservazionale. Naturalmente le ADR ed i casi sono poi anche segnalati nella rete nazionale di farmacovigilanza, il numero della segnalazione è poi riportato. Il centro coordinatore di Brescia ha funzioni di supervisione e può apportare le modifiche (ad es. nell anagrafica dei farmaci/integratori/fitoterapici) che si rendessero necessarie. L analisi della correlazione tra le variazioni significative e il tipo di anticoagulante utilizzato dal paziente (warfarin versus acenocoumarolo) sarà effettuata applicando il test Chi-quadrato. Bibliografia AA. VV. Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy. CHEST January 2001, Vol. 119 (1),, Sppl. 1S-344S AA. VV. A giude to oral anticoagulant treatment Reccomandations of the italian federation of anticoagulant clinics (FCSA). Haematologica February 2003, Vol. 88 (sppl. 2) Palareti G. Thrombotic events during oral anticoagulant treatment: results of the inception-cohort, prospective, collaborative ISCOAT Study. Thromb Haemost 1997, Vol. 78: Palareti G. Bleeding complications of orla anticoagulant treatment. An inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). The Lancet 1996, Vol. 348 (17): Palareti G. A Comparision of the safety and efficacy of oral anticoagulant for the treatment of venous thromboembolic disease in patients with or without malignancy. Thromb Haemost 2000, Vol. 84:

40 SINOSSI DEL PROTOCOLLO INR fuori dal range terapeutico + Variazione dell INR > di 1.0 rispetto al controllo precedente + Paziente stabile nell ultimo anno (qualità media periodica - calcolata con l interpolazione lineare- >65%) Escluse: Variazioni originate per interventi chirurgici, endoscopici, odontoiatrici o verificatesi nei primi tre mesi dall inizio della TAO ARRUOLAMENTO Colloquio e domande: -Ha assunto nuovi farmaci o prodotti di erboristeria? -Ha variato le dosi di terapie già in atto? -Ha avuto malessere, febbre, diarrea, stitichezza, vomito? E stato ricoverato di recente? -Ha iniziato delle diete, ha aumentato la sua attività fisica, è stato in ferie? -Ha dimenticato l anticoagulante o ha assunto l anticoagulante in dosi diverse da quelle consigliate? E altre domande necessarie per evidenziare le eventuali fonti di interazione con la terapia anticoagulante orale. Inserimento dati nel programma informatico di gestione della TAO (Prometeo II, Versione 3.0) Elaborazione dati Versione 1.0 del 04/02/08 Sono disponibili: l informativa ed il consenso per il paziente, l informativa per il medico di base, la scheda per la raccolta dati. Che cosa aggiunge tale progetto alle conoscenze La raccolta di questi dati e la loro elaborazione statistica, che di fatto è già iniziata presso il nostro Centro e dovrebbe estendersi ad altri della Regione Lombardia, permette di: 1) individuare nuove interazioni non segnalate in letteratura sia per i farmaci, sia per i fitoterapici; 2) documentare meglio interazioni già note; 3) individuare, per le più importanti classi terapeutiche, i farmaci meno interferenti con la TAO e stabilendo, quando possibile, se le variazioni riscontrate siano riconducibili a differente assetto genetico; 4) individuare l influenza degli stili di vita sulla terapia anticoagulante orale; 5) attraverso la segnalazioni delle ADR inattese o gravi verificarne l incidenza in questo gruppo di pazienti, quantificando anche i tassi di accessi al P.S. e ricoveri

41 ospedalieri. Dati preliminari: Le schede sino ad oggi inserite dopo quasi 10 mesi (1/11/ /9/2010) sono 634, di cui 97 controlli, 237 casi e 300 ADR (a 6 mesi erano 204 le segnalazioni complessivamente). Al momento sono state individuate 24 interazioni tra TAO e prodotti omeopatici, fitoterapici, integratori alimentari, in 1 caso l inetrazione è riconducibile anche ad un dispositivo medico. Si riporta di seguito un analisi effettuata in aprile 2010 (a 6 mesi dall inizio del progetto), un report più esaustivo è al momento in corso e sarà disponibile per fine settembre. Andamento delle segnalazioni relative a warfarin, suddivise per anno, dell Italia, della Lombardia e degli Spedali Civili di Brescia, dal 01/01/01 al 30/04/2010

42 SUDDIVISIONE PER SESSO F 43% M 57% Distribuzione per sesso delle reazioni segnalate da tutti i centri I casi segnalati sono stati esaminati anche per quanto riguarda la fascia d età coinvolta nello sviluppo della ADR; nel grafico è rappresentata la frequenza delle reazioni per fascia d età, con una ulteriore distinzione tra sesso maschile e sesso femminile. Il numero di segnalazioni è notevolmente elevato nei pazienti con età superiore ai 60 anni; infatti circa il 90% delle segnalazioni si è verificato in tali soggetti. All interno di questa fascia, inoltre, è risultata più colpita la popolazione d età compresa tra anni, di sesso maschile. Un dato di questo genere era atteso; la popolazione anziana, infatti, a causa delle pluripatologie a cui può essere soggetta, assume un quantitativo di farmaci maggiore. L assunzione di una politerapia, la presenza di patologie concomitanti e di condizioni fisiologiche particolari può favorire lo sviluppo di una reazione avversa a farmaci più o meno grave. È quindi indispensabile monitorare tali pazienti e soprattutto essere a conoscenza di nuove terapie assunte o di variazioni di dosaggio di terapie già note per cercare di ridurre al minimo l insorgenza di reazioni avverse.

43 N DI SEGNALAZIONI PER FASCIA D'ETA' E PER SESSO M F TOT Segnalazioni complessive suddivise per fascia d età e per sesso L analisi dei dati ci ha quindi permesso di identificare la tipologia di reazione avversa maggiormente segnalata; nel 44% dei casi l evento che si è verificato è stata una variazione di parametri di laboratorio: nel caso specifico si è registrato un aumento dell INR nel 32% dei casi, con conseguente maggior rischio di sanguinamento, e una riduzione dell INR (12% dei casi) che al contrario avrebbe portato il paziente ad una ridotta anticoagulazione e quindi ad un maggior rischio trombotico. Nel 17% dei casi si è verificato un innalzamento del valore di INR oltre i 6 punti. TIPOLOGIA DI REAZIONI 1; 1% 34; 17% 9; 4% 25; 12% 44; 22% EMORRAGIA MAGGIORE EMORRAGIA MINORE AUMENTO INR RIDUZIONE INR 25; 12% 66; 32% INTERAZIONE INR>6 ALTRO

44 Si è andati infine ad analizzare la gravità e l esito delle reazioni. Nel 76% dei casi la reazione è stata considerata non grave, in quanto non rientrava nei canoni di gravità riconosciuti a livello ministeriale. Una reazione si definisce grave quando: Richiede un ospedalizzazione o un prolungamento ospedaliero Determina una invalidità grave o permanente Mette in pericolo di vita il paziente Ne causa il decesso Dà origine ad un altra condizione clinicamente rilevante Determina malattie congenite/deficit nel neonato. GRAVITA' DELLE REAZIONI 76% OSPEDALIZZAZIONE O PROLUNGAMENTO OSP INVALIDITA' GRAVE O PERMANENTE ALTRA CONDIZIONE CLINICAMENTE RILEVANTE PERICOLO DI VITA DECESSO 1% 1% 1% 1% 1% 19% NON DEFINITO NON GRAVE Nel 23% dei casi alle segnalazioni è stato attribuito un carattere di gravità, determinato in particolar modo dalla necessità di ospedalizzazione del paziente o da un prolungamento della degenza ospedaliera. In 3 casi si è verificato il decesso del paziente; in due di questi è stato segnalato che il farmaco può aver contribuito nel determinare la morte del soggetto, mentre per l ultimo caso è stato dichiarato che la morte era dovuto alla reazione avversa, una emorragia cerebrale. Infine viene riportato l esito delle reazioni avverse registrate; nel 92% dei casi la segnalazione ha avuto un esito positivo registrato come una risoluzione completa della reazione, in 150 casi, o come un miglioramento della stessa, come è avvenuto per 36 pazienti.

45 ESITO DELLE REAZIONI 74% 18% 3% 1% 4% MIGLIORAMENTO NON DISPONIBILE DECESSO REAZIONE INVARIATA O PEGGIORATA RISOLUZIONE COMPLETA ADR Effettuata questa analisi generale, su tutti i centri partecipanti, si è voluto andare ad analizzare più in dettaglio la situazione verificatasi presso gli Spedali Civili di Brescia. In particolare, le schede analizzate sono state 50. Il sesso maggiormente coinvolto nelle reazioni è quello maschile, con 37 schede pari al 74%, come si evince dal grafico. Si è poi andati a vedere quali erano le fasce d età maggiormente coinvolte; sono quindi stati suddivisi i soggetti a seconda dell età e anche del sesso. In particolare, come ci si aspettava, si assiste ad un numero maggiore di reazioni avverse tra i soggetti con età maggiore ai 60 anni. Andando ancora più in dettaglio, il numero di soggetti che ha

46 sviluppato una ADR da warfarin ha un età compresa tra 70 e 79 anni, con una netta predominanza del sesso maschile su quello femminile. Questo dato è praticamente analogo a quello osservato nella sezione generale, comprendente tutti i centri, visto in precedenza. Segnalazioni complessive suddivise per fascia d età e per sesso degli Spedali Civili Si è quindi andati ad esaminare la tipologia di reazione avversa verificatasi. Più dell 80% delle reazioni sono da ricondurre a casi di emorragia, di cui il 52% riferimento ad emorragia minore. Il restante 30%, pari a 15 segnalazioni, riguarda casi di emorragia maggiore; sono state quindi studiate più in dettaglio queste segnalazioni, riportando il tipo di emorragia e l esito della reazione stessa. Tipologia di reazioni registrate presso gli Spedali Civili

47 Valutando la gravità delle reazioni. In particolare, il 64% delle reazioni risulta essere grave; tra queste, 27 hanno determinato una ospedalizzazione o prolungamento ospedaliero, pari al 54%. Gravità delle reazioni presso gli Spedali Civili Nei casi di ospedalizzazione associati a reazione da warfarin le giornate medie di degenza sono state 15, da un minimo di una giornata ad un massimo di 48. Il verificarsi di reazioni avverse gravi a farmaci genera un costo sociale non indifferente; nel caso di reazioni emorragiche da warfarin le giornate di degenza in ospedale si prolungano, in media, oltre i dieci giorni facendo lievitare i costi ospedalieri. Si è, quindi, andati a valutare l esito delle reazioni stesse; la scheda ministeriale prevede che l esito sia codificato come: Risoluzione completa Risoluzione con postumi Miglioramento Reazione invariata o peggiorata Decesso Non disponibile

48 Esito delle reazioni segnalate presso gli Spedali Civili Le indicazioni per cui il warfarin veniva assunto dai pazienti sono riportate nel grafico seguente; spicca, prima tra tutti, la fibrillazione atriale. Indicazioni per cui veniva assunto il warfarin

49 Essendo la gran parte dei pazienti, coinvolti nelle reazioni a warfarin, di età senile, si è voluto anche andare a vedere quanti e quali erano i farmaci concomitanti assunti. La politerapia porta ad assumere anche più di 10 farmaci quotidianamente come si è verificato in 4 dei pazienti analizzati. La maggior parte dei pazienti assumono dai 2 ai 5 farmaci al giorno; è importante per il medico conoscere i farmaci concomitanti assunti dal paziente, soprattutto se la prescrizione viene fatta da uno specialista o se il paziente ricorre all automedicazione o al consiglio del farmacista. Nel caso del warfarin questo concetto deve essere maggiormente stressato perché sono molti i farmaci che potenzialmente interagiscono con l anticoagulante e che possono determinare nel paziente reazioni, più o meno gravi, talvolta evitabili. Numero di farmaci assunti dai pazienti oltre al warfarin Si è andati quindi ad analizzare l ATC dei farmaci concomitanti, ovvero la Classificazione Anatomica Terapeutica Clinica. La classe maggiormente presente, come previsto, è la C, che comprende farmaci attivi sul sistema cardiovascolare. Altre categorie di farmaci coinvolte sono la A, apparato gastrointestinale e metabolismo, B, sangue ed organi emopoietici, G, sistema genito-urinario ed ormoni sessuali, H, preparati ormonali sistemici, esclusi gli ormoni sessuali, L, farmaci antineoplastici ed immunomodulatori, M, sistema muscolo-scheletrico, N, sistema nervoso, P, farmaci antiparassitari, antisettici e repellenti, R, sistema respiratorio e V, vari.

50 Analisi delle classi di ATC concomitanti assunte Considerato che più del 50% dei farmaci concomitanti appartengono alla categoria dei principi attivi agenti sul sistema cardiovascolare, si è andati ad analizzare più in dettaglio i farmaci di questa classe. Farmaci concomitanti attivi sul sistema cardiovascolare

51 Andando ad analizzare più in dettaglio i dieci casi di emorragia cerebrale registrati, si è visto che in 7 casi su dieci il motivo per cui il paziente stava assumendo il warfarin era la fibrillazione atriale e che sempre 7 pazienti su 10 presentavano come patologia concomitante ipertensione arteriosa; in 4 casi era associato anche il diabete mellito. In tutti i 10 casi analizzati l INR, al momento dell insorgenza della reazione, era all interno del range terapeutico e l emorragia è risultata per 7 pazienti di tipo spontaneo, mentre per altri 3 era relativa ad un evento traumatico recente. I pazienti colpiti da emorragia cerebrale sono stati in 7 casi di sesso maschile; l età mediana è 75 anni (range 67-84). Il tempo mediano di assunzione del warfarin è stato di 557 giorni, con un range compreso tra 365 e 1515 giorni. È risultato inoltre che in media tali pazienti assumevano 5,6 farmaci concomitanti a testa, oltre al warfarin. Tra i farmaci concomitanti maggiormente presenti ci sono quelli appartenenti alla classe C e quindi attivi sul sistema cardiovascolare (41,1%), tra questi, quelli che compaiono più spesso sono digossina, amiodarone, simvastatina e rosuvastatina, antiipertensivi, carvedilolo, bisoprololo. Per alcuni di questi principi attivi è nota in letteratura l interazione con warfarin con un aumento del rischio di emorragia, mentre per altri no; con questo studio è possibile rilevare nuove potenziali interazioni anche se il singolo caso non è sufficiente per consentire di trarre delle conclusioni circa l effetto dell interazione. Discussione Molte variazioni non hanno una causa identificabile, pertanto modificazioni anche significative di PT dipendono da fattori non noti, su cui quindi non è possibile incidere, per questo l esecuzione del PT frequentemente è l unico modo per evidenziarle. Fra le cause identificabili l assunzione di farmaci concomitanti alla terapia anticoagulante è la più frequente, questo suggerisce la necessità di educare i pazienti ad avvisare sempre il centro prima di intraprendere qualsiasi terapia farmacologica, in modo da programmare controlli del PT INR ravvicinati, per monitorare eventuali importanti variazioni. Dalla nostra ricerca emerge anche come le malattie intercorrenti possano molto spesso determinare variazioni importanti del PT: i disturbi gastrointestinali, le sindromi influenzali e gli scompensi cardiocircolatori sono state le cause più importanti delle variazioni nella nostra popolazione di pazienti. In queste situazioni spesso si rimanda l esecuzione del PT INR, perché, in seguito al peggioramento delle condizioni cliniche, sussiste la difficoltà a recarsi al centro per il prelievo, e quindi il tempo che intercorre fuori dal range terapeutico potrebbe

52 prolungarsi più del dovuto. Una soluzione al problema sarebbe, qualora compaia una malattia concomitante ed interferente, l esecuzione del PT a domicilio, con un adeguata assistenza infermieristica, per evitare di rimandare il prelievo. OBIETTIVI Descrivere gli obiettivi dello studio: ObiettivI primari: per quanto attiene l informazione si vogliono promuovere interventi mirati anche alla luce delle eventuali nuove acquisizioni. L attuale richiesta è di sviluppo, sia in ambito locale, sia a livello regionale, mettendo a disposizione l esperienza ed i dati acquisiti, dell attività rivolte ai sanitari. Gli interventi: a) Aggiornamento e distribuzione di guide tascabili per i sanitari (sia della copia cartacea, sia in formato PDF per una consultazione informatizzata), da distribuire a livello ospedaliero e territoriale, non solo ai medici, ma anche ai farmacisti ed al personale infermieristico, coinvolgendo gli ordini professionali e le associazioni di categoria (es.atf); b) Aggiornamento e distribuzione di opuscoli informativi ai pazienti; c) Corsi di formazione per i pazienti tenuti dai medici del Centro d) Corsi di aggiornamento più specifici per i medici di base, i medici ospedalieri, i farmacisti e gli infermieri professionali. e) Implementazione del sito internet dedicato, rivolto sia ai pazienti per l approfondimento di tutte le problematiche connesse con la TAO, utilizzato per l invio e la raccolta dei dati dello studio, e che potrebbe essere impiegato anche per la trasmissione ai pazienti dei risultati degli esami (con vantaggi evidenti, in termini di costi e di tempo, sia per i pazienti, sia per i medici). Obiettivi clinici sono molteplici: Verificare l insorgenza di possibili interazioni della TAO con altre terapie (inclusi i fitoterapici e le medicine alternative), malattie intercorrenti e variazioni delle abitudini di vita - eventualmente non ancora segnalate in letteratura. ObiettivI secondari Migliorare l uso dei farmaci accrescendo l informazione al paziente, soprattutto nella popolazione anzian in politerapia, con attenzione focalizzata alla TAO. MATERIALI E METODI Strutture coinvolte Unità Operative proponenti (Farmacia Spedali Civili, Ambulatorio Anticoagulati ed URP degli Spedali Civili di Brescia), verranno attivate le corrispondenti U.O. di altri Ospedali della Lombardia in cui siano presenti Centri per la Terapia Anticoagulante Orale di grandi dimensioni. Centri per la TAO che aderirebbero al progetto Farmamico:

53 Ospedale referente contatto 1) Ospedale di Cremona Dottoressa Sofitesta 2) Ospedali Riuniti di Bergamo Dottoressa Falanga 3) Poliambulanza di Brescia Dottoressa Pedrini 4) Ospedale di Chiari Dottoressa Bertoli 5) Ospedale di Desenzano Dottoressa Lelli Dottoressa Manisco (Manerbio) Dottor Tani (Gavardo) 6) ASL di Brescia Dottoressa Masiello L A.O. Spedali Civili di Brescia è il Centro Coordinatore per le diverse iniziative, è a suo carico, anche in termini di costi, che vengono inclusi nel preventivo: 1) l aggiornamento e pubblicazione del materiale informativo, 2) gestione del data base di raccolta dei dati clinici e l elaborazione dei risultati, Durata del progetto 36 mesi (anni ) RISULTATI ATTESI E INDICATORI PER LA VALUTAZIONE DEL PROGETTO 1) Scoperta di nuove interazioni (le interazioni non note già individuate sono state segnalate con la scheda ministeriale); 2) Miglior documentazione e valutazione dell impatto clinico di quelle riportate in letteratura; 3) Monitoraggio del numero globale di eventi avversi nei pazienti in TAO, con particolare riferimento agli accessi al P.S. ed ai ricoveri; 4) Aumento delle segnalazioni delle ADR con particolare riguardo ai pazienti in TAO. COSTI Costo /anno ( Centro coordinatore per i 6 Centri aderenti) Costo complessivo Dettaglio costi: Personale non dipendente: borse di studio, contratti, consulenze, comandi, ecc Borsa di studio per il Centro Coordinatore per il centro TAO /anno, per la Farmacia /anno, consulenze Totale Personale non dipendente (medico/farmacista): /anno per ognuno dei 6

54 Centri aderenti Totale Per il Centro Coordinatore Attrezzature: PC, abbonamenti a riviste mediche, a banche dati, fax, ecc Materiali di consumo: cancelleria Organizzazione di Convegni, incontri 6000 Pubblicazione del materiale informativo per sanitari e pazienti

55 4) Inappropriatezza nell utilizzo di farmaci nei pazienti anziani con BPCO.

56 PROGETTO DI FARMACOVIGILANZA IN PAZIENTI ANZIANI CON BPCO REGIONE/I LOMBARDIA RESPONSABILE TECNICO-SCIENTIFICO DEL PROGETTO Enrico E. Guffanti. Direttore U.O. di Pneumologia Riabilitativa INRCA-IRCCS, Indirizzo: Via Monteregio, 13, Casatenovo LC. Tel. 039/ TITOLO DEL PROGETTO INAPPROPRIATEZZA NELL UTILIZZO DI FARMACI NEI PAZIENTI ANZIANI CON BPCO AREE TEMATICHE Indicare l area tematica riguardante il progetto: Studio delle reazioni avverse ai farmaci (ADR) Valutazione dell uso dei farmaci Informazione indipendente e formazione Potenziamento dell attività di Farmacovigilanza dei Comitati Etici BACK GROUND DEL PROGETTO Breve descrizione del razionale La terapia farmacologica è elemento essenziale dell approccio medico al paziente anziano. Tuttavia, sono proprio i soggetti ultra65enni a sperimentare il maggior rischio di reazioni avverse a farmaci (ADRs). Nell ultimo decennio, sono stati sviluppati negli USA e in Canada criteri di inappropriatezza nell uso di farmaci in pazienti anziani. In particolare, i criteri di Beers sono stati emanati per la prima volta nel 1991 e successivamente aggiornati nel 1997 e nel 2004 (Beers MH et al, Arch Intern Med. 1991;151: ; Beers MH, Arch Intern Med. 1997;157:1531-6; Beers et al, Arch Intern Med 2004), mentre i criteri di McLeod sono stati pubblicati nel 1997 (McLeod JP et al, CMAJ. 1997;156:385-91). L uso di farmaci inappropriati aumenta il rischio di sviluppare ADRs che, oltre a rappresentare la quinta causa di morte in pazienti ospedalizzati (Hanlon JT et al, J Am Geriatr Soc 2001; 49: 200-9), sono causa di un numero elevato di ricoveri ospedalieri con conseguente sostanziale incremento della spesa sanitaria (Cohen JS, Geriatrics 2000; 55: 54-64). Questi aspetti sono particolarmente rilevanti per il paziente anziano affetto da BPCO, in cui è possibile osservare frequentemente la coesistenza di comorbilità importanti, disturbi cognitivi e deficit della performance funzionale. Inoltre, il continuo aggiornamento e la sempre più rapida disseminazione delle linee guida per patologia non sembra essere in grado di determinare un effettivo miglioramento della qualità delle prescrizioni in età geriatrica. Ne sono esempio alcuni studi recenti condotti proprio su popolazione geriatrica affetta da BPCO: in presenza di una riacutizzazione di BPCO caratterizzata dalla presenza di almeno un indicatore di severità della riacutizzazione, l antibiotico veniva iniziato al domicilio del paziente solo nel 19% dei casi (Antonelli Incalzi R et al, J Am Geriatr Soc 2005); molti pazienti con BPCO riacutizzata vengono dimessi con terapie

57 non conformi agli standard suggeriti dalle linee guida per patologia (ad esempio mucolitici e metilxantine) (Antonelli Incalzi R et al. Drugs Aging 2005). Tali dati fanno emergere la necessita di sforzi formativi aggiuntivi che diffondano i criteri di inappropriatezza potenziale, i messaggi chiave delle linee guida per patologia, le complessità più frequenti nel paziente anziano con BPCO allo scopo di migliorare la performance prescrittiva. Che cosa aggiunge tale progetto alle conoscenze In Italia non sono al momento disponibili dati aggiornati sulla prevalenza di utilizzo di farmaci potenzialmente inappropriati nel paziente anziano con BPCO e sull impatto che l uso di tali farmaci determina sui costi sostenuti dal SSN per la gestione di questa tipologia di paziente assolutamente in aumento nei paesi industrializzati, con conseguente inevitabile aumento dei costi sanitari, sia per quanto concerne i ricoveri che per quanto riguarda le terapie farmacologiche e non farmacologiche (ossigeno e ventiloterapia). Esiste pertanto la reale necessità di ottenere al più presto informazioni dettagliate sull uso di farmaci potenzialmente inappropriati, sui correlati clinici e socio-ambientali dell uso di tali farmaci e sull impatto che questi hanno sul rischio di sviluppare complicanze, sulla mortalità e sui relativi costi di gestione che gravano sul SSN. OBIETTIVI Descrivere gli obiettivi dello studio: ObiettivI primari Obiettivo principale: Stima della prevalenza di uso di farmaci potenzialmente inappropriati nell anziano con BPCO; analisi dei suoi predittori/correlati clinici e socio-ambientali; analisi dell impatto dell uso inappropriato dei farmaci sull incidenza di eventi avversi e sulla spesa sanitaria (uso di risorse e costi privatamente sostenuti) nell anno successivo all arruolamento. ObiettivI secondari Obiettivo secondario: Avvio di un programma di formazione a distanza sul corretto uso dei farmaci rivolta a professionals coinvolti nel trattamento di pazienti anziani volta alla diffusione dei criteri di inappropriatezza potenziale e all applicazione di misure per il contenimento dei costi per il SSN. MATERIALI E METODI DISEGNO DELLO STUDIO Il protocollo di studio verrà sottoposto all approvazione del Comitato di Bioetica dell INRCA- IRCCS, ottenuta la quale avrà la durata complessiva di anni 2, sarà osservazionale longitudinale multicentrico. A tutti i Centri partecipanti verrà fornito uno strumento informatico di rilevazione dati. La rilevazione avverrà in 12 Centri Pneumologici della Regione Lombardia oltre che nella Medicina Geriatrica del Centro INRCA di Cosenza; ogni Centro coinvolgerà un numero minimo di 10 MMG ciascuno, previo incontro preliminare di illustrazione degli scopi dello studio e condivisione degli obiettivi di e-learning. Tutti i pazienti di età>=70 anni con diagnosi di BPCO (criteri ATS) afferenti ai vari centri di rilevazione in un periodo di 180 giorni saranno arruolati nello studio. La valutazione mediante cartella clinica informatizzata sarà effettuata al baseline (t0) e ai tempi previsti di follow-up (6 mesi, 12 mesi). I restanti 6 mesi verranno utilizzati per la raccolta definitiva e l analisi dei dati; in tale periodo

58 potrà essere eventualmente organizzato con l approvazione e la disponibilità della Regione Lombardia, un convegno per la comunicazione dei dati. Potenza del campione: ipotizzando una prevalenza del 30% di farmaci inappropriati al baseline con una prevalenza di eventi avversi nel gruppo di controllo del 20%, e programmando un follow-up di 1 anno, la numerosità necessaria per ottenere una potenza dell 80% per discriminare un aumento del rischio del 70% è di circa 600 pazienti. Considerando prudenzialmente una perdita al follow-up del 15% dei pazienti, la numerosità necessaria stimata è di 700 partecipanti. In termini pratici questo si traduce nella necessità prudenziale di raggiungere un campione di almeno 1200 pazienti. Strumento di rilevazione: La cartella clinica informatizzata basale prevederà una raccolta dati strutturata che comprenderà le seguenti aree: a. Dati socio-demografici b. Farmaci utilizzati prima dell arruolamento e durante lo studio. Tutti i farmaci verranno classificati secondo le norme ATC e i codici sostanza del MinSal. c. Diagnosi: tutte le patologie verranno codificate secondo classificazione ICD-9CM d. Valutazione multidimensionale geriatrica: attività basali e strumentali della vita quotidiana (ADL e IADL) per la valutazione dello stato funzionale e della prevalenza di dipendenza fisica, Mini Mental State Examination per la valutazione dello stato cognitivo, Geriatric Depression Scale per la valutazione dello stato affettivo, Cumulative Illness Rating Scale per la valutazione della comorbilità globale, anamnesi di cadute, piaghe da decubito, incontinenza fecale e/o urinaria, cateterismo vescicale. e. Parametri obiettivi: peso, altezza, pressione arteriosa, frequenza cardiaca, ecc f. Parametri di laboratorio. g. Valutazione nutrizionale: Mini-nutritional assessment Per le rilevazioni di follow-up verrà utilizzata una sezione dedicata della cartella informatizzata per la raccolta dei dati relativi agli outcomes: a. farmaci assunti (eventuali modifiche della terapia precedentemente prescritta) b. reazioni avverse a farmaci c. valutazione multidimensionale geriatrica d. uso di risorse (numero di accessi MMG, numero di accessi specialista, numero di accessi PS, numero di ricoveri ospedale, esami diagnostici, spesa per farmaci procapite e costi privatamente sostenuti, e altro) e. mortalità ed eventi intercorrenti. I dati ottenuti saranno sottoposti ad analisi statistiche di base per l analisi di prevalenza ed i correlati potenziali di inappropriato utilizzo dei farmaci. L analisi multivariabile sarà condotta

59 mediante analisi di regressione logistica o regressione di Cox dove appropriato. Definizione di inappropriatezza. La stima dell utilizzo di farmaci potenzialmente inappropriati verrà effettuata mediante applicazione dei criteri di Beers (Beers MH et al, Arch Intern Med. 1991;151: ; Beers MH, Arch Intern Med. 1997;157:1531-6; Beers et al, Arch Intern Med 2004), e di McLeod (McLeod JP et al, CMAJ. 1997;156:385-91). Oltre alla verifica di inappropriatezza potenziale secondo i sopracitati criteri, sarà verificata l aderenza alle linee guida internazionali per il trattamento della BPCO e in particolare la prevalenza di corretta/non corretta stratificazione terapeutica in relazione al grado di severità della patologia. Avvio del programma di formazione. Durante i 6 mesi di arruolamento verrà predisposta una piattaforma di e-learning (Giobbe- INRCA) attraverso la quale verrà implementato il programma di formazione a distanza sul corretto uso dei farmaci rivolta a professionals coinvolti nel trattamento di pazienti anziani volta alla diffusione dei criteri di inappropriatezza potenziale e all applicazione di misure per il contenimento dei costi per il SSN. Verrà chiesto al MinSAL o alla Regione Lombardia (IREF) l accreditamento ECM (FAD) Strutture coinvolte: INRCA CASATENOVO (PNEUMOLOGIA GENERALE, dr. E.Marchi; PNEUMOLOGIA RIABILITATIVA, dr. E.E. Guffanti;) INRCA COSENZA (MEDICINA GERIATRICA, dr. A. Corsonello) AO VIMERCATE (PNEUMOLOGIA, dr. W. Casali) AO ISTITUTI CL PERFEZIONAMENTO MILANO (PNEUMOLOGIA RIABILITATIVA GG, Dr.Riario-Sforza) FONDAZIONE MAUGERI MONTESCANO, dr. C. Fracchia FONDAZIONE MAUGERI TRADATE, dr. M. Neri FONDAZIONE MAUGERI LUMEZZANE, dr. M. Vitacca AO ESINE VALCAMONICA (PNEUMOLOGIA, dr. M. Tondini) AO SANT ANNA COMO (PNEUMOLOGIA, dr. A. Maspero) AO MACCHI (CUASSO AL MONTE, dr. F. Colombo) AO CREMA (PNEUMOLOGIA, dr. L. Gandola) AO POMA MANTOVA (PNEUMOLOGIA, dr. C. Sturani) AO S. GERARDO (PNEUMOLOGIA, Prof. Pesci) Durata del progetto: 12 mesi anno 2011

60 RISULTATI ATTESI E INDICATORI PER LA VALUTAZIONE DEL PROGETTO Conoscenza del profilo prescrittivo in questa popolazione di pazienti e della prevalenza di inappropriatezza nelle varie aree della Regione Lombardia, con la finalità di una informazione di ritorno per i medici specialisti e i medici di medicina generale orientata al miglioramento del trattamento della BPCO nell anziano, alla riduzione degli episodi di riacutizzazione e di ricovero e alla razionalizzazione della spesa sanitaria e farmacologica. Indicatori saranno: Numero di pazienti in trattamento inappropriato/numero di pazienti valutati il numero di riacutizzazioni/ricoveri correlato con l inapproriatezza terapeutica e confrontato con gli stessi indicatori nella popolazione con trattamento appropriato il costo medio procapite della terapia nelle due popolazioni considerate (trattamento inappropriato vs trattamento appropriato) COSTI Costo complessivo anno Dettaglio costi: n 6 Contratti di ricerca per Personale Medico spese per spostamenti dei contrattisti fra le Sedi di assegnazione 200 /mese spese amministrative per gestione contrattisti da parte di INRCA spese gestione/ implementazione Corso e-learning su portale Giobbe INRCA spese per analisi statistica dei dati ottenuti Toale

61 5) Segnalazione di reazioni avverse precoci e tardive dovute all uso di nuovi farmaci in ambito oncoematologico (FARMAREL)

62 PROGETTO DI FARMACOVIGILANZA DELLA RETE EMATOLOGICA OGGETTO: RICHIESTA DI RINNOVO DEL FINANZIAMENTO RELATIVO AL PROGETTO SEGNALAZIONE DI REAZIONI AVVERSE PRECOCI E TARDIVE DOVUTE ALL USO DI NUOVI FARMACI IN AMBITO ONCO-EMATOLOGICO Alla conclusione del primo anno di realizzazione del progetto, alla luce dei positivi risultati ottenuti, relativi sia al numero di segnalazioni prodotte che alla crescita di sensibilità e cultura riscontrata nella comunità ematologica sui temi della farmacovigilanza (già riportati nella relazione conclusiva inviata al Centro di Farmacovigilanza Regionale), si richiede la proroga del finanziamento per ulteriori due anni di sviluppo. Pertanto si invia il testo del progetto di cui si chiede rinnovo e proroga, con alcuni addendum relativi ad aspetti organizzativi ed obiettivi che, nel corso del primo anno di attività, sono stati identificati come rilevanti per migliorare il percorso e i risultati (cfr punto 3 del paragrafo obiettivi e punto 4 di materiali e metodi ) REGIONE/I LOMBARDIA RESPONSABILE TECNICO-SCIENTIFICO DEL PROGETTO Dr.ssa Giuliana Muti, Responsabile Commissione Qualità e Risk Management della Rete Ematologia Lombarda, tel , fax, , TITOLO DEL PROGETTO SEGNALAZIONE DI REAZIONI AVVERSE PRECOCI E TARDIVE DOVUTE ALL USO DI NUOVI FARMACI IN AMBITO ONCO-EMATOLOGICO AREE TEMATICHE Indicare l area tematica riguardante il progetto: Studio delle reazioni avverse ai farmaci (ADR) Valutazione dell uso dei farmaci Informazione indipendente e formazione Potenziamento dell attività di Farmacovigilanza dei Comitati Etici BACK GROUND DEL PROGETTO Breve descrizione del razionale Il medico specialista che opera in ambito onco-ematologico ha una soglia di valorizzazione dell evento avverso da terapia antineoplastica differente da quanto osservabile in altre discipline. E ipotizzabile che, per trattamenti salvavita con farmaci antineoplastici, il medico curante sia portato ad accettare una tossicità anche rilevante dal punto di vista clinico, considerandola il prezzo da pagare a fronte dell attività terapeutica, e che, pertanto, tenda a sottostimare l utilità della segnalazione di eventi avversi considerati inevitabili e attesi

63 Per quanto riguarda i chemioterapici convenzionali la letteratura è ricca di informazioni relative al profilo di tossicità, che viene graduato secondo scala WHO in riferimento ai singoli organi/apparati (1-14 ) Negli ultimi anni la ricerca ha sviluppato numerose nuove molecole, innovative dal punto di vista biologico: farmaci a bersaglio molecolare e anticorpi monoclonali contro specifico antigene tumorale. Questi farmaci sono strettamente monitorati e sorvegliati sul piano delle tossicità finché sono inclusi in studi di registrazione. Nei due anni successivi alla registrazione il monitoraggio degli effetti tossici, previsto in relazione ad eventi severi, è, purtroppo, spesso disatteso. Dalla fase post marketing in poi la segnalazione di eventi avversi diventa sporadica, e lasciata alla buona sensibilità e volontà dell equipe sanitaria. Ne deriva che il reale profilo di tossicità di questi nuovi farmaci resta sostanzialmente misconosciuto, soprattutto per quanto riguarda la tossicità tardiva (es. la suscettibilità alle infezioni da opportunisti, o il danno d organo a lungo termine) e così le interazioni con farmaci di uso corrente per eventuali copatologie (cardiovascolari, metaboliche, ecc.). In particolare il problema delle interazioni farmacologiche emerge proprio nella fase di uso post-marketing dei farmaci, quando le nuove terapie vengono prescritte e somministrate a un elevato numero di pazienti, che non rispondono più ai rigorosi criteri di esclusione previsti dagli studi clinici di registrazione dei farmaci. E, quindi, anche pazienti con co-patologie e altri trattamenti in corso accedono ai nuovi farmaci. Che cosa aggiunge tale progetto alle conoscenze L ematologo ha oggi a disposizione un vasto repertorio farmacologico, comprendente terapie non tradizionali e dagli effetti collaterali a medio e lungo termine misconosciuti. Questi farmaci, che aprono nuove prospettive terapeutiche per i pazienti, spesso in termini di remissioni molecolari di lunga durata, ottenute con trattamenti prolungati o sub-continui, richiedono un attenzione particolare agli eventi avversi sia a breve che a lungo termine. La necessità di un continuo aggiornamento, e soprattutto di una conoscenza approfondita del profilo costo/beneficio di ogni farmaco, impone la necessità di sostituire i reports aneddotici, o riferiti a piccole casistiche, con una osservazione continua dei trattamenti applicati a grandi numeri di pazienti e la segnalazione sistematica della tossicità. OBIETTIVI Descrivere gli obiettivi dello studio: ObiettivI primari o Incrementare la cultura della farmacovigilanza in ambito onco-ematologico, con l obiettivo primario di modificare la soglia di attenzione per le reazioni avverse a farmaco, tramite attività di formazione. Questa, organizzata in parallelo con la realizzazione del progetto, andrà ad estendere ed approfondire il programma di formazione organizzato dalla REL (Rete Ematologia Lombarda) sul tema della Gestione del rischio clinico in ambito ematologico, già iniziato nel 2007, e che proseguirà nel 2008, coinvolgendo la quasi totalità delle strutture che erogano prestazioni assistenziali a pazienti onco-ematologici a livello regionale, sia nei reparti specialistici di Ematologia che nei reparti di Medicina Generale. o Contribuire alla definizione di un più preciso profilo di rischio, a breve e lungo termine, dei nuovi farmaci utilizzati in ambito ematologico, con particolare riferimento ai farmaci a bersaglio molecolare e agli anticorpi monoclonali dal momento che: 1) rappresentano farmaci ad attività citotossica non tradizionale e pertanto meno conosciuta; 2) vengono spesso utilizzati per tempi prolungati; 3) essendo relativamente recenti, presentano un profilo di tossicità a medio e lungo termine poco conosciuto; 4) sono farmaci ad alto costo, per i quali il rapporto costo/beneficio deve essere pesato con particolare accortezza. o Addendum: Estendere le segnalazioni di ADR agli eventi osservati durante l utilizzo di tutti i

64 farmaci chemioterapici, sia convenzionali che farmaci innovativi, in ragione di almeno due rilevanti motivi: 1) I nuovi farmaci vengono spesso utilizzati in associazione con le chemioterapie convenzionali, e l ADR può essere generata proprio da meccanismi di sinergia e interazione farmacologica; 2) l attenzione dello specialista segnalatore, stimolata dalla partecipazione al progetto in corso, porta a meglio valorizzare tutti gli ADR osservati in corso di trattamento chemioterapico; pertanto il patrimonio informativo che viene acquisito dalla stretta osservazione degli eventi non deve essere disperso, ma deve andare ad aumentare le conoscenze già acquisite sui farmaci convenzionali o Sostenere e ampliare il sistema di segnalazione di reazione avversa da farmaco previsto dall AIFA. La centralizzazione delle informazioni, la possibilità di aggregare ed elaborare dati di ampia provenienza, consente di dare valore statistico ed epidemiologico ad osservazioni altrimenti destinate a restare di significato incerto. Informazioni che, restituite ai clinici, consentono di garantire maggiore sicurezza delle scelte terapeutiche. o Implementare un sistema di segnalazione degli eventi avversi da farmaco attraverso il sito web regionale REL, Commissione Qualità e Risk Management, al fine di garantire una tempestiva condivisione delle conoscenze sui possibili eventi avversi da farmaco. MATERIALI E METODI La metodologia prevede strumenti differenziati per le varie fasi previste: 1. Segnalazione di eventi avversi: attraverso l attivazione di borse di studio, di durata biennale, da assegnare a giovani ematologi che, durante il percorso di formazione ed esperienza clinica in ambito ematologico, si facciano carico di mantenere attivo e tempestivo sistema di segnalazione alla AIFA degli eventi avversi rilevati nel contesto clinico in cui sono inseriti. 2. Addestramento: si prevede nei primi 3 mesi un corso di addestramento alle regole del sistema di segnalazione, oltre a periodici incontri (almeno uno ogni 4 mesi) con un esperto di farmacovigilanza, per la discussione, il confronto, il monitoraggio delle attività. 3. Informazione e aggiornamento: gli ematologi a cui sarà affidato il compito delle segnalazioni promuoveranno periodici incontri all interno delle UO in cui sono inseriti, (almeno uno ogni 6 mesi) al fine di condividere le informazioni ed aumentare la cultura della sicurezza in ambito farmacologico. 4. Addendum: Integrazione e sinergie. Lo specialista a cui verrà assegnata la borsa di studio svilupperà una forte collaborazione e integrazione delle attività con il responsabile della Farmacovigilanza aziendale e con i medici di reparto clinico, al fine di ottimizzare il sistema di segnalazione di ADR osservate, sia relative al progetto in essere, sia relative alle segnalazioni previste dall AIFA nei due anni successivi alla registrazione dei nuovi farmaci. 5. Creazione di network in rete per la raccolta delle segnalazioni: nei primi 3 mesi del progetto saranno collegati in rete i Centri partecipanti per permettere una raccolta informatizzata delle segnalazioni che permetterà una analisi periodica dei segnali e un ritorno di informazioni ai professionisti sanitari che operano nelle oncologie. 6. Criteri di assegnazione: l assegnazione delle borse avverrà secondo un criterio di volumi di attività (numerosità dei pazienti trattati per le patologie di interesse) dei diversi centri afferenti alla REL. Ai centri che documentano un numero di prestazioni inferiore a quello richiesto per acquisire la borsa di studio, ma che intendono partecipare al progetto, potrà essere assegnata una borsa in associazione con altro/i centro/i di dimensioni equivalenti. Strutture coinvolte: tutte le UO emato-oncologiche che fanno riferimento alla REL Durata del progetto: 3 anni ( )

65 RISULTATI ATTESI E INDICATORI PER LA VALUTAZIONE DEL PROGETTO Monitoraggio e Indicatori Riunioni di addestramento e monitoraggio (agenda e fogli firme) Numero delle segnalazioni totali e per UO Riunioni di aggiornamento organizzate nelle singole UO che partecipano al progetto (agenda e fogli firma) COSTI Costo/ anno Costo complessivo Dettaglio costi/anno: Borsa di studio annuale (Euro /anno x 11 borse).... Euro Corso di addestramento e monitoraggio.. Euro Spese generali del centro di coordinamento REL.. Euro (riunioni, spese viaggio, inserimento dati nel sito web, attività segreteria e varie) OGGETTO: RICHIESTA DI RINNOVO DEL FINANZIAMENTO RELATIVO AL PROGETTO SEGNALAZIONE DI REAZIONI AVVERSE PRECOCI E TARDIVE DOVUTE ALL USO DI NUOVI FARMACI IN AMBITO ONCO-EMATOLOGICO I Centri a cui assegnare le borse di studio per la realizzazione del progetto sono i seguenti: 1. Ematologia A O Ospedale Niguarda Ca' Granda - Milano 2. Ematologia Ospedali Riuniti d i Bergamo 3. Ematologia Spedali Civili di Brescia 4. Ematologia Adulti -TMO; AO San Gerardo Monza 5. Divisione d i Emato-oncologia Istituto Europeo d i oncologia, Milano 6. Ematologia I, Centro Trapianti di Midollo, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena, Milano 7. Cl. Ematologia Fondazione IR CCS Policlinico San Matteo Pavia 8. Oncologia medica ed Ematologia Azienda Ospedaliera C. Poma Mantova 9. Oncologia A O. Ospedale di Circolo Fondazione Macchi, Presidio Ospedale di Circolo d i Varese,

66 10. Oncologia-Ematologia. A.O. "Ospedale di Circolo d i Busto Arsizio" 11. Oncologia- Ematologia e Medicina Generale. Ospedale Maggiore d i Crema Ospedale Maggiore d i Crema N.B. Il responsabile scientifico del progetto si riserva la possibilità di identificare altri 1-2 centri a cui assegnare, in fase di operatività, quote parziali di borse di studio (quote proporzionali al volume di attività e di segnalazioni attese) previo accordo con il Centro di Farmacovigilanza Regionale, fermo restando il budget richiesto per la realizzazione del progetto.

67 6) Stima del rischio di gravi eventi avversi dermatologici attribuibili a farmaco (REACT)

68 PROGETTO DI FARMACOVIGILANZA IN DERMATOLOGIA REGIONE/I LOMBARDIA RESPONSABILE TECNICO-SCIENTIFICO DEL PROGETTO Luigi Naldi, Unità Complessa di Dermatologia, Ospedali Riuniti Bergamo, Direttore Centro Studi GISED, Ospedali Riuniti di Bergamo. telefono , fax , TITOLO DEL PROGETTO STIMA DEL RISCHIO DI GRAVI EVENTI AVVERSI DERMATOLOGICI ATTRIBUIBILI A FARMACO AREE TEMATICHE Indicare l area tematica riguardante il progetto: Studio delle reazioni avverse ai farmaci (ADR) Valutazione dell uso dei farmaci Informazione indipendente e formazione Potenziamento dell attività di Farmacovigilanza dei Comitati Etici BACKGROUND DEL PROGETTO Breve descrizione del razionale. La Sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la Necrolisi Tossica Epidermica (TEN), la Pustolosi Esantematica Acuta Generalizzata (AGEP) e la Sindrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) sono eventi molto rari che coinvolgono la superficie cutanea come reazioni avverse gravi attribuibili a farmaci causando elevata morbidità e mortalità. L aumentato rischio di tali eventi associato ad un farmaco può modificare il profilo di beneficio-rischio del farmaco stesso. Nell ambito della segnalazione spontanea esistono limiti maggiori tanto nel caratterizzare tali eventi differenziandoli da eventi spontanei che nella stima dell incidenza per esposizioni farmacologiche specifiche. Che cosa aggiunge tale progetto alle conoscenze. La Regione Lombardia con i suoi 9 milioni di abitanti ed il suo elevato grado di informatizzazione sembra offrire l ambito ideale in cui sorvegliare in maniera intensiva, caratterizzare, e studiare per i fattori di rischio gli eventi più sopra richiamati. OBIETTIVI Descrivere gli obiettivi dello studio: Obiettivi primari Le finalità di questo Progetto Regionale sono: o Precisa caratterizzazione degli eventi avversi gravi dermatologici o Monitoraggio dei tassi di incidenza o Valutazione dei fattori eziologici con particolare attenzione per farmaci di recente introduzione sul mercato o Valutazione della mortalità e morbidità associate alle reazioni o Identificazione di variabili prognostiche e sviluppo di indici prognostici impiegabili in

69 pratica. Obiettivi secondari Valutazione degli esiti correlati alle diverse strategie terapeutiche per queste gravi reazioni dermatologiche, che per la loro relativa rarità non dispongono di trial clinici che forniscano evidenze forti a favore dell uno o dell altro trattamento farmacologico MATERIALI E METODI Il Centro Studi Gised ha una lunga esperienza di ricerca nell area della farmaco-epidemiologia testimoniata dalle collaborazioni istituite a livello internazionale (studi SCAR, EuroSCAR e RegiSCAR, progetto Psonet) e nazionale (progetto Psocare, programma REACT) e rappresenta un centro di riferimento per la documentazione ed informazione sulle reazioni gravi da farmaco di interesse dermatologico. Analogamente ad esperienze similari avviate in altri Paesi, il Centro Studi avvierà contatti periodici con gli Ospedali della regione in cui sia presumibile possano essere ricoverati, come già accennato, pazienti affetti da una delle sindromi di interesse. Tali contatti avverranno per via telefonica, per posta elettronica ed attraverso la messa a disposizione di un numero verde per la segnalazione. Una lista di ospedali che hanno collaborato a precedenti progetti coordinati dal Centro Studi GISED e/o che presentano, per le caratteristiche della struttura, una più alta probabilità di offrire ricovero a pazienti affetti dalle patologie di interesse è riportata in allegato 1. All avvio del programma di sorveglianza ed a cadenze successive verranno organizzati incontri con tali ospedali con l obiettivo di condividere i metodi del programma ed i risultati ottenuti. Successivamente alla identificazione dei potenziali casi, attraverso contatti periodici, verranno raccolte (con il consenso informato dei pazienti) informazioni cliniche utili a caratterizzare al meglio la reazione e a studiare i fattori eziologici. Per la raccolta delle informazioni si prevede di adottare sistemi di remote data capture così da ottenere un registro in rete informatizzato. Le informazioni raccolte riguarderanno, in particolare, l utilizzo di farmaci precedenti l inizio della reazione, infezioni recenti, ed altri dati rilevanti della storia clinica. Verrà anche ottenuta una documentazione fotografica delle manifestazioni cutanee. Si raccoglieranno quindi prospetticamente informazioni sull andamento clinico fino alla dimissione e successivamente dopo un anno dalla data di dimissione. In una fase iniziale e successivamente a cadenze regolari verranno condotte analisi con valutazione incrociata delle SDO in regione Lombardia con i casi registrati nell ambito del registro prospettico e con il database del Centro Regionale di Farmacovigilanza con l obiettivo di verificare se e quanto i casi di osservazione ospedaliera siano oggetto di segnalazione nel registro prospettico e nel sistema di Farmacovigilanza spontanea. Strutture coinvolte OSPEDALI RIUNITI, Largo Barozzi BERGAMO (BG): CENTRO COORDINATORE AZIENDA OSP. PROV. DI LODI, Piazza Ospitale LODI (LO) SPEDALI CIVILI BRESCIA, P.le Spedali Civili BRESCIA (BS) AZIENDA OSP. S.MATTEO DI PAVIA, Viale Repubblica PAVIA (PV) S. ANNA COMO, Via Napoleona COMO (CO) BOLOGNINI SERIATE, Via Marconi SERIATE (BG)

70 OSPEDALE MAGGIORE CREMA, Largo Ugo Dossena CREMA (CR) AZ. OSP.VALTELLINA VALCHIAVENNA, Via Stelvio SONDRIO ISTITUTI OSPITALIERI CREMONA, V.le Concordia CREMONA (CR) IRCCS SAN RAFFAELE, Via Olgettina, MILANO OSP. TREVIGLIO CARAVAGGIO, P.le Ospedale TREVIGLIO (BG) OSPEDALE S. ANTONIO ABATE, Largo Boito GALLARATE (VA) IST. NAZIONALE DEI TUMORI, Via Giacomo Venezian MILANO OSPEDALE CIRCOLO FONDAZIONE MACCHI, Viale Borri VARESE (VA) OSPEDALE G. SALVINI, Viale Forlanini GARBAGNATE (MI) S. CARLO BORROMEO, Via Pio II MILANO OSPEDALE CIVILE VIMERCATE, Via C. Battisti VIMERCATE (MI) OSPEDALE "A. MANZONI", Via dell'eremo 9/ LECCO (LC) OSPEDALE L. SACCO, Via G.B. Grassi MILANO OSPEDALE CIVILE LEGNANO, Via Candiani LEGNANO (MI) NIGUARDA CA' GRANDA, P.za Ospedale Maggiore MILANO HUMANITAS, Via Manzoni ROZZANO Durata del progetto: 36 MESI ( ) RISULTATI ATTESI E INDICATORI PER LA VALUTAZIONE DEL PROGETTO Aumento delle segnalazioni di reazioni dermatologiche gravi da farmaci in regione Lombardia Conoscenza della prevalenza di queste reazioni rispetto alla popolazione Lombarda Identificazione di fattori prognostici favorenti questo tipo di reazioni a farmaci Identificazione delle strategie terapeutiche più efficaci nel trattamento di queste gravi reazioni dermatologiche

71 COSTI Costo 1 anno ( erogati nel 2009) Dettaglio costi: Sviluppo e mantenimento del sito internet Produzione del materiale informativo (atlante clinico, strumenti di monitoraggio) Monitor del progetto a tempo pieno Coordinamento e segreteria Viaggi, incontri di revisione e di briefing con I centri partecipanti Costi attesi 2 anno Manutenzione del sistema informatico Monitor del progetto a tempo pieno Coordinamento e segreteria Viaggi, incontri di revisione e di briefing con I centri partecipanti Costi attesi 3 anno Manutenzione del sistema informatico Monitor del progetto a tempo pieno Coordinamento e segreteria Viaggi, incontri di revisione e di briefing con I centri partecipanti Analisi dei dati e produzione di un rapporto finale dello studio Costi complessivi APPENDICE Breve relazione attività svolte Primo anno (17 aprile aprile 2010) Durante il primo anno di attività l obiettivo primario è stato quello di istituire e mantenere la rete di sorveglianza e collaborazione tra le maggiori aziende ospedaliere regionali (22 centri ospedalieri) favorendo le sinergie tra le varie unità ospedaliere ed i servizi di farmacovigilanza, favorendo le segnalazioni delle reazioni. A tal fine, è stato anche realizzato e regolarmente aggiornato un sito internet che intende agevolare le segnalazioni non solo del personale medico ma anche da parte della popolazione. In un area riservata del sito è possibile ricevere informazioni riguardo allo studio stesso e scaricare documenti e schede di segnalazione. E stato anche allestito materiale informativo e divulgativo. Sono state regolarmente effettuate visite di monitoraggio nei centri partecipanti per completare la raccolta dati ed ottenere materiale fotografico ed esiti di accertamenti bioptici utili al fine della validazione delle diagnosi. Sono stati organizzati due incontri formativi con i centri partecipanti ed è stata inoltre intensificata la collaborazione con il centro grandi ustionati dell ospedale Niguarda orientata allo sviluppo e divulgazione di raccomandazioni cliniche per la gestione del paziente affetto da gravi reazioni cutanee da farmaco. L incidenza della sindrome di Stevens-Johnson e della necrolisi tossica epidermica si è confermata, nel corso del primo anno di attività, nell ordine di circa 0.5 casi per milione di abitanti per quanto riguarda la sindrome di Lyell e 1.0 per milione per quanto riguarda la sindrome di Stevens Johnson, che sommati danno un tasso di incidenza tra 1.0 e 2.0 unità come espresso nelle linee guida internazionali (tenendo in considerazione che alcune aziende ospedaliere della regione non hanno aderito al progetto) con una

72 mortalità pari all 11%, ma per cause non dovute alla sindrome. Il farmaco più frequentemente associato alle reazioni è stato allopurinolo. Le Aziende Ospedaliere con il maggior numero di segnalazioni sono state l Ospedale Niguarda Cà Granda e l Ospedale di Treviglio - Caravaggio Secondo anno (17 aprile 2010 ad oggi) Durante il secondo anno è proseguita la raccolta dati attraverso le visite di monitoraggio. E inoltre stato organizzato un simposio internazionale sulle gravi reazioni cutanee da farmaco con la partecipazione dei maggiori esperti a livello internazionale. E in corso di preparazione il terzo incontro di lavoro del progetto per favorire la formazione del personale medico e paramedico nell ambito della rete di monitoraggio. Un problema rilevante è quello delle complicanze a lungo termine nei pazienti che sopravvivono alla fase acuta. Le complicanze oculari sono particolarmente gravi ed invalidanti. E stata quindi avviata una collaborazione con alcune centri oculistici lombardi e una collaborazione con la neocostituenda associazione per la tutela del paziente con storia di reazioni cutanee gravi

73 7) Profilassi antibiotica in chirurgia: Protocollo interospedaliero per l appropriatezza d uso dell antibiotico-profilassi in chirurgia (PAC)

74 PROGETTO DI FARMACOVIGILANZA IN PROFILASSI ANTIBIOTICA (PAC) REGIONE/I LOMBARDIA RESPONSABILE TECNICO-SCIENTIFICO DEL PROGETTO Dr.Giuseppe Genduso, Direttore Sanitario A.O. A.Manzoni, Lecco, telefono , TITOLO DEL PROGETTO PROFILASSI ANTIBIOTICA IN CHIRURGIA: PROTOCOLLO INTEROSPEDALIERO PER L APPROPRIATEZZA D USO DELL ANTIBIOTICO-PROFILASSI IN CHIRURGIA AREE TEMATICHE Indicare l area tematica riguardante il progetto: Studio delle reazioni avverse ai farmaci (ADR) Valutazione dell uso dei farmaci Informazione indipendente e formazione Potenziamento dell attività di Farmacovigilanza dei Comitati Etici BACK GROUND DEL PROGETTO Breve descrizione del razionale Le aziende partecipanti hanno realtà diverse per quanto concerne l'organizzazione delle camere operatorie (alcune con piastre operatorie centralizzate, altre con C.O. dislocate nelle diverse strutture chirurgiche). A queste diverse realtà corrisponde una differente modalità di somministrazione della profilassi antibiotica, che in alcuni casi avviene nel reparto chirurgico di degenza prima dell'intervento, mentre in altri avviene direttamente all'interno del blocco operatorio. Ad aggiungere complessità al problema esiste una disomogeneità di scelta di antibiotici tra le diverse A.O., ma anche tra diverse C.O. nella stessa A.O. Non sempre le scelte fanno riferimento a protocolli o linee guida validate. Come conseguenza della complessità descritta non è attualmente possibile in alcune A.O. conoscere esattamente quali siano le molecole utilizzate nella profilassi antibiotica, né tanto meno la corretta tempistica di somministrazione e l'appropriatezza dell'indicazione alla profilassi. Prendendo spunto dallo sviluppo di un progetto già in atto in alcune delle A.O partecipanti, si è ipotizzato un percorso comune, attuabile in tutte le A.O. a diversi livelli e in tempi differenziati a secondo della realtà di partenza e dell'organizzazione delle C.O. esistente. Le azioni condivise del progetto prevedono una prima fase di analisi della situazione esistente, seguite da una fase di elaborazione delle Linee Guida di riferimento comuni a tutte le A.O. Il punto di partenza di questa seconda fase è costituito da linee guida EBM già validate in letteratura (SIGN, Scottish Intercollegiate Guidelines Network, n.45, Medical Letter, PNLG, CeVEAS), da discutere e condividere all'interno di un gruppo interaziendale costituito da

75 chirurghi generali e specialistici, anestesisti, microbiologi, infettivologi e farmacisti. Le fasi successive, coordinate a livello locale, prevedono la registrazione del tipo di antibiotico utilizzato, del dosaggio, dell'indicazione alla profilassi e della tempistica. Laddove ciò è già stato avviato si è evidenziato uno spostamento da antibiotici a costo elevato e utilizzo inappropriato, verso antibiotici appropriati e a costo nettamente minore. La registrazione di questi dati si avvarrà dell'attività di un collaboratore (farmacista/medico) a tempo pieno per ciascuna azienda che partecipa al progetto, per tutta la durata del progetto stesso, che si prevede di 24 mesi. Una verifica della implementazione delle LG sarà eseguita a 12, 18 e 24 mesi dall'inizio e confrontata con la rilevazione iniziale. Il percorso sperimentato una volta consolidato e ottimizzato potrà diventare una modalità operativa istituzionale. Le AO e IRCCS partecipanti hanno già avviato un progetto che ha condotto alla elaborazione di linee di indirizzo comuni (in allegato 1) e ad una prima analisi di 3000 cartelle cliniche di tutte le tipologie di interventi chirurgici che ha portato alla sintesi in allegato 2 di prossima presentazione al congresso SIMPIOS Oltre all'obiettivo primario identificato nel titolo del progetto sono previsti anche obiettivi secondari e obiettivi specifici finali (vedi sotto). Nelle A.O. che hanno già avviato il progetto si è assistito ad uno spostamento della prescrizione di antibiotici anche nella terapia postchirurgica verso gli stessi antibiotici utilizzati in profilassi con un conseguente consistente risparmio rispetto alla situazione precedente, per cui uno degli obiettivi secondari sarà verificare tale dato. Che cosa aggiunge tale progetto alle conoscenze o Conoscenza del profilo di appropriatezza della profilassi antibiotica in chirurgia nelle aziende partecipanti o Sviluppo e adozione di un protocollo di profilassi omogeneo nelle aziende partecipanti o Sviluppo di un database interospedaliero che permetta un confronto periodico sulla prevalenza di profilassi correttamente applicate, sulla prevalenza di infezioni del sito chirurgico e sulla mappatura delle resistenze antibiotiche nelle diverse aziende OBIETTIVI ObiettivI primari Obiettivo principale è il miglioramento dell'appropriatezza della profilassi antibiotica in chirurgia, all'interno delle A.O. partecipanti, attraverso: 1) la produzione e la condivisione di linee guida; 2) adesione alle linee guida prodotte 3) rilevazione delle infezioni del sito chirurgico ObiettivI secondari o introdurre un protocollo per la profilassi antibiotica che continuerà ad essere applicato anche dopo la fine del progetto e potrà essere allargato alle altre aziende ospedaliere della regione, una volta che avrà dimostrato la propria efficacia. o permettere un controllo puntuale da parte delle farmacie aziendali sull'utilizzo degli antibiotici in ambito chirurgico. o prevedere per un campione selezionato di casi all'interno di ogni A.O. un follow up, basato sull'analisi della documentazione clinica, per verificare se la profilassi viene proseguita come "terapia" antibiotica.

76 o valutare la prevalenza di infezioni del sito chirurgico dopo la implementazione delle linee di indirizzo elaborate MATERIALI E METODI Questo progetto di farmacoutilizzazione, che coinvolge 7 aziende ospedaliere lombarde, prevede la progettazione di un percorso per favorire la appropriatezza della profilassi antibiotica in chirurgia, a partire dalla condivisione di Linee Guida EBM, contestualizzandole a ciascuna realtà ospedaliera. Il progetto prevede una rilevazione della realtà prescrittiva in ogni azienda, per arrivare ad applicare un protocollo appropriato di profilassi in tutte le A.O. partecipanti, con una conseguente riduzione dei costi e una diminuzione delle resistenze agli antibiotici. Strutture coinvolte Le Aziende Ospedaliere partecipanti al progetto sono: A.O. Lecco, Centro coordinatore del progetto, Responsabile Scientifico Dr.Giuseppe Genduso A.O. Fatebenefratelli, Milano A.O. Ospedale Niguarda Ca' Granda, Milano A.O. Ospedali Riuniti di Bergamo Fondazione IRCCS S.Raffaele, Milano A.O. Sant'Anna, Como A.O. Legnano Durata del progetto: 24 mesi Primi 6 mesi 1. Implementazione, attraverso la formazione di tutti i professionisti sanitari, del protocollo di profilassi antibiotica in chirurgia elaborato ad opera del gruppo di lavoro interaziendale 2. rilevazione della situazione esistente nelle chirurgie e nelle C.O. da parte del collaboratore dedicato al progetto per valutare: modalità di distribuzione degli antibiotici alle C.O., antibiotici utilizzati, dosi, tempi, indicazioni alla profilassi e rintracciabilità di questi dati sulla documentazione clinica. 1-6 mese: formazione del personale addetto a prescrizione e somministrazione della profilassi: 2 giornate di formazione in cui i docenti sono gli operatori che hanno collaborato alla elaborazione delle LG. 1-6 mese: dotazione in farmacia e C.O. di hardware e software per raccolta dati necessari alla conoscenza della profilassi. Per ogni A.O. è prevedibile una dotazione di 2 PC in C.O. e 1 in farmacia mese rilevazione in tempo reale della profilassi antibiotica con gestione e monitoraggio da parte di un collaboratore dedicato per ogni A.O. 12, 18 e 24 mese: rilevazione e analisi dei dati intermedi e finali per valutare il miglioramento della appropriatezza della profilassi e la eventuale riduzione del costo della stessa; rilevazione delle infezioni del sito chirurgico attraverso la collaborazione delle chirurgie e della microbiologia, con evidenziazione delle resistenze ad antibiotici proprie dio ciascuna azienda ospedaliera. 24 mese: convegno interaziendale sulla profilassi antibiotica in chirurgia con presentazione dei

77 dati prodotti e pubblicazione dei dati su riviste di interesse nazionale e internazionale. RISULTATI ATTESI E INDICATORI PER LA VALUTAZIONE DEL PROGETTO Dalla analisi delle realtà che hanno in parte già affrontato il problema della corretta profilassi antibiotica in chirurgia emerge un dato univoco di corrispondenza tra appropriatezza e rilevante risparmio economico. Ci attendiamo quindi una appropriatezza elevata per: a. indicazione alla profilassi b. tipo di antibiotico scelto c. dosaggio e durata della profilassi d. intervallo tra profilassi e intervento Ci attendiamo inoltre, associato alla riduzione del costo della profilassi, anche una riduzione del costo delle eventuali terapie antibiotiche successive postchirurgiche. Obiettivi specifici finali (indicatori) Determinare: 1. la percentuale di indicazioni corrette alla profilassi 2. la percentuale di profilassi condotte con antibiotici appropriati 3. la percentuale di profilassi condotte con dosaggi appropriati di antibiotici 4. la percentuale di profilassi condotte con intervalli appropriati di somministrazione 5. la spesa media per la profilassi per singolo intervento 6. la prevalenza di infezioni del sito chirurgico 7. il diverso set di resistenze agli antibiotici degli ospedali coinvolti COSTI 2 anno COSTI AZIENDALI (virtuali) COSTI DEL PROGETTO Personale dipendente (per ciascuna A.O.) Personale non dipendente (contratti,collaborazioni, ) (per ciascuna A.O.) (12 mesi) TOTALE (per ciascuna A.O.) Elaborazione statistica Pubblicazioni, Convegni (a carico della A.O. coordinatrice) Spese generali (a carico della A.O. coordinatrice) TOTALE DEL PROGETTO 1 anno

78 Costo 2 anno Dettaglio costi: Personale non dipendente: borse di studio, contratti, consulenze, comandi, ecc Attrezzature: PC, abbonamenti a riviste mediche, a banche dati, fax, ecc. Materiali di consumo: cancelleria Pubblicazioni, Convegni: partecipazione e organizzazione di convegni, materiale pubblicitario, ecc. Altre: specificare in modo dettagliato motivando la spesa

79 8) Monitoraggio epidemiologico di reazioni ed eventi avversi da farmaci in pronto soccorso (MEREAFAPS)

80 Progetto di Farmacovigilanza Multicentrico Nazionale Titolo del progetto Monitoraggio Epidemiologico di Reazioni ed Eventi Avversi da Farmaci in Pronto Soccorso Acronimo MEREAFaPS Codice progetto Parole chiave: FARMACOVIGILANZA, PRONTO SOCCORSO 8 Obiettivo finale del progetto Analizzare gli accessi al PS attribuibili a reazioni avverse (ADR) e eventi avversi a farmaci (ADE) negli ospedali individuati dalle Regioni aderenti al progetto in un arco di tempo di 36 mesi, con la finalità di incrementare le segnalazioni di ADR. Durata Mesi 36 Responsabile scientifico del progetto

81 Nominativo Struttura di appartenenza Giuseppe Vighi A.O. Ospedale Niguarda Ca' Granda Centro Regionale di Farmacovigilanza della Regione Lombardia Funzione Indirizzo Telefono Fax Indirizzo Responsabile SS Farmacovigilanza e Farmacologia Clinica P.za Ospedale Maggiore 3, Milano Aziende Ospedaliere Coinvolte Regione Lombardia: A.O. Ospedale Niguarda Ca' Granda, Milano, Centro coordinatore del progetto A.O. Istituti Ospitalieri, Cremona A.O. Fatebenefratelli, Milano A.O. A.Manzoni, Lecco A.O. Ospedali Riuniti di Bergamo A.O. Sant'Anna, Como A.O. Bolognini di Seriate ( BG ) IRCCS S.Raffaele, Milano IRCCS S.Gerardo di Monza A.O. Ospedali Civili di Brescia IRCCS Policlinico S.Matteo, Pavia A.O. Pavia A.O. C.Poma, Mantova A.O. Sondrio A.O. Sacco, Milano

82 A.O. S.Carlo, Milano A.O. G.Salvini, Garbagnate A.O. S.Antonio Abate, Gallarate A.O. Ospedale di Treviglio A.O Ospedale di Circolo di Melegnano Le regioni che ad oggi hanno aderito al progetto sono: Abruzzo, Campania, Toscana e Veneto. Le prime 3 hanno già iniziato la raccolta delle segnalazioni nei seguenti centri: ASL 4 Teramo, ASL 4 Teramo Atri, ASL 4 Teramo Val Vibrata, ASL 4 Teramo Giulianova, A.O. Moscati Avellino, ospedale Ruggi d'aragona Salerno, ospedale Rummo Benevento, ospedale di Pisa, A.O. Universitaria Senese, ASL 5 di Pisa - Pontedera

83 Progetto di Farmacovigilanza Multicentrico Monitoraggio Epidemiologico di Reazioni ed Eventi Avversi da Farmaci in Pronto Soccorso Progetto di Farmacovigilanza (MEREAFaPS) Modulo Descrizione generale del progetto Il progetto, che è già stato avviato nel giugno del 2006 coinvolgendo 8 aziende ospedaliere lombarde, è proseguito dal giugno 2009 con 16 ospedali (33 PS) lombardi e 11 ospedali delle tre regioni che hanno aderito fattivamente (Abruzzo, Campania, Toscana); questo progetto prevede la rilevazione delle reazioni avverse a farmaci e degli eventi avversi a farmaci nei pazienti che afferiscono al Pronto Soccorso per un periodo di 24 mesi. Le Aziende Ospedaliere che hanno partecipato al progetto sono: A.O. Ospedale Niguarda Ca' Granda, Milano, Centro Coordinatrice del progetto A.O. Fatebenefratelli, Milano, IRCCS S.Raffaele, Milano A.O. Ospedali Riuniti di Bergamo A.O. Istituti Ospitalieri, Cremona A.O. Sant'Anna, Como A.O. A.Manzoni, Lecco AO Bolognini di Seriate Nel cronogramma del progetto di partenza era prevista la conclusione al 31 maggio 2008; i significativi risultati raggiunti hanno motivato una richiesta da parte dell AIFA ad un proseguimento e allargamento del progetto ad altre Aziende Ospedaliere della Regione Lombardia e di altre Regioni su base volontaria. In regione Lombardia oltre ai centri aderenti al primo progetto MEREAFaPS, sono stati coinvolti i seguenti 8 ospedali ai quali fanno riferimento ben 18 presidi con PS: IRCCS S.Gerardo di Monza A.O. Ospedali Civili di Brescia IRCCS Policlinico S.Matteo, Pavia

84 A.O. Pavia A.O. C.Poma, Mantova A.O. Sondrio A.O. Sacco, Milano A.O. S.Carlo, Milano Nella prosecuzione del progetto è stata prevista l inclusione di altri 4 ospedali lombardi: A.O. G.Salvini, Garbagnate A.O. S.Antonio Abate, Gallarate A.O. Ospedale di Treviglio A.O Ospedale di Circolo di Melegnano Tra le altre regioni, ad oggi hanno formalmente aderito Abruzzo, Campania, Toscana e Veneto, ma quest ultima non ha fino ad ora iniziato alcun percorso fattivo. La rilevazione delle reazioni avverse (codificata secondo MedDRA: Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities)e degli eventi avversi a farmaci in PS è stata e verrà condotta utilizzando una unica scheda (riportata in allegato 1) in cui sono riportati i dati anagrafici del paziente (le sole iniziali del nome e del cognome), l'origine etnica, i farmaci in terapia, con la durata e la posologia della stessa, le motivazioni della terapia, il tipo di alterazione patologica riscontrata (clinica e/o di laboratorio) con il grado di gravità (seguendo i criteri dell'emea), chi ha prescritto la terapia, chi ha riscontrato l'alterazione clinica o di laboratorio, se esiste una anamnesi personale o familiare per pregresse reazioni avverse a farmaci. La rilevazione è completata con la registrazione di esami ematochimici quando eseguiti. Un follow up è previsto per i casi più severi e/o che richiedono ricovero. Per le reazioni non severe è previsto un follow up campionario, che sarà deciso nelle modalità dal gruppo di lavoro (consegna di una busta preaffrancata al paziente contenente un semplice questionario relativo alla remissione o persistenza del quadro clinico provocato dalla reazione / evento avverso che il paziente dovrà spedire dopo 15 giorni dalla dimissione dal PS o contatto telefonico con il paziente previo consenso informato dello stesso, nel rispetto dei dati sensibili e della privacy). Tutti questi dati sono stati e saranno raccolti su scheda cartacea dai medici del pronto soccorso; le schede cartacee saranno successivamente riversate su supporto informatico. I medici di PS sono stati e saranno affiancati da collaboratori con la funzione di raccogliere i dati, riversarli su supporto informatico, mantenere i contatti tra le varie A.O. partecipanti al progetto, e fungere da monitor per le A.O. in cui non sono impegnati nella raccolta dei dati. L impegno orario medio di questi collaboratori è di circa 20 ore/settimana, ma potrà essere superiore in quelle realtà dove l afflusso dei PS è particolarmente numeroso, considerando orientativamente necessario 1 collaboratore per ciascuna azienda. È già stato creato un applicativo condiviso in internet tra le aziende che stanno già partecipando al progetto, che sarà disponibile per tutte le altre aziende che aderiranno; questo permetterà sia l'immissione dei dati, sia la conoscenza e la condivisione dei dati già registrati da parte di tutte le A.O. nel rispetto delle leggi vigenti sulla privacy dei pazienti e sulla riservatezza dei dati

85 sensibili. Il software condiviso è già programmato per consentire elaborazioni statistiche in tempo reale dei dati raccolti. Il software è stato approntato dal ICT (Information Communication Technology) della A.O. di Niguarda e sarà mantenuto e aggiornato dallo stesso collegandolo a tutte le aziende partecipanti nei due anni previsti per la realizzazione del progetto. Questo software permette sia una analisi globale dei dati che una analisi differenziata per singola A.O. in modo da mettere in risalto le omologie e/o le discrepanze tra le diverse A.O. Nei primi mesi del progetto, come già fatto nel 2006 per le aziende aderenti, si è proceduto alla formazione dei collaboratori, dei medici e degli infermieri di PS per una corretta compilazione della scheda di segnalazione cartacea e informatizzata, e per una conoscenza dei criteri distintivi tra reazione avversa a farmaco e evento avverso a farmaco, in modo da raggiungere la massima omogeneità possibile di giudizio tra i diversi operatori coinvolti. Sono state previste analisi intermedie ogni 6 mesi dall'inizio della rilevazione. I dati sia nelle valutazioni intermedie sia in quella definitiva saranno elaborati da statistici e saranno divulgati ai medici di medicina generale, coinvolgendo le ASL nei rispettivi bacini di utenza dei singoli ospedali, attraverso una newsletter. Oltre all'obiettivo primario identificato nel titolo del progetto sono previsti anche obiettivi secondari e obiettivi specifici finali (vedi sotto). 1.2 Bibliografia 1. Hallas J, Haghfelt T, Gram LF, Grodum E, Damsbo N.: Drug related admissions to a cardiology department; frequency and avoidability. J Intern Med, 228: ; Hurwitz N.: Admissions to hospital due to drugs. Br Med J, 1: ; Larmour I, McGrath B.: Hospital admissions due to drug reactions Med J Aust, 155:204: McKenney JM, Harrison WL.: Drug-related hospital admissions. Am J Hosp Pharm, 33: ; Ghose K.: Hospital bed occupancy due to drug-related problems. J R Soc Med, 73: ; Trunet P, Le Gall JR, Lhoste F, Regnier B, Saillard Y, Carlet J, Rapin M.: The role of iatrogenic disease in admissions to intensive care. JAMA, 244: Bergman U, Wiholm BE. Drug-related problems causing admission to a medical clinic. Eur J Clin Pharmacol, 20: ; Trunet P, Borda IT, Rouget AV, Rapin M, Lhoste F.: The role of drug-induced illness in admissions to an intensive care unit. Intensive Care Med, 12:43-46; Prince BS, Goetz CM, Rihn TL, Olsky M.: Drug-related emergency department visits and hospital admissions. Am J Hosp Pharm, 49: ; Schneider JH, Mion LC, Frengley JD.: Adverse drug reactions in an elderly outpatient population. Am J Hosp Pharm, 49: 90-96, Chrishilles EA, Segar ET, Wallace RB.: Self-reported adverse drug reactions and related resource use. A study of community-dwelling person 65 years of age and older. Ann Intern Med, 117: , Moore N, Lecointre D, Noblet C, Mabille M.: Frequency and cost of serious adverse drug reactions in a department of general medicine. Br J Clin Pharmacol, 45: , Raschetti R, Morgutti M, Menniti-Ippolito F, Belisari A, Rossignoli A, Longhini P, La Guidara C.: Suspected adverse drug events requiring emergency department visits or hospital admission. Eur J Clin Pharmacol, 54: ; 1999.

86 Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN.: Incidence of adverse drug reactions in hospidalized patients. A meta-analysis of prospective studies. JAMA, 279: , Einarson TR.: Drug-related hospital admission. Ann Pharmacother, 27: , Muehlberger N, Schneeweiss S, Hasford J.: Adverse drug reaction monitoring - cost and benefit considerations, part I. Frequency of adverse drug reactions causing hospital admissions. Pharmacoepidemiol Drug Safety, 6 (suppl 3): S71-S77, Major S, Badr S, Bahlawan L, Hassan G, Khogaoghlanian T, Khalil R, Melhem A, Richani R, Younes F, Yeretzian J, Khogali M, Sabra R.: Drug-related hospitalization at a tertiary teaching center in Lebanon: incidence, associations and relation to self-medicating behavior. Clin Pharmacol Ther, 64: , Martinez-Mir I, Garcia-Lopez M, Palop V, Ferrer JM, Rubio E, Morales-Olivas FJ.: A prospective study of adverse drug reactions in hospitalized children. Br J Clin Pharmacol,.47: ; Nelson KM, Talbert RL Drug-related hospital admissions. Pharmacotherapy, 16: ; Huic M, Mucolic V, Vrhovac B, Francetic I, Bakran I, Giljanovic S Adverse drug reactions resulting in hospital admission. Int J Clin Pharmacol Ther, 32:675-82; Wu FL, Yang CC, Shen LJ, Chen CY.: Adverse drug reaction in a medical ward. J Formos Med Assoc, 95: ; Classen DC, Pestotnik SL, Evans RS, Lyod JF, Burke JP. Adverse drug events in hospitalized patients. Excess lenght of stay, extra costs, and attributable mortality. JAMA, 277: , Bates DW, Cullen D, Laird N, Petersen LA, Small SD, Servi D, Laffel G, Sweitzer BJ, Shea BF, Hallisey R, et al.: Incidence of adverse drug events and potential adverse drug events: implications for prevention. JAMA, 274: 29-34, Leape LL, Bates DW, Cullen DJ et al. Systems analysis of adverse drug events. JAMA, 274: 35-43, Bates DW, Spell N, Cullen DJ, Burdick E, Laird N, Petersen LA, Small SD, Sweitzer BJ, Leape L. The cost of adverse drug events in hospitalized patients. JAMA, 277: , Brennan TA, Leape LL, Laird N, et al. Incidence of adverse events and negligence in hospedalized patients: results from the Harvard Medical Practice Study I. N Engl J Med, 324: , Motivazione alla scelta dell argomento Analizzando i dati riportati in letteratura nazionale ed internazionale sugli accessi in Pronto Soccorso riconducibili a Eventi Avversi o Reazioni Avverse a farmaci si nota una variabilità dei dati disponibili (range tra 5,9% e 22,3%) presumibilmente riconducibile alle diverse aree geografiche prese in esame, alle differenti abitudini prescrittive dei medici, a differenze genetiche tra popolazioni di aree diverse ed a differenti metodi di rilevazione delle reazioni (quadro clinico vs alterazioni degli esami di laboratorio). Tale disomogeneità impone una contestualizzazione del dato della nostra realtà attraverso una analisi mirata sugli accessi nei PS delle A.O. della nostra Regione. I dati epidemiologici della letteratura internazionale riportano una stima di circa decessi/anno per reazioni avverse a farmaci in USA, con più di 2 milioni di soggetti con reazioni avverse a farmaco. Tale dato è completamente sconosciuto nella realtà italiana e lombarda, ma se le reazioni avverse avessero la stessa incidenza stimata in USA potremmo ipotizzare circa decessi /anno in Italia, dei quali quasi 5000 in Lombardia, per reazioni avverse a farmaco.

87 Determinare l'incidenza della morbidità e mortalità iatrogena è difficile per l'impossibilità di calcolare accuratamente il denominatore. Il ricovero ospedaliero da ADEs è un numeratore che, rapportato al numero totale di ricoveri, permette di stabilire una incidenza. L'incidenza di ricoveri ospedalieri per reazioni avverse da farmaci (ADRs) o per fallimento della terapia farmacologica (DTF) varia in letteratura dal 5,9 al 22,3% (Hallas e coll (1) ; Hurwitz (2) ; Larmour e coll (3) ; McKenney e coll (4) ; Ghose (5) ; Trunet e coll (6) ; Bergman e coll. (7) ; Trunet e coll. (8) ). La valutazione di tale incidenza non è semplice, perché gli studi pubblicati sono difficili da confrontare per le differenze della esposizione a farmaci delle diverse popolazioni, per i differenti metodi di rilevazione delle ADRs, perché alcuni studi considerano solo le reazioni avverse ed altri anche l'overdose, perché alcuni studi considerano solo le manifestazioni cliniche manifeste ed altri anche le alterazioni dei parametri di laboratorio. Un breve riassunto dei principali studi pubblicati permette di dire quanto segue: Nella popolazione extraospedaliera Prince e coll (9). su pazienti hanno osservato 293 pazienti con ADR (2,8%) di cui 71 (0,7%) hanno avuto bisogno di ricovero; Schneider e coll (10). in 463 pazienti anziani hanno osservato 97 ADRs (21%) di cui 12 (2,6% del totale) hanno portato al ricovero; Chrishilles e coll (11). hanno riportato 317 ADRs (10%) su 3170 pazienti di età superiore a 65 anni, di cui il 10% (0,7% del totale) è stato ospedalizzato; Moore e coll. (12) hanno riportato che su 329 pazienti 31 (9,4%) sono andati incontro ad una ADR, e 10 (3%) sono stati ricoverati in ospedale per questo motivo; Raschetti e coll (13)., in Italia (Ospedale S.Carlo Borromeo di Milano), su 5497 pazienti in pronto soccorso, in un anno, hanno osservato che 235 (4,3%) si erano fatti visitare a causa di una ADR. 45 di questi (19,1%) sono stati conseguentemente ospedalizzati. Le ADRs sono la causa più frequente (63,8%) di visite farmaco-correlate in pronto soccorso. Secondo Moore e coll (12). circa il 5-10% dei pazienti hanno ADRs e di questi poco meno dell'1% viene ricoverato. Secondo Lazarou e coll. (14) in 21 studi, per un totale di pazienti ricoverati in ospedale, il 4,7% è stato ammesso per ADRs gravi, mentre in 8 studi, riportanti casi di morte intraospedaliera, lo 0,13% di queste fatalità è attribuibile ad ADR causa del ricovero. Basandosi su una stima di ricoveri in ospedale negli Stati Uniti nel 1994, è stato stimato che persone (LC 95% = ) sono ricorse all'ospedale per una ADR seria, e che (LC 95% = ) persone sono morte per ADRs extra-ospedaliere. Al pronto soccorso Einarson (15), analizzando 36 lavori pubblicati fra il 1966 ed il 1989, afferma che il 4,9% dei ricoveri ospedalieri è imputabile alle ADRs. Muehlberger e coll (16). valutando 25 studi pubblicati in lingua inglese o tedesca dal 1972 al 1996, concludono che il 4,2-6,0% (mediana 5,8%) di tutti i ricoveri ospedalieri sono dovuti ad ADRs. Moore e coll. (12), analizzando 13 studi comprendenti 9420 pazienti, hanno individuato 520 ricoveri opsedalieri da ADR (5,5% del totale dei ricoveri). Major e coll (17)., studiando 1745 adulti e 457 bambini all'american University Hospital di Beirut in Libano, hanno rilevato che le ADRs erano la causa di ricovero rispettivamente per il 7% e il 5,7%. Nello studio di Hallas e coll. (1), all' Odense University Hospital in Danimarca in 15 mesi (dal 1988 al 1989) sono stati registrati 1999 accessi di cui 11,4% causati da farmaci, in particolare 8,4% causati da ADEs. L'incidenza di ricoveri per ADEs è stato stimato di 400 per abitanti per anno, con un aumento significativo in base all'età. Martinez-Mir e coll (18)., all' Hospital Infàntil Universitario La Fe in Valencia (Spagna) hanno evidenziato che su 512 bambini (età inferiore a 2 anni) ammessi in ospedale il 4,3% aveva una sospetta ADRs. Nelson & Talbert (19) al College of Pharmacy, University of Texas (Austin, USA) su 452 ricoveri consecutivi in due reparti (Unità Intensiva e Medicina Interna) ne hanno osservati 73 (16.2%) per problemi connessi a farmaci. Di questi, 40 (54,8%) è stato ricoverato per DTF, 24 (12.9%) per ADR e 9 (12.3%) per overdose. 36 di questi ricoveri (49,3%)

88 sono stati definiti evitabili. Huic e coll (20), presso l'university Hospital Centre in Zagabria in 14 mesi (1992/93) su 5,227 ricoverati, ne hanno individuati 130 (2,5%) per ADR. Al National Taiwan University Hospital, Wu e coll. (21), nel periodo aprile 1992-dicembre 1993, hanno osservato che i ricoveri per ADEs sono risultati pari al 3,5% del totale delle ospedalizzazioni (666). ADR in ospedale Sono stati condotti pochi studi atti a valutare l'incidenza di ADRs in ospedale. Su pazienti ricoverati al LDS Hospital (520 posti letto) di Salt Luke City, USA (22) in 4 anni ( ), un totale di 2227 pazienti è andato incontro ad ADR (2,43%). L'Adverse Drug Events (ADE) Prevention Study (23-24) ha quantificato l'incidenza di ADR intra-ospedaliere pari al 6,5%, di queste il 28% erano prevedibili e prevenibili. In particolare su 4108 pazienti adulti ricoverati in 6 mesi in 2 ospedali di Boston, il Brigham e Women's Hospital di 726 letti ed il Massachusetts General Hospital di 846 letti, hanno identificato 427 ADRs. Di queste il 57% erano clinicamente significative, il 30% gravi, il 12% hanno messo in pericolo la vita e l'1% ha causato la morte del paziente. Nell'Harvard Medical Practice Study (25-26) l'incidenza di ADR in pazienti ospedalizzati è stata del 3,7%. Secondo Lazarou e coll. che hanno condotto una metanalisi su 39 studi prospettici degli Stati Uniti, l'incidenza totale di ADR intra-ospedaliere è del 10,9%, di quelle gravi è del 2,1%, e di quelle fatali è dello 0,19%. Di tutte le ADR, il 76,2% è rappresentato da quelle di tipo A ed il 23,8% da quelle di tipo B. Basandosi su una stima di ricoverati in ospedale negli Stati Uniti nel 1994, Lazarou e coll (14). hanno stimato che (LC 95% = ) pazienti hanno avuto una ADR seria e che (LC 95% = ) sono morti per ADR. In base a queste stime le ADR rappresentano la quarta - sesta causa di morte negli Stati Uniti. La frequenza degli ADEs causa di ricovero ospedaliero, è influenzata da un'ampia serie di variabili, fra cui vanno prese in considerazione: differenti attitudini prescrittive (5) ; differente popolazione (6) ; metodi diversi di valutazione (7) ; dimensioni del campione preso in esame (1). 1.4 Esperienze precedenti Il progetto prende spunto da esperienze-pilota già condotte sul nostro Territorio, quale quella dell'ospedale Fatebenefratelli e, per quanto riguarda l area pediatrica, quella attualmente in corso presso l Ospedale di Niguarda. A livello nazionale uno studio di sicura rilevanza (PSADE- Pronto Soccorso and Adverse Drug Events) è stato effettuato nel 2000 con la collaborazione dell Istituto Superiore di Sanità, della Società Italiana di Farmacologia e di 23 ospedali distribuiti su tutto il Territorio italiano. I dati cumulativi di questo monitoraggio intensivo condotto per due periodi consecutivi di 10 giorni non sono ancora stati elaborati in modo definitivo. I dati disponibili mostrano una variabilità della percentuale di ADE che va dal 3,57% rilevato a Messina ad un massimo del 30,19% a Pavia. La media di tutte le A.O. afferenti al monitoraggio è stata del 9,5%. Il tipo di reazioni rilevate tra i pazienti visti in P.S. dell A.O. Niguarda erano prevalentemente a carico della cute (51%) seguita dal sistema nervoso (21%) da reazioni gastrointestinali (14%) e altre reazioni per il restante 14%. I farmaci coinvolti erano prevalentemente appartenenti alla classe degli antibiotici e dei FANS.

89 L esperienza in corso del progetto MEREAFaPS nella regione Lombardia, (iniziata nel giugno del 2006 con la formazione degli operatori e la preparazione degli strumenti necessari alla rilevazione delle segnalazioni e che dall ottobre del 2006 a tutt oggi ha raccolto le segnalazioni di ADR e ADE nei 15 PS delle 8 aziende aderenti) ha prodotto al 31 maggio 2009 i seguenti dati: 5553 segnalazioni, il 16% delle quali gravi (14 decessi, 14% ospedalizzazione, 2% ha messo in pericolo di vita il paziente). La distribuzione per aziende è riportata nella figura 1 e il numero di segnalazioni per mese è riportato nella figura 2; com è possibile osservare l andamento delle segnalazioni è aumentato nel tempo e il numero di segnalazioni per ospedale è elevato soprattutto se raffrontato con il numero di segnalazioni di ADR inviate all AIFA negli anni precedenti la partecipazione al progetto e confrontata con ospedali lombardi (Poma di MN e Sacco di MI) che non hanno partecipato al primo progetto, ma hanno aderito al nuovo MEREAFaPS (tabella 1 e 1 bis). Tabella 1. Segnalazioni per anno vecchio MEREAFaPS Anno Δ 2007/2001 % Struttura Ospedaliera A.O. Fatebenefratelli MI % A.O. Bolognini - Seriate % A.O. Niguarda Ca'granda MI % A.O. Ospedale di Lecco % A.O. Istituti Ospedalieri - CR % A.O. Ospedali Riuniti - BG % A.O. S.Anna - CO % IRCCS S. Raffaele - MI % TOT A.O. Ist. Osp. C.Poma - MN % A.O. L. Sacco - MI % Tabella 1 bis. Segnalazioni per anno nuovo MEREAFaPS STRUTTURA PARTECIPANTE anno A.O. Bolognini - Seriate A.O. Ospedale di Lecco - Lecco A.O. Istituti ospedalieri - Cremona

90 A.O. Fatebenefratelli - Milano A.O. Spedali civili - Brescia IRCCS S. Raffaele - Milano A.O. Osp.Niguarda Ca'granda - Milano A.O. S.Carlo Borromeo - Milano A.O. Ospedali Riuniti - Bergamo A.O. S.Gerardo Dei Tintori - Monza A.O. S.Anna - Como Ospedale Policlinico S. Matteo - Pavia A.O. Ist. Osp. C.Poma - Mantova A.O. L. Sacco - Milano A.O. della provincia di Pavia A.O. Valtellina e Valchiavenna Come è possibile vedere tutti i centri che hanno partecipato al progetto hanno avuto un incremento sostanziale del numero delle segnalazioni. L attuale fase di realizzazione del nuovo MEREAFaPS è arrivata a 18 mesi di raccolta delle segnalazioni che in questo periodo relativamente breve sono arrivate a 5716 (33 decessi) in 16 ospedali (33 PS) della Lombardia. Nella fase futura è prevista la partecipazione allargata ad altri 4 ospedali della Lombardia.

91 Segnalazioni per Ospedale (ott.06 - mag.09: 5553) Figura 1. Numero di segnalazioni per ospedale (1 ottobre maggio 2009) Bolognini Seriate 1490 Fatebenefratelli - MI 1271 Ospedale Lecco Ospedale Cremona Niguarda - MI O.Riuniti - BG S. Raffaele - MI Sant'Anna - CO Figura 2. Distribuzione delle segnalazioni per mese

92 La regione Lombardia dall inizio del progetto ha avuto un incremento delle segnalazioni di ADR all AIFA che nel 2007 le hanno consentito di superare il gold standard di 300 segnalazioni per milione di abitanti per anno, essendo 357, 412 nel 2008, 601 nel 2009, e, con il trend attuale, arriverà a superare le 900 segnalazioni per milioni di abitanti nel Obiettivi intermedi e loro tempistica 1) Preparazione degli strumenti di rilevazione: scheda di rilevazione, software di gestione dei dati, collegamento in rete per la immissione dei dati nel database centralizzato. 2) Sensibilizzazione e formazione del personale addetto alla rilevazione di ADE e ADR in PS; tali obiettivi sono necessariamente da raggiungere entro 3 mesi dall avvio del progetto. 3) Valutazione dei dati di analisi intermedia e eventuale discussione dei segnali a 6, 12, 18 mesi 1.6 Obiettivi finali e loro tempistica Obiettivo finale del progetto: Analizzare gli accessi al PS attribuibili a reazioni avverse (ADR) e eventi avversi a farmaci (ADE) nelle aziende ospedaliere aderenti al progetto delle diverse regioni italiane che hanno deciso di partecipare in un arco di tempo di 24 mesi (36 mesi per regione Lombardia). Obiettivi secondari:

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