La Nuova Informazione Cardiologica

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1 La Nuova Informazione Cardiologica Anno 32 - Maggio 2012 Foglio elettronico 3 a generazione - n 46 Indice dei contenuti: Imaging in cardiologia dott.se M. Virginia Di Ruocco, Emanuela Facchini...pag. 2 Editoriale: nuova strategia per la riduzione del colesterolo plasmatico: aumentare i recettori LDL prof. Paolo Rossi....pag. 6 Leading article: apixaban versus warfarin in pazienti con fibrillazione atriale lo studio Aristotle dott.sa Roberta Re, dott. Mauro Campanini.. pag. 13 Focus on fibrillazione atriale.. pag. 21 Medicina e morale: eros greco e amore cristiano prof. Paolo Rossi...pag. 24 Periodico di informazione cardiologica: Editor Prof. Paolo Rossi Direttore Responsabile Dott. Eraldo Occhetta eraldo.occhetta@maggioreosp.novara.it Direttore Scientifico Dott. Gabriele Dell Era gdellera@gmail.com Comitato di redazione Dott.sa Lucia Barbieri Dott.sa Anna Degiovanni Dott.sa Virginia Di Ruocco Dott.sa Emanuela Facchini Redazione redazionenic@gmail.com Archivio 1

2 Imaging in cardiologia TROMBOSI DI PROTESI MECCANICA IN GRAVIDANZA Dott.ssa Maria Virginia Di Ruocco, Dott.ssa Emanuela Facchini Clinica Cardiologica, AOU Maggiore della Carità, Novara Una paziente di 32 anni, fumatrice, in terapia antipertensiva con antagonisti del recettore dell angiotensina da circa 2 anni. Nel 2001 si era sottoposta a una valvuloplastica percutanea della valvola mitrale per una stenosi reumatica e nel 2002 ad una sostituzione della valvola medesima con una protesi meccanica bidisco (non nota la tipologia in quanto l intervento avvenne a Pavia) per una recidiva di stenosi. Poiché desiderava una gravidanza nel dicembre 2007 sospese autonomamente l uso dei contraccettivi orali e la terapia anticoagulante orale sostituendola con la somministrazione di eparina a basso peso molecolare. Dopo una prima gravidanza spontaneamente interrotta, la paziente rimase di nuovo gravida nel maggio del 2008 (in terapia con una monosomministrazione di eparina a basso peso molecolare) durante la quale presentò un TIA risoltosi senza reliquati. A 35 settimane di gravidanza, a seguito di una iniziale gestosi e di una HELLP (hemolysis - elevated liver enzymes - low platelet count) syndrome venne sottoposta a un parto cesareo. La bambina nacque normoconformata e con un esame neurologico nei limiti per età. Nel post operatorio fu trasferita nel reparto di cardiologia dove venne trattata con labetalolo e nitrati per via endovenosa. All ecocardiogramma trans toracico si evidenziò la presenza di una trombosi della protesi mitralica meccanica associata a una riduzione del flusso trans protesico. figura 1: vistoso trombo a livello della valvola mitrale in proiezione parasternale asse lungo. 2

3 figura 2: proiezione 2 camere figura 3: Doppler continuo sulla valvola mitrale; incremento del gradiente medio transvalvolare da 5 mmhg, riscontrato precedentemente alla gravidanza, a 23 mmhg. Fu avviata una terapia con ACE-I, beta-bloccante, diuretico ed eparina a basso peso molecolare. Nel corso del ricovero la paziente presentò una fase di instabilità clinica per cui, in accordo con i colleghi cardiochirurghi, venne sottoposta ad una nuova sostituzione della valvola mitralica, svoltasi senza complicanze. Commento: La terapia anticoagulante e la fibrinolisi in gravidanza. La gestione della terapia anticoagulante in gravidanza ( warfarin, eparina non frazionata,eparina a basso peso molecolare-lmwh) in pazienti con protesi meccaniche non è semplice 1. Come è noto, il warfarin ha importanti effetti teratogeni 2 mentre l eparina (sia EBPM che eparina non frazionata) è verosimilmente meno efficace, se confrontata con la TAO, nella prevenzione delle complicanze tromboemboliche 1. L'uso di warfarin tra la 6 e la 12 settimana di gestazione ha un rischio di embriopatia compreso tra il 6% ed il 10% 3. Il rischio di danni all embrione appare piu basso se viene prescritta una dose di warfarin < 5 mg. Il warfarin aumenta il rischio di emorragia sia materna che fetale, in quanto 3

4 attraversa la barriera placentare. In qualsiasi età gestazionale la TAO è causa di malformazioni fetali (probabilmente correlate a problematiche emorragiche del feto) e si associa ad elevato rischio di aborto 4. Per quanto concerne le complicanze materne date dall utilizzo di eparina, queste comprendono: emorragie, osteoporosi, trombocitopenia indotta da eparina e complicanze tromboemboliche 4. Il rischio di eventi tromboembolici durante la gravidanza, in pazienti trattate con eparina, è intorno al 10% 5, rispetto ad un rischio del 3,9% in pazienti sottoposte a terapia con warfarin 4 6. L'uso di eparina non frazionata nelle pazienti gravide può non essere agevole, ad esempio a causa di una diminuzione nella risposta del tempo di tromboplastina parziale attivata (aptt). L'uso di LMWH è stata riportata in diversi lavori 2 4. Un uso corretto di LMWH in gravidanza richiede uno stretto controllo dei livelli di anti-xa 3. Ad oggi resta sconosciuto il numero di pazienti che ricevono LMWH durante la gravidanza e che non subiscono complicanze di alcun genere 3. E importante sottolineare che il rischio di eventi tromboembolici in gravidanza durante terapia con eparina è più elevato rispetto al rischio di eventi che avvengono durante terapia con warfarin. Non vi è ad oggi un consenso nella definizione del miglior approccio alla terapia anticoagulante durante la gravidanza poichè non vi sono grandi trials randomizzati che possano guidare tale scelta. Un breve inciso sulla terapia fibrinolitica. Contrariamente a quanto si possa pensare la maggior parte degli agenti fibrinolitici non attraversa la placenta, ma il rischio di embolizzazione risulta del 10% così come il rischio di emorragia sub placentare è estremamente alto. Le evidenze in gravidanza sono ovviamente limitate. La fibrinolisi deve essere riservata a pazienti critiche quando la chirurgia non è immediatamente disponibile. Poiché anche l intervento chirurgico è gravato da una alta percentuale di perdita del feto, la fibrinolisi puo essere presa in considerazione al posto della chirurgia in pazienti non critiche quando la terapia anticoagulante fallisce 7. Gravidanza e protesi valvolari. La maggior parte degli studi ha dimostrato che il rischio di eventi trombo embolici nelle gravide è maggiore con le protesi valvolari mitraliche rispetto alle protesi aortiche (sia meccaniche che biologiche) 8. Indipendentemente dalla posizione della valvola, il rischio di complicanze tromboemboliche (per tutte le tipologie di valvole protesiche) è più alta nei primi giorni o mesi dopo la sostituzione valvolare, ovvero prima che avvenga l endotelizzazione della protesi, le complicazioni tromboemboliche sono meno frequenti nelle valvole biologiche rispetto alle valvole meccaniche. Conclusioni. La gestione della terapia anticoagulante in pazienti con protesi valvolari in gravidanza è una questione molto delicata ed ancora aperta. Possono essere di aiuto, in tale difficile contesto, le ultime linee guida dell ESC sulla gestione delle malattie cardiovascolari in gravidanza che indicano, in classe II A, di proseguire con warfarin nel 1 trimestre di gravidanza se il dosaggio necessario a mantenere valori di INR in range fosse inferiore a 5 mg. In caso contrario (ovvero se il dosaggio necessario fosse superiore a 5 mg) o in base a scelte cliniche ed individuali nel contesto di ogni singola paziente, di sostituire la TAO con eparina (a basso peso o non frazionata) tra la 6 e la 12 settimana di gestazione. Bibliografia: 1. Warnes CA. Prosthetic heart valves. In: Steer PJ, Gatzoulis MA, Baker P, editors. Heart disease and pregnancy. London, UK: RCOG Press; p Vitale N, De Feo M, De Santo LS, Pollice A, Tedesco N, Cotrufo M. Dosedependent fetal complications of warfarin in pregnant women with mechanical heart valves. J Am Coll Cardiol 1999;33(6): Maxwell C, Sermer M. Mechanical heart valves and pregnancy. Fetal Matern Med Rev 2007;18(4): Maxwell CV, Poppas A, Dunn E, Sermer M. Pregnancy, mechanical heart valves and anticoagulation: navigating the complexities of management during gestation. In: Rosene- Montella K, Keely EJ, Barbour LA, Lee RV, editors. Medical care of the pregnant patient. 2nd ed. Philadelphia, PA: American College of Physicians; p Sbarouni E, Oakley C. Outcome of pregnancy in women with valve prostheses. Br Heart J 1994;71(2): Chan WS, Anand S, Ginsberg JS. Anticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves: a systemic review of the literature. Arch Intern Med 2000;160(2):

5 7. Vahanian A, Baumgartner H, Bax J et al. A. Guidelines on the management of valvular heart disease: the Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007;28: American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society of Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Thoracic Surgeons. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/ American Heart association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2006;114(5):e Erratum in: Circulation 2007;115(15):e ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy. The Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal (2011) 32,

6 Editoriale NUOVA STRATEGIA PER LA RIDUZIONE DEL COLESTEROLO PLASMATICO: AUMENTARE I RECETTORI LDL Prof. Paolo Rossi, Primario Cardiologo Novara Trent anni fa, Mabuchi et al. 1 individuarono una statina chiamata compattina che riduceva nel plasma i livelli del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL) del 29% in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigota. Questo farmaco inibisce in uno stadio precoce la sintesi del colesterolo catalizzata dall enzima 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) riduttasi. I soggetti eterozigoti con ipercolesterolemia familiare presentano una deficienza di recettori LDL nelle cellule, risultandone una diminuita assunzione di colesterolo dalle cellule ed elevati livelli di colesterolo nel plasma 2. I livelli del colesterolo nelle cellule sono rigidamente controllati dai recettori LDL, per cui le strutture cellulari che regolano i recettori LDL possono essere sfruttate per scopi terapeutici 2. Nel caso di statine, bloccanti la sintesi degli steroli in una stadio precoce, privando gli epatociti di colesterolo, determinano iper-regolazione dei recettori LDL che aumentano l assunzione di colesterolo dalle cellule, e diminuiscono i livelli del colesterolo plasmatico Le speranze più ottimistiche riposte sulle statine sono state soddisfatte, poiché è stato dimostrato che questi farmaci riducono drasticamente i livelli del colesterolo nel plasma, ritardano l aterogenesi, stabilizzano le placche aterosclerotiche, riducono l incidenza dell infarto miocardico, e prolungano la vita. Ben presto però risultò evidente la necessità di strategie addizionali. Alcuni pazienti non potevano tollerare le statine, e la massima riduzione del colesterolo prodotta dalle statine (tipicamente nell ordine del 40-55%) non permetteva in molti pazienti a rischio elevato di realizzare l obiettivo raccomandato del colesterolo LDL (<70 mg per decilitro). Il recettore LDL e altre molecole che controllano il metabolismo del colesterolo sono state indagate in profondità per oltre trent anni, con la speranza che se pienamente conosciute queste strutture cellulari possano essere impiegate ai fini terapeutici. Regolatore dei recettori LDL Una proteasi serinica chiamata proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), un regolatore dei recettori LDL, ha suscitato notevole interesse. 3 PCSK9 è secreta dal fegato nel plasma e legandosi ad un fattore di accrescimento (an epidermal growth factor (EGF) like) replica nel dominio extracellulare del recettore LDL. Dopo internalizzazione (dentro la cellula), il legame di PCSK9 al recettore LDL si consolida, prevenendo il riciclaggio dei recettori LDL sulla superficie cellulare e la loro distruzione dentro le cellule 3. Iper-espressione di PCSK9 in topi transgenici o infusione di PCSK9 ricombinante in topi riduce i livelli del recettore LDL sulla superficie di epatociti provocando ipercolesterolemia. 3 Esperimenti di parabiosi (in cui topi sono chirurgicamente collegati l uno con l altro per condividere la circolazione) hanno permesso di dimostrare che il PCSK9 che è prodotto da un topo entra nella circolazione dell altro topo e praticamente elimina i recettori LDL sugli epatociti 4. L implicazione di questi studi era evidente: bloccando la capacità di PCSK9 di distruggere recettori LDL si potrebbe aumentare i recettori LDL sulle cellule e diminuire i livelli di colesterolo nel plasma. 3 PCSK9 fu inizialmente scoperto dai genetisti con l individuazione di alcuni familiari con ipercolesterolemia dominante autosomica che hanno guadagnato una funzione tramite mutazioni missense in PCSK9. 5 Alcune di queste mutazioni crescenti il colesterolo alterano la struttura 1 dell interfaccia legante il fattore di accrescimento EGF di PCSK9 così da accrescere l affinità per recettori LDL e elevare la capacità di PCSK9 a mediare la loro distruzione 3. Due anni più tardi furono descritti soggetti con bassi livelli di colesterolo nel plasma nei quali furono identificate mutazioni con perdita della funzione di PCSK9, il cui studio spronò l interesse in applicazioni terapeutiche di 1 Mutazioni missense. Sono mutazioni per cui si ha uno scambio di tripletta di basi nella sequenza del DNA: ciò comporta che in un certo punto della catena proteica un aminoacido è sostituito da un altro. Questa sostituzione non fa rimuovere la proteina ma può determinare una più o meno grave alterazione funzionale, in dipendenza dal punto della catena e dal tipo di aminoacido che è stato sostituito. 6

7 PCSK9 6,7. La condizione di eterozigote con mutazioni nonsense per PCSK9, rilevate nel 2% di Afro Americani, abbassa i livelli del colesterolo LDL del 28% e il rischio di malattia coronarica dell 88%. Due giovanni donne con una perdita completa di PCSK9 presentavano livelli di colesterolo LDL di 14 e 16 mg per decilitro 3 livelli molto più bassi di quelli ottenibili con la somministrazione di statine. Entrambe le donne erano in buona salute, e una, graduata in un college, lavorava come un istruttore di ginnastica aerobica. Anticorpi terapeutici La ricerca a scopi terapeutici è stata in gran parte focalizzata allo sviluppo di anticorpi monoclonali specifici di PCSK9 che bloccano la capacità di PCSK9 di distruggere recettori LDL. Questi anticorpi si legano a PCSK9 con affinità molto elevata, e studi preclinici in primati sono stati incoraggianti 8. REGN727 è un anticorpo completamente umano monoclonale che è altamente specifico per il PCSK9 umano e blocca la sua interazione con il recettore LDL. Studi clinici di fase 1distinti in due studi di dosi singole e in uno studio di dosi multiple hanno sperimentato nell uomo l anticorpo REGN Nella tabella 1 sono riportate le caratteristiche basali dei soggetti arruolati nei tre studi. Tabella 1: Caratteristiche Basali di Volontari Sani e di Soggetti con Ipercolesterolemia Familiare (FH) o Non-FH 9 Studi con dosi singole Per gli studi degli effetti di dosi singole, furono arruolati 40 soggetti nel gruppo che ha ricevuto REGN727 per via endovenosa e 32 nel gruppo che ha ricevuto REGN727 per via sottocutanea. Tutti in buona salute di età anni e peso corporeo da 50 a 95 kg e un livello sierico di colesterolo LDL superiore a 100 mg per decilitro (2.59 mmol per litro). La singola somministrazione di REGN727 endovenoso o sottocutaneo in volontari sani ha fatto diminuire il colesterolo LDL fino a 65 punti percentuali delle differenze medie rispetto al placebo (Tabella 2) 7

8 Tabella 2 Valori Basali e quelli Più Bassi del Colesterolo delle Lipoproteine a Bassa-Densità (LDL) in Studi con Dose Singola-, Distinti in base alla Via di Somministrazione 9 Nella Figura 1 sono riportate le variazioni percentuali delle medie del colesterolo LDL dai valori basali dopo dosi singole. Il grado e la durata della riduzione del colesterolo LDL risultarono essere dose dipendente, con le dosi più elevate che causavano riduzioni più elevate che si protraevano fino a 64 giorni. 8

9 Figura 1. Variazione Percentuale Media dal Valore Basale dei Valori del Colesterolo LDL tra Volontari Sani in Studi con Dose Singola. 9 Tra i Soggetti che hanno ricevuto dosi singole in crescendo di REGN727, sono mostrati i valori rilevati dopo la somministrazione per via endovenosa (Pannello A) e dopo somministrazione sottocutanea (Pannello B). L entità e la durata della riduzione del colesterolo LDL risultarono essere dosi dipendenti, con le dosi più elevate che hanno prodotto riduzioni prolungate che si sono protratte fino a 64 giorni. Le barre I indicano gli errori standard. Studio con Dosi Multiple Lo studio con dosi multiple includeva tre coorti distinte di soggetti; di età tra 18 e 65 anni, e un indice di massa corporea da 18 a 35,. La prima coorte consisteva di 21 soggetti con ipercolesterolemia familiare eterozigota e la seconda coorte consisteva di 30 soggetti con ipercolesterolemia non familiare. Tutti i soggetti di queste due coorti ricevevano terapia con atorvastatina e presentavano un livello di colesterolo LDL superiore a 100 mg per decilitro. La terza coorte consisteva di 10 soggetti con ipercolesterolemia non familiare che erano trattati solo con una dieta modificata e presentavano un livello di colesterolo LDL superiore a 130 mg per decilitro (3.36 mmol per litro). I soggetti furono randomizzati a ricevere REGN727 per via sottocutanea (50, 100, o 150 mg) o placebo somministrati nei giorni 1, 29, e 43. Nello studio con dosi multiple, dosi di 50, 100, e 150 mg di REGN727 hanno diminuito il colesterolo LDL misurato nelle popolazioni trattate in combinazione con atorvastatina a 77.5 mg per decilitro (2.00 mmol per litro), 61.3 mg per decilitro (1.59 mmol per litro), e 53.8 mg per decilitro (1.39 mmol per litro), per una differenza nella variazione dal valore basale di 39.2, 53.7, and 61.0 punti percentuali, rispettivamente, confrontati con il placebo (P<0.001 per tutti i confronti). L entità 9

10 e la durata della riduzione del colesterolo LDL nei gruppi con dosi differenti corrispondeva alla riduzione nel plasma di PCSK9 libero. La differenza media di variazione dal valore basale di colesterolo LDL, confrontato con il placebo, eccedeva 46 punti percentuali 2 settimane dopo la prima somministrazione di 150 mg in tutte e tre le coorti studiate (Tabella 3 e Figura 2). Tabella 3. Valori di Base e al Giorno 57 del Colesterolo LDL nei Soggetti con Ipercolesterolemia Familiare (FH) o Non FH nello Studio con Dosi Multiple, Distinti nei Gruppi con o senza Atorvastatina 9 10

11 Figura 2. Variazione Percentuale Media dai Valori Basali del Colesterolo LDL nei Soggetti con Ipercolesterolemia Familiare (FH) o Non FH nello Studio con Dosi multiple. Nei Soggetti riceventi dosi multiple di REGN727, i valori sono mostrati per le dosi sottocutanee di 50 mg (Pannello A), 100 mg (Pannello B), and 150 mg (Pannello C) in soggetti che erano anche in trattamento con atorvastatina e per una dose sottocutanea di 150 mg in soggetti che non assumevano atorvastatin (Pannello D). 9 Commento Due furono studi sugli effetti di singole dosi di REGN727, somministrate o per via endovenosa o sottocutanea, in volontari sani. Nel terzo studio furono impiegate dosi multiple di REGN727 somministrate per via sottocutanea in soggetti con ipercolesterolemia familiare o non familiare. La riduzione del colesterolo causata da REGN727, l anticorpo monoclonale umano che blocca la funzione di PCSK9, la proteasi serinica che regola i recettori del colesterolo LDL nelle cellule epatiche, era rapida e persisteva alcune settimane. Gli effetti collaterali dell anticorpo erano accettabili nel confronto con il placebo. La risposta del colesterolo LDL appariva simile in tutti i soggetti, in quelli con ipercolesterolemia familiare o non familiare, e in quelli trattati con atorvastatina o soltanto con una dieta modificata. Questi risultati confermano la funzione della proteasi serinica PCSK9 nella regolazione dei livelli del colesterolo LDL. L anticorpo monoclonale REGN727 inibisce completamente la capacità di PCSK9 di distruggere recettori LDL e quindi aumentando i recettori LDL nelle cellule epatiche, diminuisce i livelli di colesterolo nel plasma 11

12 L efficacia di REGN727 nel diminuire il colesterolo LDL è risultato essere addittiva a quella di atorvastatina, ma non sinergica, poiché le riduzioni percentuali medie furono simili quando REGN727 fu somministrato da solo o in combinazione con atorvastatina. Benché REGN727 e atorvastatina entrambe diminuiscano colesterolo LDL incrementando nel fegato l attività dei recettori LDL, l atorvastatina agisce principalmente accrescendo la produzione di recettori, invece REGN727 diminuisce la loro degradazione. REGN727 ha indotto la massima riduzione di colesterolo LDL nel giro di 2 settimane, mentre le statine impiegano tipicamente molte settimane. I differenti meccanismi di azione di queste sostanze permettono di spiegare il più rapido effetto rilevato con REGN727. Pertanto, la velocità di distruzione dei recettori LDL risulta essere un importante fattore determinante i livelli nel siero del colesterolo LDL. La produzione stimolata dalle statine della serina proteinasi PCSK9, mentre non altera apparentemente il massimo effetto di abbassamento di LDL prodotto dall anticorpo monoclonale, potrebbe influenzare la durata di azione di questi anticorpi terapeutici poiché velocità più elevate di produzione di PCSK9 può indurre una clearance più rapida di anticorpo libero. Tale meccanismo permette di spiegare perché la durata di azione di REGN727 sia risultata maggiore nei soggetti trattati solo con la dieta modificata rispetto a quella rilevata nei pazienti trattati con atorvastatina. Bibliografia 1. Mabuchi H, Haba T, Tatami R, et al. Effects of an inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase on serum lipoproteins and ubiquinone-10 levels in patients with familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 1981;305: Brown MS, Goldstein JL. Lowering plasma cholesterol by raising LDL receptors. N Engl J Med 1981;305: Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH. PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism. J Lipid Res 2009;50:Suppl:S172-S Lagace TA, Curtis DE, Garuti R, et al. Secreted PCSK9 decreases the number of LDL receptors in hepatocytes and in livers of parabiotic mice. J Clin Invest 2006;116: Abifadel M, Varret M, Rabes JP, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 2003;34: Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006;354: Cohen J, Pertsemlidis A, Kotowski IK, et al. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nat Genet 2005;37: Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. A proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and nonhuman primates. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106: Stein EA, Mellis S, Yancopoulos GD, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol. N Engl J Med 2012;366:

13 Leading article APIXABAN VERSUS WARFARIN IN PAZIENTI CON FIBRILLAZIONE ATRIALE LO STUDIO ARISTOTLE Ovvero..chi lascia la strada vecchia per la nuova.. APIXABAN VERSUS WARFARIN IN PATIENTS WITH ATRIAL FIBRILLATION. C.B. Granger et al. for the ARISTOTLE Committees and Investigators. N Engl J Med 2011;365: Dott.sa Roberta Re, dott. Mauro Campanini - Medicina II AOU Maggiore della Carità, Novara Introduzione Gli antagonisti della vitamina K sono notoriamente efficaci nella prevenzione primaria e secondaria dell ictus nei pazienti con fibrillazione atriale (FA), offrendo una riduzione di circa il 60-70% degli eventi rispetto al placebo, oltre ad una riduzione di mortalità del 26%. 1. Per questo motivo il warfarin è il farmaco di scelta nella prevenzione dello stroke in pazienti con FA a rischio almeno moderato (CHADS 2 ). I limiti e le complicazioni dell assunzione di warfarin però sono altrettanto noti e piuttosto frequenti: il basso indice terapeutico (rapido aumento del rischio emorragico a dosi molto vicine a quelle terapeutiche), le numerose interazioni farmacologiche e le interazioni con il cibo che non consentono di somministrare il farmaco a dosi fisse, la costante necessità di monitorare l efficacia mediante il dosaggio ematico dell INR con frequenti riaggiustamenti terapeutici, i rischi di sanguinamento (soprattutto intracranico). Va poi considerata la percentuale di tempo che i pazienti trascorrono in range terapeutico (e quindi efficace), minimizzando i rischi di sanguinamento presente quando l INR è oltre il range terapeutico oppure con scarsa efficacia quando l INR ci evidenzia che il farmaco è sottodosato. Queste limitazioni hanno favorito lo sviluppo di studi clinici volti a valutare nuovi farmaci anticoagulanti almeno di pari efficacia ma che avessero maggiore maneggevolezza di impiego data dall azione diretta sui singoli componenti funzionali del sistema emocoagulativo, dalla bassa variabilità farmacocinetica interindividuale (con possibilità di somministrazione a dose fissa senza monitoraggio laboratoristico dell effetto anticoagulante), e con alto indice terapeutico e scarsa variabilità terapeutica data dalle interazioni farmacologiche e con gli alimenti, e soprattutto che potesse essere somministrato per os a differenza di molti nuovi anticoagulanti di grande efficacia ma meno adatti nell uso a lungo termine (fondaparinux, bivalirudina..). Tra i nuovi anticoagulanti di grande interesse c è Apixaban: esso lega (reversibilmente) con elevata affinità e selettività il fattore Xa (libero o integrato nella protrombinasi), inibendone la capacità di produrre trombina (Figura 1). Nei modelli sperimentali animali l effetto anticoagulante di Apixaban ha dimostrato una sostanziale equipotenza nell inibizione della trombosi arteriosa e venosa. Farmacocinetica. Somministrato per via orale in giovani adulti sani, Apixaban è rapidamente ed estesamente assorbito dalle mucose enteriche, con picco plasmatico a 0,5-4 ore dall assunzione, emivita di 12 ore e tasso di assorbimento intorno al 45-66% di una singola dose; Apixaban è eliminato per il 25% dall emuntorio renale e per il 75% è escreta con la bile, in forma immodificata (34%) o di metaboliti inattivi (66%). Rispetto ai cumarinici, quindi, Apixaban esplica un effetto antitrombotico quasi immediato (che ovvierebbe alla necessità di istituire inizialmente una copertura eparinica e consentirebbe l impiego in condizioni d urgenza), e strettamente dose-correlato: la duplice via di eliminazione, renale e metabolica, in parte non CYP-dipendente, riduce la variabilità interindividuale del rapporto doserisposta, consentendo la somministrazione a dose fissa. Inoltre l assenza di significative interazioni con gli enzimi citocromiali rende improbabile l interazione di Apixaban con altri farmaci o alimenti contemporaneamente assunti 2,3. 13

14 Figura 1. Farmacodinamica dei Apixabam (da Steffel J, Braunwald E. Eur Heart J 2011; 32: ). Scopo dello studio Lo studio ARISTOTLE è un trial randomizzato, in doppio cieco, nel quale è stata confrontata la somministrazione di Apixaban 5 mg b.i.d con warfarin (INR 2-3) in pazienti con FA e un fattore di rischio aggiuntivo per stroke. L outcome primario è stato la comparsa di stroke ischemico o emorragico o embolia sistemica, inizialmente lo studio era stato disegnato per valutare la non inferiorità e in seguito è stata valutata la superiorità verso warfarin, sempre tenendo presenti gli outcome primari, i sanguinamenti maggiori e la mortalità per qualunque causa. La durata media del follow up è stata di 1.8 anni. Materiali e metodi I pazienti randomizzati erano affetti da fibrillazione atriale o da flutter atriale persistente al momento dell arruolamento, oppure con 2 o più episodi di FA parossistica documentati all elettrocardiogramma precedentemente all arruolamento. I fattori di rischio aggiuntivi per stroke richiesti erano: età > 75aa, pregresso stroke o TIA, embolia sistemica, episodi di scompenso cardiaco nei 3 mesi precedenti o frazione di eiezione < 40%, diabete mellito, ipertensione arteriosa sistemica in terapia farmacologica. Sono stati criteri di esclusione le aritmie secondarie a valvulopatie che richiedevano terapia anticoagulante, stroke nei precedenti 7 gg, necessità di terapia con ASA a dosi > 165mg/die o doppia antiaggregazione e insufficienza renale severa (clearance creatinina < 25ml/min). I pazienti selezionati erano stati classificati naive se non avevano mai assunto warfarin o se lo avevano assunto ma per non più di 30 gg consecutivi. La dose di Apixaban è stata 5 mg b.i.d con l eccezione di pazienti di più di 80 anni, peso corporeo inferiore a 60 kg o valori di creatinina sierica di 1.5 mg/dl: in questi casi è stata somministrata una dose di 2.5 mg b.i.d. Nei pazienti in terapia con warfarin, il tempo di permanenza in range terapeutico di INR è stato calcolato mediante il metodo Rosendaal 4 ; era inoltre previsto un algoritmo per sospendere la terapia nel periodo di esecuzione di eventuali procedure senza uscire necessariamente dallo studio. I sanguinamenti maggiori sono stati definiti secondo i criteri ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis 5 (riduzione di Hb > 2 gr/dl, necessità di trasfondere 2 concentrati eritrocitari, sanguinamenti in siti critici o mortali). I sanguinamenti non maggiori (che sono stati considerati outcome secondari di sicurezza) sono stati valutati secondo i criteri GUSTO e TIMI 6,7 ed erano sanguinamenti che non soddisfacevano i criteri di sanguinamento maggiori, ma che portano al ricovero o che necessitano di terapia medica o chirurgica o che portano a modifica della terapia antitrombotica. 14