Trombosi venosa: diagnosi e trattamento Quando consigliare la vaccinazione anti-hpv La macula densa

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1 Anno 13 - N. 1/2010 Poste Italiane S.p.A. - Spedizione in abbonamento postale - D.L. 353/2003 (conv. in L. 27/02/2004 n. 46) Art. 1, comma 1 DCB Milano Trombosi venosa: diagnosi e trattamento Emidio Cianciola, Giulia Monaco, Michela Pelella, Pina Capo, Ornella Taddeo, Nadia Pisciottano, Gerardo Garofalo La maculadensa renale. Importanteco-regolatore dellaproduzionedirenina Livio Meciani Quando consigliare la vaccinazione anti-hpv Gianni Bona

2 Direttore Responsabile Direttore Generale Direttore Marketing Pietro Cazzola Armando Mazzù Antonio Di Maio Redazione e Amministrazione Scripta Manent s.n.c. Via Bassini, Milano Tel Fax Consulenza Amministrativa Cristina Brambilla Progetto Grafico Consulenza Grafica Impaginazione MICS- Milano Piero Merlini Stefania Cacciaglia Registrazione Tribunale di Milano n. 383 del 28/05/1998 Iscrizione al Registro Nazionale della Stampa n Stampa Grafiche Cisalpina Srl San Giuliano Milanese È vietata la riproduzione totale o parziale, con qualsiasi mezzo, di articoli, illustrazioni e fotografie pubblicati su Scripta MEDICA senza autorizzazione scritta dell Editore. L Editore non risponde dell opinione espressa dagli Autori degli articoli. Edizioni Scripta Manent pubblica inoltre: ARCHIVIO ITALIANO DI UROLOGIA E ANDROLOGIA Volume 13, n. 1, 2010 INDICE Trombosi venosa: pag. 3 diagnosi e trattamento Emidio Cianciola, Giulia Monaco, Michela Pelella, Pina Capo, Ornella Taddeo, Nadia Pisciottano, Gerardo Garofalo Quando consigliare la vaccinazione pag. 24 anti-hpv Gianni Bona La maculadensa renale. pag. 28 Importante co-regolatore della produzione di renina Livio Meciani RIVISTA ITALIANA DI MEDICINA DELL ADOLESCENZA JOURNAL OF PLASTIC DERMATOLOGY JOURNAL OF ECOLOGIC DERMATOLOGY UPDATE IN PLASTIC SURGERY HUMAN TRICHOLOGY INFORMED, CADUCEUM, IATROS Diffusione gratuita. Ai sensi della legge 675/96 è possibile, in qualsiasi momento, opporsi all invio della rivista comunicando per iscritto la propria decisione a: Edizioni Scripta Manent s.n.c. Via Bassini, Milano

3 3 Trombosi venosa: diagnosi e trattamento Emidio Cianciola, Giulia Monaco, Michela Pelella, Pina Capo, Ornella Taddeo, Nadia Pisciottano, Gerardo Garofalo Introduzione La malattia venosa tromboembolica è una malattia che resta frequente e grave. L incidenza annua della trombosi venosa profonda (TVP) è stimata pari a 120 su , 2, ma è difficilmente stimabile, tenuto conto del numero di episodi trombotici passati inosservati, poiché la diagnosi clinica manca spesso di sensibilità e di specificità. La sua gravità è legata alla comparsa di un embolia polmonare (EP), principale complicanza in fase acuta della TVP, che è responsabile ogni anno di decessi in Italia 3. Al di fuori di questa complicanza acuta, la prognosi a medio e a lungo termine della TVP è anche strettamente legata al rischio di recidiva e alla comparsa di una sindrome posttrombotica, che rappresenta un costo elevato di salute pubblica. La diagnosi di TVP e/o EP resta un esercizio difficile. È stata a lungo puramente clinica ma, in seguito allo sviluppo di strumenti laboratoristici o morfologici, sono state valutate delle strategie diagnostiche. La diagnosi clinica si basa su un anamnesi, su un esame clinico accurato e sul riconoscimento di situazioni a rischio. La diagnosi può essere esclusa in caso di negatività dei D- dimeri. In caso contrario, l ecodoppler confermerà o meno il sospetto clinico 4, 5. Il trattamento anticoagulante iniziale, eparina non frazionata (ENF) o eparina a basso peso molecolare (EBPM), deve essere continuato con un anticoagulante orale iniziato in modo concomitante. La durata del trattamento anticoagulante non è ancora risolta, ma può essere guidata dalla presenza di fattori di rischio persistenti o reversibili o dalla nozione di episodi trombotici recidivanti. U.O.C. Anestesia e Rianimazione P.O. Agropoli (SA) Non si devono dimenticare i trattamenti non farmacologici, in particolare la contenzione elastica, che permette di dimezzare la comparsa della sindrome post-trombotica 6. Il bilancio eziologico non deve essere trascurato, pur evitando gli eccessi. Deve essere completo, alla ricerca di una trombofilia o di un carcinoma in caso di precedenti personali o familiari di trombosi o in caso di recidiva precoce dopo la sospensione del trattamento, perfino, a maggior ragione, sotto una terapia anticoagulante ben condotta. Diagnosi Segni clinici locali La diagnosi clinica della TVP è spesso carente. Essa permette, tuttavia, di stabilire una diagnosi di presunzione che si deve in seguito confermare con esami diagnostici. Questi segni sono da integrare in un contesto clinico che permetta la valutazione di una probabilità clinica (forte, intermedia o scarsa). In effetti, il loro significato non sarà lo stesso a seconda che compaiano su un terreno o su un paziente a rischio come il paziente oncologico, il paziente paralizzato o portatore di un immobilizzazione con gesso, il paziente allettato, il paziente con precedenti tromboembolici o il paziente proveniente da un lungo viaggio. Ognuno di questi segni clinici può essere isolato, ma, se sono associati, il loro valore diagnostico è aumentato. L assenza di una diagnosi alternativa è un elemento importante in favore di una diagnosi di TVP Dolore spontaneo Rappresenta spesso il primo segno di allarme. Non ha un carattere specifico e la

4 4 sua intensità è variabile. Può andare da una semplice sensazione di pesantezza a una vera impotenza funzionale. È più suggestivo quando ha sede su un decorso venoso o a livello del polpaccio, ma si può localizzare anche a livello dell inguine o della coscia. Esame clinico Edema La sua sede dipende da quella della trombosi. Esso è duro e non «depressibile». La sua importanza è valutata con la misurazione comparativa dei due arti. Questa misurazione serve da riferimento per il follow-up evolutivo. Dolore provocato Si tratta del classico segno di Homans, che corrisponde a un dolore che compare alla dorsiflessione del piede. Il paziente è esaminato in decubito dorsale, con le gambe piegate a 90. Il dolore può anche essere provocato da una compressione del polpaccio in senso anteroposteriore. A volte la palpazione permette di reperire un cordone venoso indurito e dolente. Aumento del calore cutaneo Si valuta con il dorso della mano. Il suo carattere localizzato è altamente suggestivo di trombosi venosa. Dilatazione delle vene superficiali e cianosi L ipertensione venosa superficiale secondaria all ostruzione del sistema venoso profondo per trombosi è responsabile di una dilatazione del circolo venoso superficiale. Essa può, tuttavia, essere di difficile interpretazione nei pazienti che presentano un insufficienza venosa con varici. La cianosi può apparire in posizione declive a causa della stasi venosa. Segni clinici generali Si osservano spesso un ipertermia attorno ai 38 C, una sensazione d angoscia e un accelerazione del ritmo cardiaco (polso rampante di Mahler). Wells 11 ha raggruppato alcuni dati provenienti dal contesto e dalla sintomatologia clinica per stabilire un punteggio di rischio di TVP (Tabella 1). Forme cliniche Trombosi venosa degli arti inferiori Ogni gamba dolente può essere dovuta a una TVP. Il dolore spontaneo o provocato con la palpazione può essere di intensità variabile. Si devono ricercare gli altri segni clinici che sono, a volte, assenti (edema, aumento della temperatura cutanea, dilatazione venosa superficiale...). L esame deve essere comparativo, poiché questi segni sono fortemente suggestivi quando sono asimmetrici. Il contesto clinico di comparsa di questi sintomi è importante. Trombosi venosa degli arti superiori Non ha niente di specifico, ma si ritrovano frequentemente una trombosi venosa superficiale o una linfangite, specialmente in prossimità di un accesso venoso. Le circostanze di comparsa di questa trombosi venosa sono spesso evocatrici (posizionamento di un catetere o di una camera impiantabile o anche di un pacemaker). L edema dell avambraccio o del braccio è associato a un dolore tipo pesantezza o nevralgia. Può svilupparsi rapidamente un circolo collaterale e può manifestarsi una sindrome della vena cava superiore in caso di estensione alla vena cava superiore. Se non è stata realizzata alcuna via d accesso, si devono ricercare una patologia mediastinica spesso tumorale o una sindrome dello sbocco toracico. Trombosi pelvica Sopraggiunge in un contesto particolare di chirurgia pelvica, di gravidanza o di post-partum. Nella donna si tratta di trombosi delle vene ovariche individuabili con alcuni esami diagnostici quali l angio-tc o la risonanza magnetica (RM). Il quadro clinico è rappresentato da dolori addominali e da disturbi urinari o digestivi. A volte l unica manifestazione clinica è quella di una migrazione embolica polmonare. Flebite blu Si tratta di un urgenza terapeutica, in quanto al quadro della TVP si aggiunge quello di un ischemia acuta dell arto inferiore colpito. Il dolore è costante, esteso, acuto e localizzato, il più delle volte, a livello inguinale. È lancinante, tipo esplosione. L edema si instaura rapidamente, non presentando una

5 5 fovea; esso è legnoso o gommoso, con una cute lucida. Le logge muscolari sono tese. Talvolta esistono alterazioni dermatologiche con petecchie o anche bolle emorragiche. La cianosi si sviluppa rapidamente, dapprima distale quindi all intero arto inferiore con temperatura locale diminuita e ipoestesia. I polsi periferici sono ridotti, addirittura aboliti. La diagnosi differenziale clinica è rappresentata da uno spasmo arterioso o da un embolia arteriosa, situazioni nelle quali non vi è alcun edema, le vene superficiali sono appiattite e i polsi sono aboliti precocemente. Le complicanze della flebite blu determinano la prognosi della malattia. In assenza di un trattamento molto rapido, essa può essere complicata da una gangrena. L evoluzione verso una sindrome postflebitica è frequente. Trombosi venosa superficiale È, il più delle volte, considerata una patologia benigna che insorge su un terreno di insufficienza venosa con varici. Interessa nella maggior parte dei casi il sesso femminile e la safena interna. Quando insorge su vene sane, si deve restare prudenti sull eziologia e realizzare una valutazione simile a quella di una trombosi venosa profonda distale. La TVS può complicarsi con una TVP e, a volte, anche con un embolia polmonare. In caso di segni clinici che fanno sospettare una TVS, è necessario eseguire un ecodoppler per confermare la diagnosi e per verificare l assenza di estensione al circolo venoso profondo Trombosi venosa cerebrale Le manifestazioni cliniche sono varie. L età media delle trombosi venose cerebrali si situa intorno ai 40 anni. La modalità d insorgenza dei sintomi può essere acuta o subacuta tra le 48 ore e 1 mese. Le cefalee sono precoci e quasi costanti; i sintomi possono anche essere rappresentati da un deficit neurologico o da una crisi epilettica. La diagnosi di certezza si basa allora su un angio-rm venosa. Trombosi venosa del tubo digerente La trombosi venosa della vena porta è rara. Il sintomo evocatore è rappresentato da un dolore addominale acuto o, talvolta, da un quadro occlusivo. L ecografia con Doppler dei vasi digerenti può offrire degli elementi indiretti ma, il più delle volte, è la realizzazione di un angio-tc addominale a dare la diagnosi di certezza. L eziologia è spesso legata a un fattore locale settico intraddominale o a uno stato neoplastico locoregionale (epatico, pancreatico). In assenza di un eziologia regionale si deve sospettare una sindrome mieloproliferativa talora iniziale. È allora giustificato un monitoraggio regolare della formula leucocitaria; la realizzazione di un mielogramma con colture di precursori midollari permette di formulare la diagnosi. Esami diagnostici Se la clinica permette di orientare la diagnosi, gli esami diagnostici restano tuttavia indispensabili per confermare la diagnosi. Secondo l importanza della probabilità clinica, si inizia o meno una terapia anticoagulante in attesa della conferma fornita da tali esami. Ecodoppler venoso Questo esame si è ampiamente sviluppato nel corso degli ultimi anni grazie al suo carattere non invasivo e alla buona accessibilità per la maggior parte dei medici. Associa la tecnica del Doppler all esplorazione ecografica bidimensionale. Il colordoppler può facilitare l esame in zone anatomicamente difficili. Fornisce informazioni morfologiche e i criteri diagnostici sono l incompressibilità venosa all appoggio della sonda o la visualizzazione di una zona ecogena endovenosa che rappresenta un trombo 15. Prendendo la flebografia come gold standard, questa tecnica ha una sensibilità molto buona (97%) e una specificità molto buona (97%) per l individuazione delle trombosi venose prossimali (vena poplitea e vena femorale) 16. La sensibilità sarebbe, al contrario, meno buona (50%) per l individuazione di trombosi surali, ma ciò dipende dalla tecnica utilizzata 17, 18. Alcuni Autori propongono l esecuzione di un ecodoppler di controllo a 1 settimana in caso di forte sospetto clinico e di negatività dell esame, per individuare l estensione prossimale di un eventuale trombosi surale passata inosservata. Anche se questo esame comporta alcuni limiti legati all esperienza dell operatore e, talora, alle scadenti condizioni d esame o di ecogenicità in alcuni pazienti, esso ha total-

6 6 mente soppiantato la flebografia come esame di prima scelta per la diagnosi di TVP. Flebografia A causa del suo carattere invasivo la flebografia non è più utilizzata in prima intenzione nella diagnosi di TVP. Questa tecnica presenta anche alcuni limiti 22. A causa della diluizione del mezzo di contrasto, le vene iliache e pelviche sono mal visualizzate e, contrariamente all ecodoppler, le vene muscolari (in particolare solee) e la vena femorale profonda non sono esplorate. Anche la qualità e l interpretazione dell esame sono operatore-dipendenti. Infine, per ragioni inerenti al paziente la realizzazione di questo esame è a volte impossibile (insufficienza renale, infezioni locali o assenza di una via d accesso venoso). D-dimeri I D-dimeri sono prodotti di degradazione della fibrina. Sono dei testimoni dell attivazione della coagulazione. I D-dimeri sono dosati mediante tecniche immunologiche il cui metodo di riferimento è la tecnica immunoenzimatica ELISA, con una soglia di positività a 500 mg/l 26. Sono stati messi a punto dei derivati della tecnica ELISA: si tratta della tecnica VIDAS D-dimeri che permette una valutazione quantitativa equivalente al metodo di riferimento. Esistono altre tecniche che permettono delle misure semi-quantitative. Il problema di queste tecniche è costituito dall assenza di una valutazione standardizzata e da prestazioni diagnostiche imprecise. È assolutamente necessario che il medico conosca bene le caratteristiche della tecnica utilizzata nel suo centro ospedaliero e la qualità dell informazione che essa può fornire. L iter diagnostico di una malattia venosa tromboembolica richiede un insieme di elementi, di cui i D-dimeri possono far parte 4, 5. Questi hanno soprattutto un valore predittivo negativo, poiché molte situazioni sono responsabili di falsi positivi (infezione, coagulazione intravascolare disseminata [CID], neoplasia...). È anche inutile realizzare questo dosaggio nelle situazioni per le quali anche un esame negativo giustificherebbe la prosecuzione delle indagini cliniche. In pratica, se la probabilità clinica è forte, nessun esame dei D-dimeri permette di escludere la diagnosi ed è in ogni modo necessario proseguire le indagini diagnostiche (Figura 1 e Figura 2). In caso di probabilità bassa o intermedia, i D-dimeri negativi permettono di Figura 1 Algoritmo decisionale. Strategia diagnostica della trombosi venosa profonda (TVP).

7 7 Figura 2 Algoritmo decisionale. Strategia diagnostica dell'embolia polmonare. EP: embolia polmonare; TTT: trattamento della trombosi; TVP: trombosi venosa profonda. Si devono ricercare tutte le patologie che possono presentare una sintomatologia tale da far sospettare una flebite. Una gamba dolente può evocare un problema muscolare (ematoma, strappo muscolare), una tendinite o dolori neurologici (sciatica tronca). Una crisi di insufficienza venosa cronica, un linfedema e una compressione estrinseca possono essere responsabili di un edema. Un linfedema o un erisipela possono evocare una sindrome infiammatoria locale senza TVP (Tabella 1). L eliminazione di queste differenti diagnosi accresce il valore diagnostico dei segni clinici osservati. DIAGNOSI EVOLUTIVA Embolia polmonare escludere in modo affidabile un episodio tromboembolico venoso. Questo dosaggio non deve quindi, in nessun caso, essere sistematico. La diagnosi di embolia polmonare è particolarmente difficile nel soggetto anziano e i D- dimeri perdono soprattutto in specificità. Se i D-dimeri permettono di escludere la diagnosi nel 58% dei casi prima dei 40 anni, questo è vero solo nel 5% dei pazienti di più di 80 anni. Alcuni autori hanno valutato l aumento della soglia a 750 mg/l nei soggetti che hanno più di 75 anni 27. Questo atteggiamento è molto discusso perché aumenta in modo rilevante il numero di falsi negativi. Ci si ritrova, quindi, in una situazione in cui la decisione circa il dosaggio deve essere presa caso per caso. In effetti, se si escludono i pazienti anziani che non hanno altre cause di aumento dei D-dimeri se non l età, questo dosaggio può avere un interesse diagnostico. Diagnosi differenziali L embolia polmonare (EP) e la trombosi venosa sono le due manifestazioni di una sola e medesima malattia. La presenza di un embolia polmonare rappresenta un elemento di gravità. La diagnosi dell EP resta difficile, in quanto i segni clinici sono poco specifici e incostanti. Associando gli elementi clinici, il contesto di comparsa dei sintomi, i precedenti e i fattori di rischio, è possibile classificare i pazienti sospetti di EP secondo una probabilità clinica corrispondente a un rischio crescente della malattia. I due punteggi di probabilità clinica meglio valutati sono il punteggio di Wells e quello del gruppo di Ginevra 30, 31 (Tabella 2). Le strategie diagnostiche sviluppate a partire dalla probabilità clinica sono specificate nella Figura 2. Esse comportano il dosaggio dei D-dimeri, l ecodoppler venoso, la TC spirale e, come ultima risorsa, l angiografia polmonare. In caso di probabilità clinica di EP, la negatività dell ecodoppler venoso e dei D- dimeri non deve far ritardare la realizzazione di altri esami che permettano di escludere formalmente la diagnosi. Scintigrafia polmonare Si tratta di un esame semplice, non invasivo e che espone a una scarsa quantità di radiazioni ionizzanti. È stata a lungo l esame principale per formulare la diagnosi di EP. È stata, in seguito, soppiantata dalla TC spirale. Conserva tuttavia il suo interesse in caso di insufficienza renale e di allergia allo

8 8 Tabella 1 Punteggio di Wells di probabilità di trombosi venosa profonda (11). Cancro in evoluzione +1 Paralisi, recente immobilizzazione con gesso a livello degli arti inferiori +1 Allettamento recente di più di 3 giorni e/o intervento chirurgico nelle 4 settimane +1 Dolore localizzato sul decorso venoso +1 Aumento del volume del polpaccio di oltre 3 cm rispetto al lato asintomatico +1 Tumefazione della coscia o del polpaccio +1 Edema localizzato a livello della gamba sintomatica +1 Dilatazione delle vene superficiali non varicose a livello della gamba sintomatica +1 Alternativa diagnostica possibile - 2 Una forte probabilità è definita da un punteggio 3 (probabilità del 70% circa), una probabilità intermedia da un punteggio di 1 o 2 (dell'ordine del 25%) e una probabilità bassa da un punteggio < 0 (probabilità inferiore al 10%). Tabella 2 Punteggio della probabilità clinica di EP. Punteggio di Ginevra modificato Età = > anni +1 Precedente di TVP oppure di EP +3 Chirurgia o fratture nel mese precedente +2 Cancro evolutivo +2 Emottisi +2 Frequenza cardiaca tra 75 e Frequenza cardiaca > Dolore all'arto inferiore monolaterale +3 Dolore alla palpazione di una vena profonda ed edema monolaterale +4 Punteggio di probabilità Scarsa Intermedia Forte 0-3 (8% EP) 4-10 (29% EP) 11 (74% EP) Punteggio di Wells Precedente di TVP o di EP +1,5 Polso > ,5 Chirurgia recente o immobilizzazione recente +1,5 Segni di TVP +3 Diagnosi alternativa meno probabile dell'ep +3 Emottisi +1 Cancro +1 Punteggio di probabilità Scarsa 0-1 Intermedia 2-6 Forte 7

9 9 iodio, situazione dove la TC spirale non può essere eseguita in urgenza. La sensibilità della scintigrafia di perfusione per la diagnosi di EP è del 100%, pertanto un test negativo elimina la diagnosi di EP. Uno screening sistematico, anche in assenza di segni clinici, si può prendere in considerazione in caso di TVP prossimale. In effetti, in questa situazione, esiste circa il 50% di EP asintomatiche L evidenziazione di un embolia scintigrafica, benché non modifichi la strategia terapeutica, può, in effetti, servire da esame di riferimento in caso di sospetto di recidiva embolica sotto terapia anticoagulante e permettere, così, di escludere un buon numero di false recidive. Questo atteggiamento pone, tuttavia, un problema in termini di sanità pubblica a causa del costo che induce. Angio-TC spirale toracica Permette, a differenza della scintigrafia, di visualizzare i coaguli nelle arterie polmonari. L angio-tc spirale permette anche di mostrare anomalie parenchimatose compatibili con la diagnosi di EP o serve alla diagnosi differenziale in assenza di embolia polmonare. Il suo accesso relativamente facile e il suo carattere scarsamente invasivo fanno sì che sia spesso utilizzata di routine in molti centri, poiché la scintigrafia polmonare non è sempre disponibile in urgenza. Per valutare il valore diagnostico della TC spirale, sono stati condotti diversi studi in confronto con l angiografia polmonare, che mostrano una buona sensibilità e specificità (rispettivamente 86-95% e 92-97%) nella diagnosi delle EP prossimali Nei trombi sottosegmentari la TC spirale trova dei limiti e non permette di escludere la diagnosi di EP. Tuttavia, il rischio di recidiva di EP a 3 mesi in un paziente con una TC spirale normale, un ecodoppler venoso negativo e una probabilità clinica bassa o intermedia, è inferiore al 2% 39, 40. Tuttavia, l angio-tc presenta dei limiti che sono rappresentati da: difficoltà tecniche, in relazione con la qualità del riempimento vascolare, che richiedono un operatore esperto; artefatti legati ai movimenti respiratori, poiché il paziente è nell impossibilità di mantenere un apnea soddisfacente. Nella situazione di un trombo isolato sottosegmentario o di difficoltà tecnica di esecuzione della TC spirale deve allora essere realizzata la scintigrafia polmonare, se l ecodoppler venoso è negativo, prima di prendere la decisione di instaurare una terapia anticoagulante. Angiografia polmonare Esame invasivo, resta un esame di riferimento, ma che è proposto solo in ultima istanza nelle strategie diagnostiche dopo l avvento dell angio-tc. Non rappresenta più l esame di prima intenzione. Recidive La malattia venosa è una malattia cronica la cui evoluzione a medio termine è marcata dal rischio di recidiva. La frequenza di recidiva di TVP dopo 1 anno di follow-up nei soggetti che hanno avuto il primo episodio varia dal 6% al 13% 41. Questa variazione deriva dal fatto che questo rischio è strettamente legato alla presenza di un fattore di rischio reversibile (chirurgia, trauma), dove la recidiva è meno frequente (5%). Al contrario, in assenza di fattori di rischio reversibile (trombofilia, cancro, immobilizzazione prolungata) o quando la TVP sembra idiopatica, il rischio di recidiva è molto più elevato (25%) 42, 43. La sede iniziale dell episodio tromboembolico è importante da prendere in considerazione poiché è attualmente dimostrato che i malati che hanno avuto un EP hanno un rischio molto maggiore di recidivare a breve termine 39 o a lungo termine 44, 45 sotto forma di un EP, in particolare letale, rispetto ai pazienti che hanno avuto solo una TVP isolata. La qualità e la durata dell anticoagulante sono determinanti essenziali del rischio di recidiva. Anche se la durata del trattamento anticoagulante resta controversa, è stato dimostrato che un trattamento anticoagulante orale di una durata di 6 mesi rispetto a un trattamento di 6 settimane permette di ridurre le recidive del 50% dopo un primo episodio di TVP 43. Sindrome post-trombotica È una complicanza cronica della TVP causata dalla combinazione di un ipertensione venosa secondaria all ostruzione venosa e all alterazione delle valvole e di un anomalia del microcircolo. L incidenza varia, secondo

10 10 gli studi, tra il 20 e il 100%, a causa dell assenza di una definizione precisa, ma questa sindrome riguarda oltre la metà delle TVP prossimali e un terzo delle TVP distali 15. Queste sequele sono la causa principale dell insufficienza venosa cronica grave, che rappresenta un rilevante costo di salute pubblica. Insorge nei 2 anni dopo l esordio della TVP. Le diverse strategie terapeutiche per prevenire questa sindrome, in particolare la trombolisi, mostrerebbero una diminuzione della sindrome post-trombotica, ma al prezzo di complicanze emorragiche rilevanti; questo risultato è contestato. Attualmente, il solo trattamento efficace della sindrome posttrombotica è la sua prevenzione, che si basa su una migliore gestione della TVP nella fase acuta e, soprattutto, sulla necessità di indossare la contenzione elastica che ridurrebbe fino al 50% la comparsa di una sindrome post-trombotica 6. DIAGNOSI EZIOLOGICA È importante da realizzare perché permette di aiutare nella decisione della durata del trattamento anticoagulante orale. Si deve ricordare che l età è, di per sé, un fattore di rischio importante, rischio che aumenta esponenzialmente dopo i 40 anni 3. Può anche permettere di individuare un eventuale patologia sottostante che richiede un trattamento specifico e di considerare (in caso di anomalia costituzionale dell emostasi) un indagine familiare che può permettere di prevedere eventuali misure preventive. Ricerca di uno o più fattori di rischio (Tabella 3) In un paziente che ha presentato una TVP è importante ricercare il fattore o i fattori di rischio che hanno potuto favorire questo episodio trombotico. La loro evidenziazione, in alcuni casi, deve Età avanzata Obesità permettere di eliminarli (pillola anticoncezionale, ormonoterapia sostitutiva della menopausa) o di evitarli (viaggi prolungati), per limitare il rischio di recidiva trombotica. Le situazioni a rischio sono rappresentate da un immobilizzazione in gesso, un trauma, un allettamento di oltre 4 giorni, una gravidanza o il post-partum e da un intervento chirurgico, in particolare di chirurgia ortopedica, oncologica o pelvica 8, 21. In caso di sospetto clinico di TVP la presenza di uno o più fattori di rischio rinforza la probabilità diagnostica. La contraccezione orale, il trattamento sostitutivo della menopausa e il trattamento ormonale dei tumori aumentano il rischio relativo di TVP. Ciò è altrettanto Tabella 3 Fattori di rischio di TVP. Antecedente di malattia tromboembolica venosa Chirurgia Trauma Cancro in evoluzione Patologia medica acuta (per esempio, infarto miocardico) Reumatismo infiammatorio Sindrome degli anticorpi antifosfolipidi Sindrome nefrosica Reumatismo infiammatorio Sindrome mieloproliferativa Malattia di Behçet Varici Trombosi venosa superficiale Malformazione congenita Decorso prolungato Allettamento prolungato Immobilizzazione Paralisi Gravidanza, post-partum Contraccezione orale estroprogestinica Terapia ormonale sostitutiva della menopausa Trombocitopenia indotta da eparina Chemioterapia, tamoxifene, talidomide, antipsicotici Via venosa centrale Filtro cavale

11 11 vero in caso di obesità, di insufficienza venosa, di insufficienza cardiaca o respiratoria e di precedenti personali o familiari di trombosi 3, 41. Anche i lunghi viaggi in aereo, in pullman oppure in automobile rappresentano un fattore di rischio 46. Certi farmaci come la carbamazepina aumentano il rischio di trombosi venosa, soprattutto se associati ad altri fattori di rischio 47. Anomalie dell emostasi (Tabella 4) Alterazioni acquisite L anomalia più frequentemente riscontrata è la presenza di un anticoagulante circolante e/o di un anticorpo anticardiolipina. La ricerca di un anticoagulante circolante si realizza attraverso l evidenziazione di un tempo di tromboplastina parziale attivata (aptt) aumentato rispetto al riferimento in assenza di qualsiasi terapia eparinica (in pratica da realizzare prima della terapia eparinica o sotto trattamento con anticoagulanti orali). Il dosaggio degli anticorpi anticardiolipina immunoglobuline G (IgG) deve sempre essere associato alla ricerca di un anticoagulante circolante. La presenza di un anticoagulante circolante fortemente positivo e confermato a più riprese giustifica la prescrizione di un trattamento anticoagulante orale a lungo termine. In questa situazione il bersaglio dell INR (International Normalized Ratio) è stato a lungo superiore a 3, benché non sia stato realizzato alcuno studio prospettico per validare questa ipotesi. Nel 2003 i risultati di Tabella 4 Rischio relativo di avere un primo episodio trombotico venoso. Deficit di antitrombina 8-10 Proteina C 7-10 Proteina S 8-10 Fattore V di Leiden: eterozigote 5 omozigote 50 Mutazione del fattore II 3 Fattore VIII > 150 UI/dl 3 Fattore IX > 129 UI/dl 3 Fattore XI > 121 UI/dl 3 uno studio randomizzato in doppio cieco su 100 pazienti hanno dimostrato che un livello di INR tra 2 e 3 era efficace come un INR superiore a 3 per prevenire le recidive trombotiche 48. La scoperta di un anticoagulante circolante giustifica la ricerca sistematica di una malattia sistemica autoimmune sottostante (e, prima di tutto, di un lupus). Si devono anche ricercare una patologia maligna o una patologia iatrogena (in particolare dopo i neurolettici), ma questa sindrome resta, il più delle volte, idiopatica. Anomalie costituzionali Circa il 25% delle TVP è dovuto a un anomalia dell emostasi. La valutazione dell emostasi può essere realizzata prima di iniziare la terapia anticoagulante, durante questa ma in certe condizioni o, infine, alla sospensione di tale trattamento. I dosaggi dell antitrombina (AT) e della resistenza alla proteina C attivata (RPCa) sono modificati dall eparina (e possono essere eseguiti sotto antivitamine K [AVK]), mentre quelli delle proteine C e S sono modificati dalle AVK (e possono dunque essere eseguiti solo sotto eparina). I deficit di AT, di proteina C e di proteina S sono osservati nel 10% dei pazienti che hanno presentato una TVP, ma sono responsabili di un rischio di recidiva elevato. Le prime manifestazioni tromboemboliche sopraggiungono in genere nei soggetti giovani 49. La loro ricerca non deve quindi far parte integrante della valutazione sistematica di una trombosi venosa, ma deve essere discussa in funzione del contesto. L evidenziazione di uno di questi deficit richiede a priori il proseguimento del trattamento anticoagulante a lungo termine, benché questo comportamento sia discusso, in particolare se esiste una fattore scatenante palese (chirurgia, viaggio...). La RPCa è dovuta a una mutazione del gene del fattore V che induce la sostituzione di un arginina con una glutamina in posizione 305 della proteina (mutazione del fattore V di Leiden) 50. Si trasmette in modo autosomico dominante. È la causa più frequente delle trombofilie, poiché è individuata nel 20% dei pazienti che hanno presentato una trombosi venosa. Contrariamente agli altri deficit, il primo episodio di trombosi può insorgere nei soggetti

12 12 anziani (51), ma il rischio di recidiva sembra meno elevato che nei deficit precedenti. Eccetto che in caso di deficit allo stato omozigote, condizione relativamente rara, la scoperta di un deficit eterozigote non giustifica quindi molto probabilmente un trattamento anticoagulante a lungo termine dopo un primo episodio trombotico. È invece necessario realizzare misure preventive rinforzate in caso di situazione a rischio. Nel 1996 è stato evidenziato un nuovo fattore di rischio di malattia venosa tromboembolica. Si tratta di una mutazione del gene della protrombina (transizione G-A in posizione 20210) 52. Questa mutazione sarebbe più frequentemente riscontrata in caso di tromboflebite cerebrale. Il rischio trombotico di questo deficit è ancora mal valutato 21. Questa anomalia è molto spesso associata alla mutazione del fattore V di Leiden. Alcuni studi recenti suggeriscono una forte correlazione tra l iperomocisteinemia e la trombosi venosa L iperomocisteinemia può essere causata da fattori ereditari o essere legata all ambiente. Le carenze di vitamina B 12, di B 6 e di folati possono essere all origine dell iperomocisteinemia, che si può correggere con una supplementazione vitaminica. Non si sa ancora se il fatto di correggere questa iperomocisteinemia permetta di ridurre il rischio trombotico. Sembra peraltro esistere un interazione tra il fattore V di Leiden e l iperomocisteinemia, con l associazione di questi due fattori che aumenta il rischio di trombosi venose 56, 57. Infine, esisterebbe una correlazione tra un tasso elevato del fattore VIII e la trombosi venosa 58. Sono necessari studi complementari per conoscere l esatto rapporto. Per ragioni di risparmio della spesa sanitaria, una valutazione dell emostasi completa è quindi realizzata solo dopo aver raccolto l anamnesi personale e familiare del paziente. Schematicamente, l indagine riguarda i pazienti giovani, i pazienti con recidive, quelli che hanno un anamnesi familiare tromboembolica e, infine, i pazienti che presentano una TVP in sede insolita (trombosi cerebrale o digestiva). Per quanto riguarda la ricerca di una RPCa, gli atteggiamenti sono più controversi e alcune equipe la realizzano in maniera sistematica, soprattutto nei soggetti anziani. In caso di scoperta di un anomalia costituzionale si dovrà procedere a una ricerca familiare al fine di prevenire una malattia venosa tromboembolica nei membri della famiglia ancora asintomatici. L interesse di questo screening è, nonostante tutto, controverso in caso di RPCa. Ricerca di una malattia sistemica Al di fuori della presenza di un anticoagulante circolante e/o di un anticorpo anticardiolipina, le malattie sistemiche sono effettivamente in grado di provocare una TVP. Si tratta essenzialmente del lupus eritematoso sistemico, della malattia di Behçet e della malattia di Buerger. La valutazione immunologica non deve essere sistematica, ma deve essere guidata dalla clinica, che ricerca la possibilità di una patologia di questo tipo. Ricerca di un cancro L associazione tra malattia venosa tromboembolica e cancro è nota da molto tempo, poiché è stata descritta da Trousseau nel L episodio trombotico può essere rivelatore o anticipatore, mentre il cancro stesso gli fa seguito in tempi variabili e la maggior parte dei tumori compare, in genere, nel corso dei primi 6 mesi che seguono la trombosi Le localizzazioni più frequentemente riscontrate sono: il pancreas, le ovaie e i tumori primitivi epatici 62. La maggior parte dei tumori è diagnosticata durante la valutazione sistematica. La valutazione eziologica deve dunque comportare, prima di tutto, un anamnesi e un esame obiettivo accurati che comprendono in particolare le esplorazioni pelviche. Una radiografia del torace, un ecografia addominopelvica, un emocromo, una velocità di eritrosedimentazione e una valutazione della funzionalità epatica li completeranno, ma non devono sostituirsi all esame clinico, che resta l elemento principale dello screening iniziale. Il dosaggio dell insieme dei marker tumorali non è giustificato. È necessaria una sorveglianza clinica durante i primi 6 mesi, in particolare quando la trombosi è comparsa senza fattori scatenanti. La ricerca minuziosa di un cancro è, al contrario, giustificata se si verifica una recidiva poco tempo dopo la sospensione di AVK (recidiva precoce) o, soprattutto, se essa si produce malgrado un trattamento AVK ben condotto.

13 13 TRATTAMENTO Trattamento della fase acuta L eparina rappresenta il trattamento d urgenza dell episodio tromboembolico. Le eparine a basso peso molecolare (EBPM) hanno soppiantato l eparina non frazionata (ENF) nel trattamento della TVP e, più recentemente, in quello dell EP non grave 63. Prima di iniziare la terapia si devono controllare: il tempo di protrombina, l aptt al fine di individuare eventuali anomalie dell emostasi e l emocromo con conta piastrinica per poter disporre di un valore piastrinico di riferimento. 1. Eparina non frazionata (ENF) L eparina non frazionata (ENF) è il trattamento iniziale della malattia tromboembolica venosa 64, 65. Essa è iniziata fin dal sospetto clinico e in assenza di controindicazione al trattamento anticoagulante. La sua azione anticoagulante si realizza potenziando l antitrombina che inibisce quindi in modo immediato l attività dei fattori Xa e IIa. La sua eliminazione non è modificata in caso di insufficienza renale, a differenza delle eparine a basso peso molecolare. La somministrazione di un bolo alla dose di 80 UI/kg è proposta nelle raccomandazioni nordamericane dell ultima consensus conference 66. Questo bolo è, in seguito, continuato con la somministrazione endovenosa continua alla dose iniziale di 18 UI/kg/h. Il controllo dell efficacia si esegue 6 ore dopo l inizio della perfusione ed è verificato 6 ore dopo ogni modificazione della posologia per mantenere un aptt tra 2 e 3 volte i valori di riferimento o un eparinemia compresa tra 0,3 e 0,6 U antixa/ml. La sensibilità dei reagenti utilizzati per effettuare la misura dell aptt tuttavia varia in modo molto rilevante da un laboratorio all altro, il che costituisce un problema importante, fonte di accidenti terapeutici potenzialmente gravi per sovra- o sottodosaggio. Livelli molto differenti di eparinemia possono, in effetti, corrispondere a uno stesso valore di aptt a seconda del reagente utilizzato. È quindi piuttosto consigliato controllare, se possibile, il trattamento attraverso la misurazione dell eparinemia. Questo dosaggio non è realizzato ovunque ed è necessario richiedere al laboratorio le zone terapeutiche per il reagente dell aptt utilizzato, zone che devono corrispondere a un eparinemia compresa tra 0,3 e 0,6 U/ml. La somministrazione endovenosa continua di ENF richiede il ricovero in un reparto di medicina. Il trasferimento in un unità di terapia intensiva o di rianimazione si giustifica in funzione dello stato clinico del paziente. L ENF a 2 o 3 iniezioni sottocutanee al giorno può essere proposta in alternativa al trattamento endovenoso continuo. Il monitoraggio laboratoristico si effettua con gli stessi esami, realizzando il prelievo in un momento equidistante tra due iniezioni. La terapia eparinica è continuata almeno 5 giorni ed è sospesa solo quando il trattamento AVK prescritto contemporaneamente è efficace, vale a dire quando l INR è nella zona terapeutica in due diverse misurazioni. 2. Eparine a basso peso molecolare (EBPM) (Tabella 5) Numerosi studi hanno dimostrato che la somministrazione di EBPM per via sottocutanea (s.c.), a dose unicamente adattata al peso e senza altri controlli di laboratorio, era efficace e sicura almeno quanto l ENF in infusione endovenosa continua con adattamento posologico nel trattamento delle TVP Poiché le EBPM hanno una gestione più pratica (iniezione s.c./die), esse rappresentano attualmente il trattamento iniziale di scelta, tanto più che esse presentano un rischio trombocitopenico minore 71, 72. Altro elemento fondamentale, la loro facilità d uso consente una terapia domiciliare della TVP 67, 70, strategia terapeutica convalidata da studi clinici. Tutte le EBPM commercializzate hanno un AIC per il trattamento della TVP. Per alcune EBPM si può anche eseguire un trattamento con una singola iniezione sottocutanea al giorno 73, 74. Una meta-analisi 63 recente sostiene ulteriormente il loro utilizzo nell EP. Enoxaparina Dalteparina Nadroparina Nadroparina Tinzaparina Tabella 5 Dosaggi delle EBPM. 10 mg/10 kg x 2/die 100 UI/kg x 2/die 0,1 ml/10 kg x 2/die 0,1 ml/10 kg/die a 175 UI/kg/die a [a] 1 unica iniezione/die, prodotto concentrato.

14 14 Tabella 6 Attività anti-xa delle EBPM. Attività anti-xa osservate in media 4 ore dopo l'iniezione s.c. della dose terapeutica: 2-3 giorno di terapia Dalteparina: Fragmin a 0,60 ± 0,21 UI/ml Enoxaparina: Clexane a Nadroparina: Fraxiparina a Tinzaparina b Fraxodi b 1,20 ± 0,17 UI/ml 1,01 ± 0,18 UI/ml 1,34 ± 0,15 UI/ml 0,87 ± 0,15 UI/ml [a] Trattamento con 2 iniezioni s.c./die. [b] Trattamento con 1 iniezione s.c./die. Un estensione dell indicazione è stata posta per il trattamento dell embolia polmonare per quanto riguarda l enoxaparina e la tinzaparina. Non è necessario alcun adattamento laboratoristico per le EBPM, il cui dosaggio si adatta in funzione del peso del paziente. Il dosaggio dell attività anti-xa può, tuttavia, rivelarsi utile per diagnosticare un sovradosaggio o un rischio emorragico in alcune situazioni (insufficienza renale, soggetto anziano, donna in gravidanza). La zona terapeutica, che non è tuttavia ben validata, è variabile in funzione delle diverse molecole (Tabella 6). Il prelievo deve essere eseguito tra la terza e la quarta ora dopo l iniezione, 2 giorni dopo l inizio delle iniezioni. Le EBPM sono eliminate per via renale e sono controindicate in caso di insufficienza renale grave (Cockroft < 30 ml/min). Essendo meno eliminata dal rene rispetto alle EBPM, l ENF resta indicata in caso di insufficienza renale grave. Inoltre, a causa della sua emivita più breve e della presenza di test biologici validi che permettono di modulare al meglio la dose minima necessaria, l ENF resta utilizzata anche nei pazienti ad alto rischio emorragico, in particolare in caso di EP grave in associazione con una trombolisi o in caso di necessità di un atto invasivo (chirurgia, endoscopie...). La sola sorveglianza laboratoristica consigliata è quella della conta piastrinica. È comunque sempre necessaria due volte a settimana, anche se il rischio di trombocitopenia è inferiore sotto EBPM rispetto all ENF. Si potrebbe anche prendere in considerazione l idea di rinforzare il monitoraggio durante il periodo a rischio 75. Trombocitopenie indotte dall eparina La trombocitopenia indotta dall eparina (TIE) di tipo II o immunologica è grave. Essa associa una trombocitopenia e trombosi arteriose o venose in un caso su due e si accompagna, in questi casi, a un tasso di mortalità vicino al 20%. Compare nell 80% dei casi tra il 5 e il 20 giorno di terapia eparinica, più precocemente nei casi di terapia eparinica precedente. In caso di trattamento con EBPM sono anche state descritte delle TIE fino a 30 giorni. Queste sono definite da un tasso di piastrine inferiore a 100x109/l, ma ogni riduzione del valore piastrinico superiore o uguale al 30% in rapporto al valore iniziale è suggestiva 75. Ogni episodio trombotico che si manifesta sotto ENF o sotto EBPM a dosi terapeutiche o preventive deve far assolutamente sospettare l ipotesi di una TIE. La diagnosi di TIE è una diagnosi clinica che può essere confermata da esami di laboratorio. In caso di forte sospetto clinico, qualunque sia il risultato degli esami di laboratorio, la terapia eparinica deve essere sospesa immediatamente ed essere sostituita da un altro trattamento antitrombotico o per trattare una trombosi precedente o complicante una TIE o per prevenire la comparsa di una trombosi. Sono attualmente a nostra disposizione soprattutto due procedure terapeutiche: il danaparoide e un irudina (lepirudina). Il danaparoide (che è un eparinoide) si avvicina per la sua modalità d azione all eparina, ma espone a un rischio di reazione crociata dell ordine del 5%, che giustifica un monitoraggio piastrinico quotidiano, perfino biquotidiano. È la misura dell attività anti-xa che permette di valutare la sua efficacia e di diagnosticare un

15 15 Tabella 7 Dosaggio di fondaparinux (Arixtra ). Peso < 50 kg Peso tra 50 e 100 kg Peso > 100 kg 5 mg/0,4 ml/24 h 7,5 mg/0,6 ml/24 h 10 mg/0,8 ml/24 h rischio emorragico. Si somministra in perfusione continua o per via sottocutanea. L irudina è una proteina che inibisce specificamente la trombina. Il suo monitoraggio si realizza attraverso l aptt con una zona terapeutica che si situa tra 1,5 e 2,5 volte i valori di controllo. Esiste comunque un rischio emorragico elevato legato in parte alla difficoltà di monitoraggio, a causa della grande variabilità dell aptt, e alla comparsa nel 50% dei casi di anticorpi anti-irudina responsabili di un aumento inatteso dell effetto anticoagulante. L inserimento delle AVK in sostituzione della terapia eparinica non rappresenta una buona alternativa in questa situazione di trombosi a causa del loro ritardo d azione e del rischio di ipercoagulabilità iniziale suscettibile di indurre delle complicanze 76. La prevenzione delle TIE passa attraverso una riduzione della durata del trattamento con eparina (introducendo le AVK in modo precoce) e attraverso un monitoraggio piastrinico. 3. Fondaparinux Questa molecola è un pentasaccaride sintetico che rappresenta la struttura attiva delle catene di EBPM. Inibisce in una maniera indiretta ma selettiva il fattore anti-xa tramite il suo legame all antitrombina. La sua emivita è di 17 ore e l eliminazione è, essenzialmente, renale. I pazienti che presentano un insufficienza renale hanno quindi un rischio di accumulo. Perciò questa molecola è controindicata, per clearance della creatinina 20 ml/min in caso di trattamento profilattico e 30 ml/min in caso di trattamento terapeutico. Sono necessari adattamenti della posologia in caso di insufficienza renale grave. L autorizzazione di immissione in commercio è già stata concessa per questo farmaco in prevenzione alla dose di 2,5 mg in un iniezione s.c./die per la chirurgia ortopedica maggiore e per la frattura del collo del femore. I due studi realizzati, uno nella TVP e l altro nell EP 77, 78, mostrano un equivalenza, in termini di efficacia e di tollerabilità, con i trattamenti di riferimento (EBPM ed ENF). L autorizzazione di immissione in commercio è stata appena concessa per il trattamento della trombosi venosa profonda e dell embolia polmonare non grave in fase acuta. Non vi è alcuna reazione crociata con le eparine in caso di trombocitopenia da eparina. Ad oggi non è stata segnalata alcuna trombocitopenia immunoallergica indotta e non vi è alcun motivo di realizzare un monitoraggio sistematico dell emocromo sotto trattamento. Il suo effetto terapeutico è prevedibile e stabile, il che rende il monitoraggio biologico non necessario, poiché la dose è determinata in funzione del peso (Tabella 7). 4. Trattamento anticoagulante orale: antivitamine K (AVK) Utilizzabili per via orale ma senza effetto antitrombotico immediato, le AVK sono naturalmente il trattamento di sostituzione delle eparine. L introduzione delle AVK avviene abitualmente fin dal primo giorno del trattamento eparinico per permettere un avvicendamento abbastanza prolungato (4-5 giorni). Questa introduzione è tuttavia ritardata di alcuni giorni in caso di malattia tromboembolica molto evolutiva e in caso di procedure invasive. Il concetto di «dose di carico» è stato abbandonato. Scelta del tipo di AVK Si devono distinguere le AVK a breve emivita (inferiore a 12h) come l acenocumarolo e quelle a emivita lunga come il warfarin e il fluindione) (Tabella 8). Il warfarin, a causa della sua emivita più lunga, rappresenta il farmaco di elezione per i trattamenti a lungo termine (fibrillazione atriale, protesi valvolare, terapia a lungo termine di una malattia venosa tromboembolica). L acenocumarolo ha il vantaggio di esercitare un effetto anticoagulante più rapido e può essere utilizzato in caso di TVP che non giustifica un trattamento a lungo termine. A causa della sua emivita più breve, la somministrazione di acenocumarolo avveniva con due somministrazioni al giorno 79 ; uno studio ha dimostrato che non vi sono elementi a sostegno di questa modalità di somministrazione e che è possibile l assunzione unica quotidiana 80.

16 16 Tabella 8 Le differenti AVK. Farmaco Emivita (ore) Dose/cp (mg) Emivita breve Acenocumarolo/Sintrom (frazionabile) 8,7 4 Acenocumarolo (non frazionabile) 1 Fenindione Emivita lunga Warfarin/Coumadin (frazionabile) e 10 Tioclomarolo 24 4 Fluindione (frazionabile) Monitoraggio del trattamento AVK Il monitoraggio del trattamento AVK si realizza attraverso l INR 81, che si deve situare in una zona terapeutica compresa tra 2 e 3. Il raggiungimento di questo obiettivo è assolutamente fondamentale, perché permette di ridurre considerevolmente i rischi emorragici del trattamento senza ridurre la sua efficacia 82. Durante il periodo di avvicendamento, il trattamento con eparina (ENF o EBPM) deve essere continuato per un periodo di 5-7 giorni 66 e può essere interrotto solo dopo aver raggiunto un INR superiore a 2 in due controlli successivi. Le modalità della sostituzione eparina-avk sono proposte nella Tabella 9. Oltre i 70 anni si propone di ridurre la dose iniziale di un quarto. Molti farmaci hanno un attività inibente o potenziante sulle AVK. L atteggiamento più sensato è dunque quello di rinforzare il monitoraggio dell INR ogni volta che si è portati a modificare le terapie associate. 5. Trombolisi Esistono numerose controversie nella letteratura circa il trattamento trombolitico delle TVP. In effetti, questo trattamento costoso presenta un rischio emorragico tre volte superiore rispetto al trattamento con eparina, per un beneficio che non è evidente 83, 84. Il rapporto rischio-beneficio è molto più favorevole nella flebite blu 85. Questo beneficio consisterebbe in una riduzione della sindrome post-trombotica, riduzione che non è riscontrata da tutti gli autori. La possibilità di un rischio embolico indotto con la terapia trombolitica non è chiaramente definita. Comunque, le poche indicazioni che possono essere prese in considera- Tabella 9 Modalità di avvicendamento con AVK. INR Acenocumarolo Fluindione Warfarin < 70 anni > 70 anni < 70 anni > 70 anni d0 < 1,2 1 cp 3/4 1 cp 6 mg 4 mg d cp 3/4 1 cp 6 mg 4 mg d2 < 1,3 1 cp + 1/4 1 cp 1 cp + 1/4 8 mg 6 mg 1,3-1,7 1 cp 3/4 1 cp 6 mg 4 mg 1,7-2 3/4 cp 1/2 3/4 cp 4 mg 2 mg > 2 1/2 cp 1/2 1/2 cp 2mg 0 d3 Idem d2 Idem d2 Idem d2 d4 < 1,6 + 1/2 cp + 1/2 cp 1,6-2,5 idem idem Modificare le > 2,5-1/4 cp - 1/4 cp posologie con 0,5 mg > 3-1/2 cp - 1/2 cp INR: International Normalized Ratio.

17 17 zione riguardano i pazienti giovani, senza alcun fattore di rischio emorragico e che presentano una TVP prossimale grave non occlusiva e che risale a meno di 8 giorni. Il trattamento utilizzato di solito è costituito dalla streptochinasi somministrata alla dose di U/h dopo una dose di carico di U in 30 minuti oppure dall urochinasi somministrata alla dose di U/kg/h. La durata del trattamento è abitualmente di ore e l eparina è ripresa soltanto dopo la fibrinolisi Interruzione della cava Le barriere cavali definitive (clip o filtri cavali) si rivelano utili in alcune situazioni ben precise e relativamente rare. Le clip cavali, che richiedono un anestesia generale, tendono a essere abbandonate. Le indicazioni generalmente ammesse riguardano: una controindicazione assoluta al trattamento anticoagulante nel corso di una trombosi venosa prossimale. In caso di trombosi surale, un semplice monitoraggio con ecodoppler ripetuto sembra adeguato e si considera il posizionamento di un filtro solo in caso di estensione prossimale. Il problema è spesso quello di definire cosa rappresenti realmente una controindicazione assoluta al trattamento anticoagulante. Si può trattare di una controindicazione fin dall inizio o di un accidente emorragico che insorge nel corso del trattamento, che richiede la sospensione di quest ultimo. La sospensione degli anticoagulanti induce un rischio elevato di trombosi del filtro, il che richiede la ripresa del trattamento anticoagulante appena la situazione del paziente lo permette; un inefficacia del trattamento anticoagulante; la comparsa di un EP sotto trattamento anticoagulante è un indicazione lecita, benché molto rara. Ancora, è necessario che questa recidiva sia perfettamente documentata e che il trattamento anticoagulante sia stato adattato e seguito in modo corretto. La realizzazione sistematica di una scintigrafia polmonare in caso di trombosi venosa prossimale costituisce un esame di riferimento. Se si sospetta un EP sotto trattamento, questo esame è ripetuto e confrontato con l esame iniziale. Questa procedura permette di escludere una gran numero di false recidive, ma pone ovviamente un problema di costo. In caso di dubbio è indispensabile il ricorso all angiografia polmonare; un estensione della TVP iniziale malgrado la terapia anticoagulante; dal momento che il rischio embolico è mal conosciuto, l indicazione al filtro cavale è più discutibile; i postumi di embolectomia, condizione nella quale l inizio di un trattamento anticoagulante a dosi efficaci è difficilmente realizzabile e il rischio di recidiva embolica è minaccioso; il cuore polmonare cronico postembolico non operabile, poiché la minima recidiva può essere fatale. Tenuto conto dello studio PREPIC 32, le altre indicazioni sono molto discutibili e devono essere considerate solo in modo eccezionale caso per caso: il carattere fluttuante del trombo prossimale è spesso stato preso in considerazione, ma il potere emboligeno di questi coaguli fluttuanti (la cui definizione stessa è poco precisa) è stato rimesso in discussione da uno studio recente 86 ; in funzione del terreno sul quale compare la malattia venosa tromboembolica; in caso di stato cardiorespiratorio deficitario (a causa di un insufficienza cardiorespiratoria preliminare o di un EP grave associata), il posizionamento del filtro cavale potrebbe allora a rigore essere giustificato, poiché una nuova EP rischia di essere fatale, ma questo richiede studi complementari. Nonostante un efficacia indiscutibile sul rischio embolico a breve termine (3 mesi), i filtri cavali definitivi aumentano il rischio di recidiva di trombosi venosa a lungo termine 45 senza effetti sulla mortalità 32. I filtri temporanei di breve durata (15-21 giorni) sono stati sviluppati ma abbandonati a causa del loro rischio infettivo e della necessità di mantenere un accesso vascolare per la rimozione. I filtri cavali permanenti con opzione di rimozione, o filtri «opzionali», costituiscono un alternativa interessante 87, 88.

18 18 Questi filtri possono essere lasciati in sede in maniera definitiva o essere rimossi nel giro di alcuni giorni, settimane e fino a 12 mesi per alcuni. Questi filtri possono essere utilizzati in caso di chirurgia che richiede la sospensione del trattamento anticoagulante nel corso di un episodio tromboembolico grave recente. Questi filtri potrebbero forse rivelarsi benefici nei pazienti che presentano una TVP prossimale e ad alto rischio di EP nel corso dei primi 3 mesi. Sono necessari degli studi al fine di individuare questi pazienti a rischio. Trattamento non farmacologico La terapia farmacologica deve obbligatoriamente accompagnarsi ad altre procedure terapeutiche. La contenzione elastica deve essere realizzata con fasce di continenza durante la fase di edema, sostituendo tali fasce con collant o gambaletti di contenzione in funzione del livello della trombosi, salvo il caso in cui esista una controindicazione legata a un arteriopatia degli arti inferiori. Questa contenzione deve essere perfettamente adatta alla morfologia del paziente al fine di evitare i fenomeni di laccio, fonte di recidiva. Deve essere di classe II o III. La sua prescrizione è fondamentale poiché essa dimezza il rischio di sindrome post-trombotica 6. La durata di prescrizione dovrebbe essere minimo di 1 anno in caso di TVP prossimale. Questa sarà più o meno prolungata ulteriormente in funzione dell evoluzione clinica ed ecografica. Drenaggi linfatici I drenaggi linfatici secondo il metodo di Leduc sono necessari in caso di edema e di dolori forti. Essi presentano un effetto molto spettacolare su questi sintomi. Sollevamento dei piedi del letto Deve essere sistematico in assenza di un arteriopatia associata. Recupero precoce della stazione eretta È attualmente raccomandato. Questo recupero può essere realizzato fin dall inizio in presenza di TVP surale e dopo ore di terapia eparinica in caso di TVP prossimale. In caso di EP associata o di edema molto importante dell arto inferiore questo tempo può essere allungato 89. Quali pazienti si devono ricoverare? La semplificazione del trattamento legata all utilizzo delle EBPM o del fondaparinux ha permesso il trattamento ambulatoriale della TVP in molti pazienti. In assenza di prove cliniche resta preferibile continuare a ricoverare i pazienti che presentano un EP o una trombosi molto prossimale con elevato rischio embolico 32, 45. Prima di decidere circa una terapia ambulatoriale, si deve determinare se il paziente presenta un rischio emorragico o trombotico debole o elevato. Se questo rischio si rivela elevato, si deve allora preferire un ricovero. Il ricovero resta necessario quando non è possibile l utilizzo delle EBPM o del fondaparinux: o il paziente è anziano con un insufficienza renale che controindica le EBPM o il fondaparinux oppure è presente un rischio emorragico che richiede il ricorso all ENF con una stretta sorveglianza dell eparinemia. Terapia di mantenimento AVK Due quesiti si pongono una volta terminato l avvicendamento, quando il paziente è soltanto sotto AVK: la durata del trattamento e il livello di INR richiesto. Per quanto riguarda la durata del trattamento, questa resta ancora molto controversa. Sono state proposte, malgrado tutto, delle raccomandazioni (Tabella 10) 77. Per un primo episodio di TVP, essa potrebbe essere di 3 mesi se vi è un fattore scatenante reversibile (chirurgia, trauma, viaggio...) e di 6-12 mesi in assenza di un fattore scatenante evidente. Una durata di almeno 1 anno, o anche a lungo termine, è generalmente consigliata in caso di cancro evolutivo, di recidive tromboemboliche ravvicinate o di deficit della coagulazione particolarmente trombogenico (sindrome degli anticorpi antifosfolipidi e deficit di antitrombina). Infine, è raccomandato, in caso di trombosi surale isolata, un trattamento della durata di 6-12 settimane. La presenza di un EP, non citata in queste raccomandazioni, spinge a

19 19 Tabella 10 Durata del trattamento (66). 1 episodio di TVP/EP Fattore scatenante reversibile AVK 3 mesi Idiopatica AVK 6-12 mesi Cancro EBPM per 3-6 mesi poi AVK a lungo termine. INR 2-3 Recidiva di TVP/EP AVK 12 mesi o a lungo termine INR 2-3? Deficit di antitrombina, presenza di un anticoagulante circolante, AVK a lungo termine INR 2-3 sindrome degli anticorpi antifosfolipidi TVP: trombosi venosa profonda; EP: embolia polmonare; AVK: antivitamine K; EBPM: eparina a basso peso molecolare; INR: International Normalized Ratio. trattare 6 mesi piuttosto che 3 mesi, ma nessun dato permette attualmente di provare il fondamento di tale approccio In ultima analisi, la decisione di proseguire o interrompere una terapia con AVK può essere talvolta particolarmente difficile e di competenza dello specialista. Alcuni parametri predittivi quali i D-dimeri e il fattore VIII non sono stati oggetto di uno studio prospettico. È spesso indispensabile un approccio caso per caso, cercando di pesare per ogni paziente il rapporto rischio-beneficio della decisione presa. Si dovrà tenere conto, oltre al rischio tromboembolico già considerato, del rischio di emorragia e del punto di vista del paziente. In tutti i casi, se viene presa la decisione di un trattamento a lungo termine, è di importanza fondamentale insistere con il paziente sul fatto che questa decisione non è necessariamente irrevocabile. In questo stesso spirito è essenziale rivedere regolarmente in ambulatorio questi pazienti (per esempio, ogni 2 anni) per rivalutare con loro la giustificazione di proseguire o meno una tale terapia. Riguardo al livello di INR richiesto per questo trattamento con AVK di mantenimento, è stato da molto tempo definito che esso deve essere tra 2 e 3. Molto recentemente, uno studio controllato 87 ha confrontato, per un periodo di 4 anni in pazienti che hanno presentato una malattia tromboembolica idiopatica, una terapia AVK con un INR bersaglio tra 1,5 e 2 con un placebo. I risultati sono estremamente interessanti, poiché mostrano che, sotto AVK adattate secondo questo INR, il rischio di recidive tromboemboliche sintomatiche è nettamente diminuito senza un aumento netto del rischio di emorragie maggiori. Un secondo studio 91 d altronde ha confutato i risultati del primo. In questo studio, in effetti, sempre in una popolazione di pazienti con una malattia tromboembolica idiopatica, due gruppi sotto AVK con due diversi livelli di INR (1,5-2 e 2-3) sono stati confrontati anche in questo caso per un periodo di 4 anni. I risultati dimostrano che, per un INR tra 2 e 3, il rischio di recidiva tromboembolica è stato significativamente diminuito e senza alcun aumento del rischio emorragico. Sembra in effetti logico continuare a raccomandare la strategia classica (INR tra 2 e 3) nei casi in cui non si è sicuri della decisione di proseguire un trattamento AVK a lungo termine e a proporre la strategia alternativa (INR tra 1,5 e 2) nei casi limite. Per quanto riguarda le modalità di sospensione del trattamento AVK, sembra invece che un arresto improvviso non provochi un effetto rebound e che possa essere realizzato senza rischio 93. Si può tuttavia proporre una riduzione progressiva su una quindicina di giorni quando il precedente trattamento è stato prescritto a lungo termine e quando i pazienti sono ansiosi all idea della sospensione di questo trattamento. Prospettive terapeutiche future Nuovi anticoaugulanti anti-xa Idraparinux: si tratta della molecola del fondaparinux modificata, con un emivita molto più lunga (130 ore), che permette una singola iniezione sottocutanea a settimana. Nella malattia tromboembolica venosa è stato realizzato un programma di fase III (studi Van Gogh) che include alcuni studi

20 20 nella terapia della fase acuta della TVP e dell EP, così come nella prevenzione secondaria. L insieme di questi studi è terminato e i risultati dovrebbero essere pubblicati nel corso del prossimo anno. Antitrombine dirette Lo ximelagatran, utilizzabile per via orale e a effetto immediato, che sembrava molto promettente, non sarà infine commercializzato a causa dei gravi effetti secondari epatici. Altri prodotti di questo tipo, anch essi utilizzabili per via orale, sono in corso di valutazione nel trattamento preventivo e terapeutico della malattia tromboembolica venosa. Diversi farmaci sono in corso di sviluppo nel trattamento preventivo e terapeutico della malattia tromboembolica venosa e si ipotizzano degli studi anche nel trattamento della fibrillazione atriale. Potrebbero rappresentare le molecole del futuro, in grado di sostituire al tempo stesso le eparine e le AVK. Riferimenti bibliografici 1. Turkstra F, Büller HR. La maladie thromboembolique veineuse est-elle une seule et même entité clinique? STV 1998; 5: Bernard E, Lafuma A, Ravaud P. Épidémiologie de la maladie thromboembolique veineuse. Presse Med 2005; 34: Anderson FA, Wheeler B, Goldberg RJ, Hosmer DW, Patwardhan NA, Jovanovic B et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The worcester DVT study. Arch Intern Med 1991; 151: Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, de Moerloose P, Lepage R, Slosman D, et al. Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients. Lancet 1999; 353: Perrier A, Palareti G. D-dimer testing and venous thromboembolism: four view points J. Thromb Haemost 2005; 3: Brandjes DP, Büller HR, Heijboer H, Huisman MV, De Rijk M, Jagt H, et al. Randomized trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet 1997; 349: Rabinov K, Paulin S. Roentgen diagnosis of venous thrombosis in the leg. Arch Surg 1972; 104: Wells PS, Anderson DR, Bormanis J, Guy F, Mitchell M, Gray L et al. Value of assessment of pretest probability of deep vein thrombosis in clinical management. Lancet 1997; 350: Wells PS, Brill-Edwards P, Stevens P, Panju A, Patel A, Douketis J et al. A novel and rapid wholeblood assay for D-dimer in patients with clinically suspected deep-vein thrombosis. Circulation 1995; 91: Wells PS, Hirsh J, Anderson DR, Lensing AW, Foster G, Kearon C et al. Accuracy of clinical assessment of deep-vein thrombosis. Lancet 1995; 345: Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Forgie M, Kearon C, Dreyer J et al. Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis N. Engl J Med 2003; 349: Decousus H, Epinat M, Guillot K, Quenet S, Boissier C, Tardy B. Superficial vein thrombosis: risk factors, diagnosis, and treatment. Curr Opin Pulm Med 2003; 9: Superficial Thrombophlebitis Treated By Enoxaparin Study Group A pilot randomized double-blind comparison of a low-molecular-weight heparin, a nonsteroidal anti-inflammatory agent, and placebo in the treatment of superficial vein thrombosis. Arch Intern Med 2003; 163: Prandoni P, Tormene D, Pesavento R. Vesalio Investigators Group High vs. low doses of lowmolecular-weight heparin for the treatment of superficial vein thrombosis of the legs: a doubleblind, randomized trial. J Thromb Haemost 2005; 3: Janssen MC, Wollersheim H, Novakova IR, Heystraten FM, Van Asten WN, Thein TH. Diagnosis of deep vein thrombosis, an overview. Neth J Med 1996; 48: Cogo A, Lensing AW, Prandoni P, Hirsh J. Distribution of thrombosis in patients with symptomatic deep vein thrombosis. Implications for simplifying the diagnostic process with compression ultrasound. Arch Intern Med 1993; 153: Birdwell BG, Raskob GE, Witsett TL, Durica SS, Comp PC, George JN et al. The clinical validity of normal compression ultrasonography in outpatients suspected of having deep venous thromboembolism. Ann Intern Med 1998; 128: Elias A. Place de l échographie doppler dans le diagnostic des thromboses veineuses. Arch Mal Coeur 1991; 84: Cogo A, Lensing AW, Koopman MM, Piovella F, Siragusa S, Wells PS et al. Compression ultrasonography for diagnostic management of patients with clinically suspected deep vein thrombosis: prospective cohort study. BMJ 1998; 316: Kraaijenhagen RA, Lensing AW, Lijmer JG, Prandoni P, Prins MH, Ginsberg JS et al. Diagnostic

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