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1 ISSN X P A N D O R A GIORNALE DI RICERCAC L I N I C AE DIAGNOSTICA A N N O N. 3 SETTEMBRE - DICEMBRE Point of care Osteodistrofia epatica Asma Monitoraggio della TAO Anticorpi Autoimmuni Percorsi diagnostici Determinazione dell HBsAg Medicina Pittoresca (9)... il futuro ha il cuore antico ME D I C A LSY S T E M SpA VIA RIO TORBIDO, 40 - GENOVA (ITALY) TEL

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3 PANDORA GIORNALE DI RICERCA CLINICA E DIAGNOSTICA Comitato Scientifico: Giuseppe Aimo (Torino), Pasquale Angeloni (Roma), Laura Auriemma (Seriate-BG), Bruno Bagni (Ferrara), Daniela Bellomi (Mantova),Giorgio Bellomo (Novara), Bruno Biasioli (Trieste), Livio Caberlotto (Treviso), Patrizio Caciagli (Trento), Luisa Camogliano (Acqui Terme), Walter Canonica (Genova), Anna Carbonieri (Modena), Stefana Cavagnini (Montichiari-BS), Vincenzo Ceroni (Rimini), Alberto Cerruti (Domodossola), Marco Cingolani (Genova), Sandro Cipriani (Fabriano-An), Elena Costa (Milano), Angelo Costanzo (Caserta), Ugo De Biase (Mantova), Renato De Martini (Cividalen-UD), Clotilde De Medici (Intra-Verbania), Alessandro De Toffoli (Mestre-VE), Irene Felicetta (Milano), Maria Giulia Fenini (Esine-BS), B. Finco (San Donà-VE), Lucia Gafà (Brescia), Massimo Galli (Milano), Giorgio Gallina (Brescia), Alessandro Laureti (Spoleto), Amedeo Ligabue (Bazzano-BO), Milva Lotzniker (Legnano-MI), Salvatore Macaione (Messina), Marco Maccheroni (Pisa), Rita Maiavacca (Milano), Cesare Marchetti (Latina), Valentino Miconi (Arzignano (VI), Franca Minetti (Savona), Francesco Minuto (Genova), Giuseppe Miragliotta (Bari), Lorenzo Moretta (Genova), Giuseppe Natale (Torino), Flavio Nardello (Schio-VI), Corrado Negrini (Genova), Cosimo Ottomano (Bergamo), Paolo Peretti (Esine-BS), Pirrò (Tolmezzo-UD), Gabriele Rinaldi (Pesaro), Mario Rizzetto (Torino), Marco Romagnolo (Bassano del Grappa), Enzo Salvatorelli (Gemona), Franco Sanapo (Tricase-LE), Arnaldo Savarino (Lucca), Paolo Staffolani (Ascoli Piceno), Maria Vittoria Tallone (Biella), Ugo Testa (Roma), Massimo Tocchini (Ancona), Mauro Valbonesi (Genova), Dante Valente (Milano), Paola Verani (Roma), Emanuele Vinci (Fasano-BR), Giuseppe Visco (Roma), Annalisa Zacchini (Bazzano-BO). Editore Published by Direzione Scientifica ed Editoriale: Sergio Rassu (Sassari) Angelo Maggio (Genova) Redazione: Roberto Corio (Genova) Letizia Cuccuru (Sassari) Maria Speranza Giola (Sassari) Carmela Tiberti (Sassari) Furio Turmolini (Genova) Stampa Tipolitografia ATA Via G. Torti, 32 c r GENOVA Tel Fax Via Rio Torbido, Genova Telefono Telefax Internet URL: sergiorassu@libero.it sergio.rassu@medicalsystems.it fulvia.tosello@medicalsystems.it carla.biagini@medicalsystems.it Direttore Responsabile: Giancarlo Mazzocchi (Genova) Segretaria di Direzione Flora Macrì (Genova) Spedizioni e Abbonamenti: Maria Grazia Papalia (Genova) Flavio Damarciasi (Genova) Responsabile Ufficio Acquisti Giusi Cunietti (Genova) La pubblicazione Pandora è distribuita previa sottoscrizione all Editore. PANDORA è registrato al Tribunale di Genova con il n. 8 del 20/02/1986. Copyright 2001 Medical Systems S.p.A.: è possibile riprodurre o trasmettere in qualunque forma parti di questa pubblicazione solo su esplicita autorizzazione scritta dell Editore. PANDORA è una rivista edita da: Medical Systems S.p.A., Via Rio Torbido 40, GENOVA (tel fax ). La Medical Systems cura anche la pubblicazione delle seguenti riviste: Caleidoscopio (rivista monografica di Medicina); Caleidoscopio Letterario (Rivista di poesia, narrativa, saggistica e teatro); Caleidoscopio Illustrato; Giornale della Associazione per l automazione del Laboratorio; Guida Pratica Immulite ; Journal of Clinical Ligand Assay, Tribuna Biologica e Medica. Benché l Editore dedichi ogni sforzo atto a verificare che non appaiano in questa rivista dati, affermazioni od opinioni inaccurati od erronei, si desidera precisare che tutti gli articoli pubblicati su PANDORA sono redatti sotto la responsabilità degli Autori; inoltre, le opinioni espresse dagli Autori non impegnano necessariamente il punto di vista ufficiale della pubblicazione, del suo staff editoriale o dell Editore. Finito di stampare: Dicembre

4 ISTRUZIONI PER GLI AUTORI Informazioni generali. PANDORA pubblica quadrimestralmente articoli originali, atti di convegni, revisioni di letteratura, brevi comunicazioni, lettere e commenti. La rivista si ripropone di affrontare argomenti di diagnostica nei vari settori della Medicina. PANDORA segue i requisiti consigliati dall International Committee of Medical Journal Editors. Testo. Si prega di dattilografare su una sola facciata del foglio formato A4 con margini di almeno 25 mm. Usare dovunque doppi spazi e numerare consecutivamente. Ogni sezione dovrebbe iniziare con una nuova pagina. I lavori originali non dovranno eccedere le 10 cartelle, le rassegne le 12 cartelle, le brevi comunicazioni le 4 cartelle, le lettere ed i commenti le 2 cartelle. I lavori originali dovranno essere articolati in capitoli secondo il seguente schema: Riassunto, di circa 150 parole, Summary, Introduzione, Materiali e metodi, Risultati, Discussione e Bibliografia. Le rassegne e gli articoli di aggiornamento potranno essere suddivisi in capitoli a discrezione degli Autori. Frontespizio. Deve riportare il nome e cognome dell Autore(i) - non più di cinque - il titolo del volume, conciso ma informativo, la Clinica o Istituto cui dovrebbe essere attribuito il lavoro, l indirizzo, il nome e l indirizzo dell Autore (compreso telefono e fax ed indirizzo di ) responsabile della corrispondenza. Bibliografia. Deve essere scritta su fogli a parte secondo ordine alfabetico seguendo le abbreviazioni per le Riviste dell Index Medicus e lo stile illustrato negli esempi: 1) Björklund B., Björklund V.: Proliferation marker concept with TPS as a model. A preliminary report. J. Nucl. Med. Allied. Sci 1990 Oct-Dec, VOL: 34 (4 Suppl), P: ) Jeffcoate S.L. e Hutchinson J.S.M. (Eds): The Endocrine Hypothalamus. London. Academic Press, Le citazioni bibliografiche vanno individuate nel testo, nelle tabelle e nelle legende con numeri arabi tra parentesi. La Redazione è collegata on-line con le più importanti Banche Dati (Medline, Cancerlit, AIDS etc) e fornisce ogni eventuale assistenza agli Autori. Tabelle e figure. Si consiglia una ricca documentazione iconografica esplicativa (in bianco e nero eccetto in casi particolare da concordare). Figure e tabelle devono essere numerate consecutivamente (secondo l ordine di citazione nel testo) e separatamente; sul retro delle figure deve essere indicato l orientamento, il nome dell Autore ed il numero. Le figure devono essere realizzate professionalmente; è inaccettabile la riproduzione di caratteri scritti a mano libera. Lettere, numeri e simboli dovrebbero essere chiari ovunque e di dimensioni tali che, quando pubblicati, risultino ancora leggibili. Le fotografie devono essere stampe lucide, di buona qualità. Gli Autori sono responsabili di quanto riportato nel lavoro ed in particolare dell autorizzazione alla pubblicazione di figure o altro. Titoli e spiegazioni dettagliate appartengono alle legende, non alle figure stesse. Su fogli a parte devono essere riportate le legende per le figure e le tabelle. Unità di misura. Per le unità di misura utilizzare il sistema metrico decimale o loro multipli e nei termini dell International system of units (SI). Abbreviazioni. Utilizzare solo abbreviazioni standard. Il termine completo dovrebbe precedere nel testo la sua abbreviazione, a meno che non sia un unità di misura standard. Reagenti e farmaci dovranno esser citati con il loro nome chimico. Presentazione dei manoscritti. Riporre le fotografie e le diapositive in busta separata, copia del testo e dei grafici archiviati su un dischetto da 3.5 pollici (meglio ancora il CD) preferibilmente Macintosh, se Windows il testo dovrà essere in formato Word per Macintosh ed i grafici in formato.tif o.jpeg. Il dattiloscritto originale (duplice copia), le figure, le tabelle, il dischetto, posti in busta di carta pesante, devono essere spedite al Direttore Responsabile con una lettera di accompagnamento. L autore dovrebbe conservare una copia a proprio uso. Dopo la valutazione espressa dal Direttore Responsabile, la decisione sulla eventuale accettazione del lavoro sarà tempestivamente comunicata all Autore. Il Direttore responsabile deciderà sul tempo della pubblicazione e conserverà il diritto usuale di modificare lo stile del contributo; più importanti modifiche verranno eventualmente fatte in accordo con l Autore. I manoscritti e le fotografie se non pubblicati non si restituiscono. L Autore riceverà le bozze di stampa per la correzione e sarà Sua cura restituirle al Direttore Responsabile entro cinque giorni, dopo averne fatto fotocopia. Le spese di stampa e distribuzione sono a totale carico della Medical Systems, l eventuale richiesta di estratti a carico degli Autori. L Autore cede i pieni ed esclusivi diritti sulla Sua opera alla Rivista Pandora con diritto di stampare, pubblicare, dare licenza a tradurre in altre lingue in Nazioni diverse rinunciando ai diritti d Autore. Tutta la corrispondenza deve essere indirizzata al seguente indirizzo: Dottor Sergio Rassu, Via Pietro Nenni, 6; Sassari. Tel e fax Tel Mobile sergiorassu@libero.it sergio.rassu@medicalsystems.it 2

5 PANDORA GIORNALE DI RICERCACLINICAE DIAGNOSTICA ANNO 13 - N. 3 - SETTEMBRE - DICEMBRE 2001 INDICE Istruzioni per gli Autori pag. 2 Indice » 3 Point of care testing per il monitoraggio della TAO: siamo pronti ad affrontare il cambiamento? Cancellieri E., Vagni A., Montanelli A » 5 Osteodistrofia epatica Luchi S., Fiorini I., Meini M., Vincenti A., Scasso A » 9 Alterazioni del tessuto osseo in pazienti HIV positivi Vincenti A., Fiorini I., Meini M., Tarchi R., Luchi S., Scasso A » 15 Cromogranina A e diagnostica in vitro delle neoplasie neuroendocrine Tura M., Tacconi R » 21 Approccio diagnostico al bambino asmatico Bucchioni P., Petricciani G.F » 25 Gli ANCA, storia, laboratorio e clinica Trapani C » 31 Indagine Epidemiologica sugli Anticorpi Autoimmuni nella popolazione afferente all Ospedale Civile di Asti Pedrazzi P » 37 Percorsi diagnostici: interazione tra laboratorio e clinica nell Azienda Ospedaliera di Bolzano Cosio G., Floreani M., Seebacher C., Donazzan G., Casadei A., Marchesi M., Trovato R., Lucchin L., Girardi F » 43 Valutazione multicentrica delle performance analitiche di controlli e calibrazione del kit HBsAg IMMULITE 2000 Bettinardi N., Bonato G., Bonazzi S., Caruso S., Casiraghi G., Circhetta S., Crotti G., Dainese S., de Prà M., Ferrini A., Filia C., Fortunato A., Gigli C., Giofré M., Lucchetti S., Minzi M.P., Perin M., Pizzi M., Potenza G., Quaglia V., Reatto P., Ricci M., Sanapo F., Scagnelli M., Semprini S., Torri A., Turano S., Vasapollo I » 51 3

6 Valutazione multicentrica delle performance analitiche del kit HBsAg IMMULITE 2000 tramite l uso di pannelli BBI e Care Bonato G., Bonazzi S., Caruso S., Crotti G., Dainese S., de Prà M., Ferrini A., Filia C., Fortunato A., Gigli C., Giofrè M., Lucchetti S., Minzi M.P., Perin M., Pizzi M., Potenza G., Quaglia V., Reatto P., Ricci M., Scagnelli M., Semprini S., Torri A., Turano S., Vasapollo I » 55 Valutazione multicentrica comparativa del kit HBsAg IMMULITE 2000 rispetto a cinque metodi in uso nella routine presso 9 laboratori ospedalieri Bettinardi N., Bonato G., Bonazzi S., Casiraghi G., Circhetta S., Crotti G., Ferrini A., Filia C., Fortunato A., Gigli C., Giofrè M., Lucchetti S., Minzi M.P., Pizzi M., Potenza G., Quaglia V., Reatto P., Ricci M., Sanapo F., Scagnelli M., Semprini S., Torri A., Vasapollo I » 61 La Medicina Pittoresca (9) Traduzione a cura di Ganz G » il futuro ha il cuore antico MEDICAL SYSTEMS SpA 4

7 Point of care testing per il monitoraggio della TAO: siamo pronti ad affrontare il cambiamento? Cancellieri E., Vagni A., Montanelli A. Dipartimento di Patologia Clinica, A.O. Ospedale Maggiore, via Macallè 13 Crema. RIASSUNTO La decentralizzazione dei tests (POCT), è per chi opera nella realtà del laboratorio una sfida che costringe a reinventare l organizzazione, la gestione dei problemi operativi e l'implementazione della qualità. Impone innanzitutto di disporre di alcune caratteristiche culturali: apertura al cambiamento, disponibilità alla cooperazione/collaborazione e attitudine all utilizzo di nuove tecnologie. Al fine di ottenere un miglioramento nei tempi di risposta e snellire l attività del Centro di Sorveglianza per i pazienti anticoagulati, abbiamo effettuato la valutazione di uno strumento a tecnologia point of care (Coaguchek S della Ditta Roche) per la determinazione del PT. L esperienza condotta sul campo ci consente di affermare che il sistema è affidabile e che il paziente/cliente, debitamente istruito, manifesta un elevato grado di soddisfazione e, partecipando direttamente alla gestione della propria salute, esprime un ottima compliance terapeutica. Il Centro di Sorveglianza può così disporre di risorse da reinvestire in attività più qualificanti. SUMMARY Point of care testing is defined by Kost as a testing at the point of patient care, wherever medical care is needed. The decentralisation of analyses is a challenge for laboratory s operators to change the organization, and quality control management. We have evaluated a solution Point of Care testing to measure the PT (Instrument Coaguchek S Roche), in order to achieve a shorter time of response and to reduce the activity of Centro di Sorveglianza for anticoagulated patients. Our experience affirms that this system is reliable. After a correct instruction, patients have shown a high level of satisfaction with an excellent therapeutic compliance. Consequently the Centro di Sorveglianza can use its own resource in more specific activities. INTRODUZIONE La definizione data da Kost è sicuramente interessante; l Autore definisce il point of care testing (POCT) come l analisi eseguita ovunque vi sia bisogno di effettuare cure mediche (2). Riteniamo che, per chi da anni nell ambito della medicina di laboratorio vive la realtà di una gestione centralizzata delle analisi e di una medicalizzazione del paziente sempre più spinta, l avvento del POCT costituisca una sfidaopportunità da affrontare oggi più che mai con la consapevolezza del proprio ruolo professionale (5). E se di sfida si tratta, crediamo che essa si ponga innanzitutto su un piano culturale, prima ancora che s t rettamente tecnico-organizzativo: ciò che più conta di f ronte ad un cambiamento è senz altro l apertura mentale ad accettarlo prima e la capacità di gestirlo poi. Nonostante le resistenze offerte da Alcuni e le perplessità espresse da Altri, ci permettiamo di evidenziare come queste nuove tecnologie abbiano ormai raggiunto un indubbia diffusione sia all interno delle strutture ospedaliere (Reparti di terapia intensiva, UCC, PS, Pediatria) che presso gli studi medici o al domicilio dei pazienti, dove vengono per esempio quotidianamente utilizzati per l autocontrollo della glicemia. A favore di queste tecnologie, sempre più affidabili, almeno due argomentazioni fondamentali: da una parte la facilità d uso e dall altra l abbreviazione dei tempi di risposta (TAT), in grado di influenzare i tempi delle scelte/decisioni terapeutiche. Non mancano peraltro motivi di criticità; a sfavore si pongono la non attitudine all uso da parte di personale poco esperto e quindi l incapacità di valutare eventuali errori preanalitici o analitici, la mancanza di una refertazione dei dati, la non sistematica esecuzio- 5

8 ne di controlli e delle calibrazioni, l assenza di un controllo di qualità esterno ed il limite intrinseco del controllo di qualità interno applicato ad una metodologia analitica in dry chemistry. La necessità di decentrare alcune analisi, proprio al fine di migliorare la tempestività della risposta e la qualità dell assistenza a favore del paziente definito critico, si ripropone con interesse anche in materia di coagulazione. A questo scopo abbiamo valutato le performance di uno strumento con tecnologia point of care, in alternativa alle procedure convenzionali, per la gestione del monitoraggio della TAO. MATERIALI E METODI Il COAGUCHEK è uno strumento che fornisce la valutazione del PT su sangue venoso intero o capillare ed esprime il risultato in INR; sfrutta i principi della fotometria ottica di riflessione e dell elettromagnetismo con tempi di risposta di circa 2 minuti. Abbiamo sottoposto un gruppo di 107 pazienti in TAO ad una doppia valutazione del PT: abbiamo confrontato il dato ottenuto con il metodo convenzionale (su campione di plasma citratato, processato con STAGO Roche-STA Neoplastin Plus) con quello fornito dal sistema COAGUCHEK S (per 47 pazienti su campione di sangue venoso e per 63 pazienti su goccia di sangue capillare). RISULTATI L elaborazione statistica ha messo in evidenza una buona correlazione tra i due metodi analitici con r= 0,936: in particolare r= 0,957 per le determinazioni eseguite su sangue capillare ed r= 0,913 per le determinazioni eseguite su prelievo ottenuto da venipuntura. La differenza dei valori di INR ottenuti con le due procedure analitiche non è risultata statisticamente significativa (p< 0,191). Un gruppo di pazienti in terapia con anticoagulanti orali è stato inserito nell ambito di un progetto in corso presso la nostra Azienda Ospedaliera con il motto Abbi cura di te. E un progetto di formazione e aiuto rivolto a pazienti affetti da patologie croniche quali diabete, disturbi mentali e malattie tromboemboliche che si propone quale obiettivo di consentire ai pazienti di raggiungere un adeguato livello di automedicazione e/o autocontrollo dello stato di malattia. I pazienti anticoagulati che partecipano al progetto sono stati selezionati dagli specialisti del Dipartimento di Patologia Clinica sulla base del livello culturale, dell età e della motivazione a sentirsi coinvolti nella gestione della propria salute. Il Centro di sorveglianza della TAO fornisce comunque la propria disponibilità e viene consultato dal paziente ogni qualvolta sussista il benché minimo problema: dal riscontro di un dato fuori range terapeutico, all utilizzo di farmaci interferenti o per il sopravvenire di malattie intercorrenti. Ai nostri pazienti abbiamo altresì fornito, proprio per facilitarli a livello decisionale in caso di difficoltà, un piccolo vademecum che suggerisce loro come comportarsi in occasione di cure dentarie, soggiorni balneari, piccole ferite, insorgenza di sintomatologia, ecc. Alcuni recenti lavori apparsi nella letteratura internazionale paiono in perfetta sintonia con questa nostra proposta: affermano che i pazienti in self management sono maggiormente coinvolti nella gestione della propria salute, manifestano un miglior grado di soddisfazione e permangono nel range terapeutico più a lungo dei pazienti seguiti presso strutture specializzate centralizzate (1, 3, 4). Siamo convinti che mediante l implementazione del POCT i Centri di Sorveglianza per pazienti anticoagulanti, snelliti nella propria attività analitica ed ambulatoriale, siano in grado di realizzare un risparmio di risorse economiche e di personale, risorse che possono essere riconvertite a favore di attività più qualificanti. Se nell attuale filosofia dell Aziendalizzazione il soddisfacimento dei bisogni/desideri del paziente/cliente sono il vero obiettivo da non mancare, il POCT costituisce certamente un opportunità; a noi operatori di laboratorio il compito di cogliere questa opportunità come nuova prospettiva professionale e non come esproprio di un area di competenza. DISCUSSIONE CONCLUSIONI L esperienza fatta sul campo e i risultati ottenuti ci consentono di affermare che il sistema preso in esame è pratico ed affidabile, tale da poter essere utilizzato sia in regime ambulatoriale da personale esperto che dal paziente, debitamente istruito, presso il proprio domicilio. POCT: Quali vantaggi? La risposta a questa e alcune altre domande può consentire di motivare una scelta contraria o a favore di un sistema point of care. La nostra osservazione, rivolta al monitoraggio 6

9 della TAO, sembra condurci ad una soluzione positiva. Esistono sicuramente alcuni vantaggi: consente al paziente anticoagulato il controllo della terapia in tempo reale, senza dover accedere ad una struttura ospedaliera; la facile praticabilità e l affidabilità dimostrata dal sistema fanno sì che l utilizzatore debba ricorrere al Centro di Sorveglianza solo in caso di effettiva necessità di consulenza medica ; il paziente sufficientemente educato ed addestrato all uso del sistema, partecipando direttamente alla gestione del proprio stato di salute, esprime un elevato grado di responsabilità e di compliance terapeutica; il Laboratorio, sgravato dalle prestazioni routinarie, può dedicare risorse a favore di nuove attività e di progetti di riqualificazione. Ma siamo pronti ad affrontare il cambiamento? 3) Oral Anticoagulation Monitoring Study Group. Prothrombin Measurement Using a Patient Self- Testing System. Am. J. Clin. Pathol. 2001, 115 (2): ) Oral Anticoagulation Monitoring Study Group. Point of care Prothrombin Time Measurement for Professional and Patient Self-Testing Use. Am. J. Clin. Pathol. 2001, 115 (2): ) Testa S.: Il tempo di protrombina su sangue capillare: il point-of-care. Esa Dia 2000, 5: BIBLIOGRAFIA 1) Cromheecke M.E., et al.: Oral anticoagulation self-management and management by a Specialist anticoagulation clinic: a randomised cross over comparison. Lancet 2000, Jul 8; 356: ) Kost G.J.: Guidelines for Point-of-care Testing. Improving Patient Outcomes. Am. J. Clin. Pathol. 1995, 104 (Suppl 1): S111-S127. Address reprints request to: Dr. Alessandro Montanelli Dip. di Patologia Clinica, A.O. Ospedale Maggiore, Via Macallè, Crema Tel.0373/ Fax 0373/ laboratorio@hcrema.lombardia.it 7

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11 Osteodistrofia epatica Luchi S., Fiorini I. 1, Tarchi R. 2, Vincenti A., Scasso A. U.O Malattie Infettive Centro di Epatologia 1 U.O Biochimica Clinica ASL 2 Lucca 2 U.O Medicina Nucleare ASL 2 RIASSUNTO L osteodistrofia epatica (OE) è il complesso delle alterazioni del metabolismo osseo che si verificano in pazienti con malattia cronica di fegato. Abbiamo valutato la prevalenza e le caratteristiche dell OE in un gruppo di pazienti con epatopatia cronica a diversa eziologia e gravità: sono stati studiati 33 pazienti, 19 maschi e 14 femmine; 17 pazienti erano affetti da epatite cronica C, 3 da epatite cronica B, 2 da epatite steatosica, 1 da emocromatosi ereditaria, 10 da cirrosi. La Densitometria Ossea (BMD) evidenziava: in 10/33 soggetti (30%) osteoporosi, in 12/33 (36%) osteopenia, in 4/33 (12%) osteosclerosi, in 7/33 (22%) un reperto normale; 3 maschi e 4 femmine presentavno valori di BMD al di sotto del valore limite di riferimento in rapporto all età. Quasi il 50% della nostra casistica presentava un deficit di vitamina D, tutti i pazienti di età inferiore a 50 anni, anche con BMD normale, presentavano un aumento del cross-laps a dimostrazione di un precoce e accelerato riassorbimento osseo. I nostri dati indicano che l OE è una frequente complicanza della malattia cronica di fegato e può condizionare la qualità di vita di questi pazienti, è importante quindi effettuare al momento della diagnosi dell epatopatia un attento screening per valutare questa complicanza INTRODUZIONE L OE è il complesso delle alterazioni del metabolismo osseo che si verificano in soggetti con malattia cronica di fegato. L OE è presente con prevalenza diversa in tutte le epatopatie croniche. La manifestazione ossea più frequente è rappresentata dall osteoporosi mentre l osteomalacia viene riscontrata raramente ed è limitata ai soggetti con malattia epatica molto avanzata e con malassorbimento intestinale (1, 2). Dati epidemiologici. Tutti gli studi sulla OE riportano una prevalenza di osteoporosi in soggetti con epatopatia cronica nettamente superiore ai gruppi di controllo con una frequenza particolarmente alta nelle forme colestatiche, alcoliche e autoimmuni. La prevalenza di osteoporosi in pazienti con malattia cronica di fegato varia fra il 20% e il 100% dei casi (2). Studi longitudinali (3) hanno mostrato che in pazienti con colestasi cronica la perdita di tessuto osseo per anno è doppia rispetto a gruppi di controllo sovrapponibili per sesso, età e peso corporeo. Nella cirrosi biliare primitiva il rischio di osteopenia-osteoporosi è ritenuto 4,4 volte maggiore rispetto a quello dei gruppi di controllo (4) con un conseguente rischio di fratture significativamente più elevato (12-18% dei casi) (5). In pazienti con epatite cronica e cirrosi virale è stata dimostrata una prevalenza di OE del 20% rispetto al 10% dei controlli; in soggetti con epatite cronica ad eziologia autoimmune sono state evidenziate prevalenze superiori (6). In tutti i pazienti sottoposti a trapianto di fegato si verifica un peggioramento dell OE preesistente con una p revalenza di fratture spontanee variabile dal 4 al 50%. Nell epatite cronica C l OE oltre a manifestarsi con osteopenia od osteoporosi può eccezionalmente rendersi evidente con una quadro di osteosclerosi (7, 8). Le epatopatie croniche nel nostro paese sono rappresentate per il 70% dalle forme virali HCV e HBV relate, per il 20% dalle forme alcoliche e al rimanente 10% contribuiscono le forme colestatiche (cirrosi biliare primitiva, colangite sclerosante primitiva, colangiti autoimmuni), tossiche, metaboliche, autoimmuni, criptogenetiche. Se consideriamo che nella popolazione italiana l epatite cronica da HCV ha una prevalenza del 2,5% e l epatite cronica da HBV del 2%, la prevenzione, la diagnosi precoce e il trattamento dell OE rappresentano un importante problema per il nostro sistema sanitario. Patogenesi. Alla patogenesi dell OE contribuiscono alterazioni sia a carico dell attività osteoblastica che osteoclastica. 9

12 I principali meccanismi patogenetici coinvolti sono i seguenti: - deficit di Insulin Growth Factor-1: si tratta di un fattore ormonale prodotto, dal fegato e dall osso sotto lo stimolo dell ormone della crescita e dell insulina, che induce la proliferazione e la differenziazione degli osteoblasti; la sua diminuita sintesi epatica riduce dunque l attività osteoblastica ossea (9, 10); - la ritenzione nel plasma di bilirubina e di altre sostanze legate alla colestasi determina una inibizione diretta della attività degli osteoblasti (2, 11); - l ipogonadismo con deficit di estrogeni e testosterone, causato sia da un ridotto rilascio di gonadotropine ipotalamiche che da una disfunzione gonadica primaria (1, 12), anche se non manifesto clinicamente, compare assai precocemente in corso di epatite cronica ed è un ulteriore elemento inibente l attività osteoblastica (2); - il diminuito assorbimento intestinale di vitamine liposolubili, in particolare di vitamina D, per ridotto contenuto di sali biliari nel lume intestinale, determina una riduzione dei livelli sierici di calcio e fosforo con conseguente iperincrezione di paratormone e attivazione osteoclastica; a questo evento contribuisce anche il malassorbimento intestinale di calcio e fosforo i quali si legano nel lume intestinale agli acidi grassi malassorbiti e vengono così persi. Molti pazienti inoltre per attenuare il loro prurito utilizzano la colestiramina che può, con la sua azione di chelante intestinale, ridurre ulteriormente l assorbimento enterico di calcio, fosforo e vitamina D (1, 13); - recentemente è stato riconosciuto il ruolo della osteoprotegerina nella regolazione del metabolismo osseo. Si tratta di una proteina prodotta dal fegato capace di inibire la differenziazione degli osteoclasti, una sua ridotta produzione come si verifica in corso di insufficienza epatica potrebbe essere responsabile dell aumento dell attività osteoclastica (2, 14); Quasi tutti i meccanismi illustrati sono coinvolti, perlomeno in fase terminale, nella patogenesi della OE in tutti i tipi di epatopatia cronica. In pazienti con abuso alcolico si ritengono importanti l azione diretta osteoporotica dell alcol, mediante un danneggiamento dell attività osteoblastica (1, 15), e il ruolo dell ipogonadismo alcol indotto (15). Nelle epatiti a genesi autoimmune, il cui trattamento principale è rappresentato dalla terapia cortisonica, si verifica un aumento dell attività osteoclastica indotta dal cortisone stesso e mediata da IL1 e IL 6 (16); il cortisone inoltre altera l assorbimento intestinale di calcio e ne aumenta la sua escrezione renale inducendo uno stato di iperparatiroidismo secondario e peggiorando lo stato di ipogonadismo (2, 14). SCOPO DELLO STUDIO Valutare la prevalenza e le caratteristiche dell OE in un gruppo di pazienti con epatopatia cronica a diversa eziologia e gravità. PAZIENTI E METODI Dal Febbraio all Aprile 2001 sono stati studiati 33 pazienti affetti da epatopatia cronica: 19 maschi e 14 femmine con età media di 52,2 anni (range 31-77). I pazienti venivano sottoposti a: - esame fisico - accertamenti bioumorali per stabilire l eziologia e la gravità dell epatopatia e il turnover osseo (PTH, Vitamina D, Osteocalcina, Calcitonina, Cross laps, Calcio e Fosforo) - ecografia addominale - biopsia epatica (eseguita in 29 pazienti mentre in 4 la diagnosi di cirrosi era su base clinica) densitometria ossea (BMD) RISULTATI Tipo di epatopatia: 17 pazienti risultavano affetti da epatite cronica C (ECC), 3 da epatite cronica B (ECB), 2 da epatite steatosica (ES), 1 da emocromatosi ereditaria (EE), 5 da cirrosi (CIR) HCV relata, 2 da CIR alcolica, 2 da CIR biliare primitiva, 1 da CIR criptogenetica. Esito della BMD: 10/33 pazienti (30%) presentavano osteoporosi, 12/33 (36%) osteopenia, 4/33 (12%) osteosclerosi, 7/33 (22%) presentavano una BMD normale; in totale 26/33 pazienti (78%) presentavano una BMD alterata. Nella tabella 1 vengono riportati gli esiti della BMD in rapporto al sesso e alla patologia epatica. Possiamo notare come la quasi totalità dei pazienti cirrotici (9/10), indipendentemente dall eziologia della cirrosi, presentavano osteopenia osteoporosi; 3 pazienti con epatite cronica C presentavano osteosclerosi; anche il paziente con EE risultava avere una BMD con T score elevato da attribuire più verosimilmente all accumulo marziale osseo che ad un reale aumento della massa ossea. Il Grafico 1 mostra la distribuzione dei valori della BMD dei maschi epatopatici in rapporto all età. Sulle ordinate vengono riportati gli esiti della BMD espressi 10

13 BMD ECC ECB ES EE CIR M Osteoporosi F M Osteopenia F M Osteosclerosi F M Normale F Totale Tabella 1. Tipo di epatopatia e BMD. Si può notare che 10 pazienti risultavano osteopenici-osteoporotici ed in particolare 3 avevano valori di BMD al di sotto della curva inferiore; 2 pazienti presentavano una BMD aumentata (osteosclerosi); il T score più elevato è riferito al paziente affetto da emocromatosi ereditaria. Il Grafico 2 mostra la distribuzione dei valori della BMD delle femmine epatopatiche in rapporto all età. Per l interpretazione del grafico valgono le indicazioni già fornite per i maschi; le tre curve sono più inclinate a causa della più precoce e maggiore perdita ossea che si verifica nella donna; si può notare che solo una paziente ha un valore di BMD normale; una paziente presenta osteosclerosi mentre tutte le altre sono osteopeniche osteoporotiche ; in 4 casi i valori della BMD si posiziano sotto la curva inferiore. Le tabelle 2 e 3 mostrano rispettivamente i risultati dei markers biochimici ossei dei 13 maschi e della 13 femmine con BMD alterata. Con lo 0 abbiamo indicato un valore nella norma, con + un aumento com- 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 Grafico 1. BMD in maschi epatopatici. in grammi di massa ossea per cm 2, sulle ascisse l età dei pazienti; le due linee tratteggiate che rappresentano i T score 1 e 2,5 delimitano due spazi nei quali ricadono rispettivamente i pazienti che presentano osteopenia e quelli che presentano osteoporosi; la curva intermedia rappresenta il valore medio di riferimento della perdita di massa ossea in rapporto all età; le curve superiore e inferiore rappresentano le due deviazioni standard dalla media. 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0, anni anni Grafico 2. BMD in femmine epatopatiche. Età PTH Osteoc. Vit. D Cross laps Tabella 2. Markers biochimici ossei in 13 maschi con BMD alterata. Età PTH Osteoc. Vit. D Cross laps Tabella 3. Markers biochimici ossei in 13 femmine con BMD alterata. 11

14 preso tra 1 e 2 volte il valore normale, con + + un aumento tra 2 e 3 volte il valore normale e così via, con - una riduzione di 1-2 volte il valore normale e con - - un valore ridotto di 2-3 volte il valore normale. Possiamo notare che nella fascia di età fra i 30 e 50 anni tutti i pazienti maschi avevano un valore di Cross laps aumentato; alcuni maschi presentavano inoltre valori alterati di PTH, Osteocalcina e Vitamina D. Per tutte le femmine nella fascia di età compresa tra 30 e 50 anni erano rilevabili valori di Cross laps aumentati; PTH, Osteocalcina e Vitamina D risultavano alterati più frequentemente nelle femmine che nei maschi. Nella tabella 4 sono riportati i risultati dei markers biochimici ossei dei soggetti con BMD normale. Tutti i pazienti presentavano valori di Cross laps aumentati e assai frequentemente valori alterati di PTH, Osteocalcina, Vitamina D. Età/Sesso PTH Osteoc. Vit. D Cross laps 31/M /M /M /F /M /M /M Tabella 4. Markers biochimici ossei in soggetti con BMD normale. DISCUSSIONE E CONCLUSIONI L esito della BMD evidenziava un elevata frequenza di perdita ossea (66%) nei pazienti esaminati, osteoporosi era presente nel 30% dei casi e osteopenia nel 36% dei casi. Nove dei dieci pazienti cirrotici (tabella 1) presentavano una riduzione della massa ossea a dimostrazione dell esistenza di una stretta correlazione fra gravità della malattia epatica e perdita ossea come segnalato da altri autori (17). Sette pazienti, 3 maschi e 4 femmine, (grafico 1 e 2) presentavano valori di BMD al di sotto della curve di riferimento di perdita ossea in rapporto all età. Questi dati indicano che la malattia cronica di fegato è da considerarsi un importante fattore predisponente per lo sviluppo di osteoporosi. Tre pazienti con ECC presentavano osteosclerosi; sono pochi i casi segnalati in letteratura (7, 8), alcuni autori hanno dimostrato in questi soggetti un aumento della sintesi epatica di insulin grow factors, ma anche altri meccanismi di stimolo della funziona osteoblastica vengono ipotizzati; sarà interessante seguire nel tempo questi pazienti. In circa il 50% dei nostri pazienti, come riportato nelle tabelle 2, 3 e 4, era presente un deficit di Vitamina D a conferma dell importante ruolo di questo fattore nella patogenesi della OE (4, 18). Fra i marcatori biochimici ossei il dosaggio dei Cross laps rappresenta uno strumento semplice per stimare il riassorbimento osseo e il rischio di perdita ossea e per valutare il follow-up delle terapie antiosteoporotiche. Nella popolazione normale il riassorbimento osseo è massimo intorno ai 50 anni e tipicamente dopo anni si ha un netto rallentamento (19, 20). Nella nostra casistica il dosaggio dei Cross laps è risultato aumentato in tutti i pazienti di età compresa tra 30 e 50 anni e anche nei soggetti con BMD normale a dimostrazione del fatto che nei soggetti con epatopatia cronica c è un precoce e accelerato riassorbimento osseo. La nostra casistica è rappresentata da un numero limitato di pazienti ed è nostra intenzione ampliarla e seguirla nel tempo; vorremmo comunque, raccogliendo anche i suggerimenti di alcuni autori (2, 4),formulare alcune indicazioni di utilità pratica nel management di questi pazienti: 1) l OE è una frequente complicanza della malattia cronica di fegato e può condizionare la qualità di vita del paziente epatopatico. 2) è consigliabile al momento della diagnosi di epatopatia eseguire i markers biochimici ossei e la BMD: - se i markers biochimici, in particolare i Cross laps, e la BMD, risultano nella norma è previsto il controllo dei cross laps ogni anno e della BMD ogni due anni, o comunque al riscontro di alterazione dei Cross laps; - se si riscontra alterazione dei soli marcatori biochimici è indicata la supplementazione di Calcio e di Vitamina D, - se la BMD evidenzia una riduzione della massa ossea è indicato anche la terapia con bifosfonati e la terapia ormonale (da pre f e r i re i preparati transdermici), monitorando attentamente la funzionalità epatica (2). BIBLIOGRAFIA 1) Idilman R., De Maria N., Uzunalimoglu O., Van Thiel D.H. Hepatic Osteodystrophy: A review. Hepato-Gastroenterology 1997; 44: ) Rouillard S, Lane N E. Hepatic Osteodystrophy. Hepatology 2001; 33:

15 3) Compston J.E. Hepatic Osteodystrophy: Vitamin D metabolism in patients with liver disease. Gut 1986; 27: ) Heathcote E.J. anagement of Primary Biliary Cirrhosis. Hepatology 2000; 31: ) Diamond T., Stiel D., Lunzer M., Wilkinson M., Roche J., Posen S. Osteoporosis and skeletal fractures in chronic liver disease. Gut 1990; 31: ) Chen C.C., Wang S.S., Jeng F.S., Lee S.D. Metabolic bone disease of liver cirrhosis:is it parallel to the clinical severity of cirrhosis? J. Gastroenterol. and Hepatol. 1996; 11: ) Khosla S., Hassoun A.A.K., Baker B.K., Liu F., Zein N.N, Whyte M.P., Reasner C.A., Nippoldt T.B., Tiegs R.D., Hintz R.L., Conover C.A. Insulinlike Growth Factor System Abnormalities in Hepatiti C-associated Osteosclerosis. J. Clin. Invest. 1998; 101: ) Sylvester F.A. Bone abnormalities in gastrointestinal and hepatic disease. Curr Opinion in Pediatrics 1999, 11: ) Eriksen E.F., Kassem M., Langdahl B., Growth hormone, insulin like growth factors and bone remodelling. Eur. J. Clin. Invest. 1996; 26: ) Slootweg M.C., Hoogerbrugge C;M, de Poorter T.L., Duursma S.A., Van Buul Offers SC. The presence of classical insuline-like growth factor (IGF) type-i and II receptors on mouse osteoblasts: autocrine/paracrine growth effect of IGF s? J Endocrinol 1990; 125: ) Simonet W.S., Lacey D.L. Dunstan C.R., Kelley M., Chang M.S., Luthy R., Nguyen H.Q. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell 1997; 89: ) Chappard D., Plantard B., Fraisse H., Palle S., Alexandre C., Riffat G. Bone changes in alcoholic cirrhosis of the liver. A histomorphometric study. Pathol. Res. Pract. 1989; 18: ) Adler R.A., Rosen C.J. Glucocorticoids and osteoporosis. Endocrinol. Metab. Clin. 1994; 23: ) Tsuneoka K., Yukihiko T., Takase K., Nakano T. Osteodystrophy in patients with chronic hepatitis and liver cirrhosis. J. Gastroenterol. 1996; 31: ) Reeves H.L., Francio R.M., Munas D.M., Hudson M., Day C.P. Intravenous bisphosphonate prevents syntomatic osteoporotic vertebral collapse in patients after liver transplantation. Liver Transpl. Surg. 1998; 4: ) Edelson G.W., Kleerekoper M. Utilizzo dei marcatori biochimici dell osso nell osteoporosi. Journal of Clinical Ligand Assay (ed italiana) 1998; 21: ) Pedersen B.J., Ravn P., Bonde M. Prodotti di degradazione del C-telopeptide del collageno di tipo I come marcatori del riassorbimento osseo. Journal of Clinical Ligand Assay (ed italiana) 1998; 21: ) Hodgson S.F., Dickon E.R. Bone loss and reduced osteoblast function in PBC. Ann. Int. Med. 1985; 103: ) Bell H., Raknerud N., Falch J.A., Haug E. Inappropriately low levels of gonadotrophins in amenorrhoeic women with alcoholic and non-alcoholic cirrhosis. Eur J. Endocronol. 1995; 132: ) Compston J.E., Thompson R.P.H. Intestinal absorption of 25 hydroxyvitamin D and osteomalacia in primary biliary cirrhosis. Lancet 1994; Address reprints request to: Dr. Sauro Luchi U.O. Malattie Infettive Centro di Epatologia ASL Lucca sauroluc@tin.it 13

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17 Alterazioni del tessuto osseo in pazienti HIV positivi Vincenti A., Fiorini I. 1, Tarchi R. 2, Meini M. 3, Luchi S., Scasso A. U.O. Malattie Infettive Lucca, 1 U.O.Endocrinologia Lucca, 2 Medicina Nucleare Lucca, 3 Scuola di Specializzazione in Malattie Infettive Università di Pisa. RIASSUNTO Con l introduzione della terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), la sopravvivenza dei pazienti HIV positivi è aumentata con notevole miglioramento della qualità di vita. L uso della HAART tuttavia si accompagna alla comparsa di effetti metabolici a lungo termine quali diabete, dislipidemie, alterazioni della distribuzione del grasso corporeo. Recentemente sono comparse segnalazioni di casi di osteopenia, osteoporosi e necrosi avascolare dell osso in soggetti in terapia con HAART. Sulla base di queste considerazioni l UO di Malattie Infettive dell Ospedale di Lucca ha svolto uno studio su 21 pazienti HIV positivi in terapia con HAART sottoponendoli a densitometria ossea e al dosaggio di markers del metabolismo osseo. Il 52,4% dei pazienti studiati presentava segni di demineralizzazione ossea; valori elevati di osteocalcina e cross-laps sono stati evidenziati in tutti i pazienti osteoporotici mentre fra gli osteopenici il 62,5% dei pazienti aveva valori elevati di osteocalcina e il 50% valori elevati di cross-laps. Fra i 10 pazienti con BMD normale, 6 presentavano valori elevati di osteocalcina e cross-laps. Si rendono pertanto necessari studi prospettici per chiarire i meccanismi eziopatogenetici alla base della patologia ossea nel paziente HIV positivo e ottimizzarne i sistemi di prevenzione e cura. INTRODUZIONE Nel corso degli ultimi anni sono state fatte importanti scoperte riguardo la terapia dell infezione da HIV. Con l avvento di nuove categorie di farmaci, gli inibitori delle proteasi (PI) e gli inibitori analoghi non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), la monoterapia nei confronti della infezione da HIV con analoghi nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) è stata sostituita dalla terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) che prevede l associazione di più categorie di farmaci. La HAART ha ridotto le percentuali di morbilità e mortalità nei pazienti HIV positivi, aumentandone la sopravvivenza e migliorandone la qualità della vita (1). Il suo utilizzo tuttavia è accompagnato da vari problemi; i componenti dei diversi regimi HAART infatti sono responsabili della comparsa a breve o a lungo termine di effetti collaterali la cui patogenesi è scarsamente conosciuta. Fra questi, importanti sono le anomalie del metabolismo lipidico e glucidico rappresentate dall aumento dei trigliceridi, del colesterolo e dal diabete mellito, condizioni in grado di aumentare il rischio di malattie cardiovascolari; la lipoatrofia (perdita del grasso sottocutaneo a livello del volto e delle estremità) e la lipodistrofia (accumulo di grasso addominale, gobba di bufalo) (2, 3, 4, 5). Solo recentemente sono comparse segnalazioni di casi di osteopenia, osteoporosi e necrosi avascolare dell osso in soggetti HIV positivi in terapia con HAART. Non si conosce in realtà se l eziologia di queste alterazioni sia legata a fattori comuni anche alle altre complicanze metaboliche oppure siano in causa fattori legati all infezione da HIV, all ospite, alla terapia antiretrovirale o vi sia una multifattorialità. In era pre-haart le conoscenze sul legame tra infezione da HIV e metabolismo osseo erano basate su pochi studi (6, 7). Paton e coll. hanno esaminato un gruppo di 45 pazienti HIV positivi riscontrando che non vi erano differenze nella densità minerale ossea tra questi soggetti e il gruppo di controllo; durante il follow-up della durata di 15 mesi in nessun paziente veniva fatta diagnosi di osteoporosi. Serrano e coll. hanno eseguito biopsie ossee in 20 pazienti con HIV e in 17 soggetti controllo. Nei pazienti HIV positivi sono stati evidenziati parametri istomorfometrici di formazione ossea più bassi compatibili con la diagnosi di morte ossea, mentre non sono state diagnosticate altre alterazioni del metabolismo osseo, né modifiche nella densità minerale ossea. In era HAART, si è notato un aumento del rischio di comparsa di problemi ossei, in particolare sembra 15

18 essere rilevante l aumento della frequenza dei casi di osteonecrosi e un apparente rischio di sviluppare osteopenia e osteoporosi. L osteonecrosi o necrosi avascolare dell osso rappresenta la morte del tessuto osseo e di solito deriva da una insufficiente circolazione. L osteonecrosi è stata riconosciuta in pazienti con HIV negli ultimi 5 anni, mentre prima degli anni 90 erano stati osservati solo casi sporadici e questo ha fatto pensare che la sua insorgenza potesse essere collegata in qualche modo alla HAART. Recenti studi caso-controllo (8, 9, 10) non hanno rilevato una associazione specifica tra osteonecrosi e HAART, mentre è stata vista una correlazione fra l insorgenza di questa complicazione e l uso di corticosteroidi (somministrati anche se per breve tempo nella terapia della polmonite da Pneumocystis carinii). Anche in pazienti HIV negativi la somministrazione acuta o cronica di cortocosteroidi predispone all osteonecrosi, così come la presenza di iperlipidemia, di emoglobinopatie e l abuso di alcool. L iperlipidemia è stata correlata alla comparsa di osteonecrosi anche in pazienti HIV positivi, come pure l uso di testosterone o altri anabolizzanti. Sebbene non sia stato provato alcun legame tra HAART ed insorgenza di osteonecrosi, è possibile che l iperlipidemia costituisca la connessione tra HAART ed osteonecrosi. Le aree interessate più frequentemente sono la testa del femore, seguita dalla testa dell omero, dal condilo femorale e dalla tibia prossimale; più raramente sono interessate le ossa piccole della mano. I pazienti si presentano con una sintomatologia dolorosa, frequentemente bilaterale, che spesso è debilitante, anche se possono esserci casi asintomatici. La diagnosi viene fatta radiologicamente, la TAC e la RMN sono le tecniche più specifiche. Sfortunatamente la terapia medica di solito non è efficace e spesso bisogna ricorrere alla chirurgia. Cambiare la terapia antiretrovirale in atto non sembra apportare alcun beneficio, mentre dovrebbe essere evitato l uso di steroidi, di anabolizzanti e l assunzione di alcool, tenendo sotto controllo l ipertrigliceridemia, essendo tutti questi fattori predisponenti. Recentemente alcuni autori hanno suggerito che la malattia da HIV, in associazione con la terapia antiretrovirale contenente PI, potrebbe essere un fattore di rischio anche per la osteopenia ed osteoporosi, riportando alte percentuali inaspettate di osteoporosi in pazienti sottoposti ad HAART. Da non dimenticare comunque che ci sono molte altre cause secondarie di osteoporosi, alcune delle quali rilevanti per i pazienti HIV positivi. Fra queste un prolungato soggiorno a letto associato alla malattia, una importante perdita di peso, ipogonadismo, malassorbimento, disfunzione nella produzione di paratormone, l uso di medicinali quali corticosteroidi, benzodiazepine, droghe. La densità minerale ossea viene misurata con la densitometria ossea che viene riportata in termini di punteggio t o z calcolati su scansioni effettuate a livello dell anca e della colonna cervicale, dal valore dei quali si arriva alla diagnosi di osteopenia/osteoporosi. La WHO definisce osteoporosi la condizione in cui il t-score è < di - 2,5 e osteopenia quando il t-score è compreso tra 1 e 2,5. Hoy e coll.(11) hanno valutato 80 pazienti maschi HIV positivi con lipodistrofia, viremia sotto la soglia di rilevabilità, tutti in terapia da diverso tempo con PI e hanno trovato che il 20% dei pazienti aveva una osteopenia, mentre il 9% presentava osteoporosi. Tebas e coll. (12) hanno analizzato 112 pazienti maschi, dei quali 60 erano in terapia con una HAART contenente PI; 35 non erano stati trattati o non avevano PI in terapia e 17 erano sieronegativi. Il 50% dei pazienti in terapia con PI è stato classificato affetto da osteopenia o osteoporosi; solamente l 11% dei pazienti non in terapia con PI e il 6% dei controlli HIV negativi mostravano osteoporosi. Per quanto riguarda la ridistribuzione e l accumulo di grassi nella regione addominale (lipodistrofia) in questa coorte non è stata trovata correlazione con la presenza di osteoporosi, ma non si può escludere che questa correlazione possa esistere. Il lavoro conclude che i pazienti sottoposti ad HAART contenente PI sono più predisposti ad avere una demineralizzazione ossea rispetto a quelli non in terapia con PI ed al gruppo di controllo HIV negativo. Questi dati sono tuttavia da interpretare con cautela perché non si conosce il t-score della densità minerale ossea di questi pazienti al baseline, prima di iniziare la terapia; inoltre gli studi di cross-section rappresentano soltanto una fotografia di quanto succede in un dato momento, ma non forniscono informazioni longitudinali, pertanto non si può stabilire con certezza se quanto rilevato dipenda dai PI o dai nucleosidici. Studi prospettici sequenziali che prevedano regimi terapeutici con o senza PI sono necessari per stabilire il ruolo di ogni farmaco nella patogenesi di queste complicazioni. In uno studio di Tebas e coll. (13) condotto su 73 soggetti in terapia con PI, misurando il t e z-score, si è visto che il 40% dei pazienti presentava osteopenia, il 5% osteoporosi e il 55% era normale. Oltre il 25% dei pazienti aveva un aumento della fosfatasi alcalina e circa il 50% presentava alti livelli di osteocalcina, mentre nelle urine erano presenti livelli elevati di piridinolina; il PHT e la vit.d erano nella norma. Si può pertanto concludere da questi dati che pazienti sottoposti a terapie contenenti PI mostrano un aumento del turnover osseo molto veloce, che sembra essere associato alla comparsa di osteopenia. Considerazioni diverse emergono da un altro studio di AAfrancesi (14) che hanno arruolato 85 pazienti con riscontro di osteopenia nel 20% dei pazienti naive per HAART (I gruppo) e nel 43% dei pazienti che assumevano terapia antiretrovirale (II gruppo). Fra i pazienti del II gruppo l osteopenia era presente 16

19 nel 40,4% dei pazienti in terapia con PI e nel 45% dei pazienti che non assumevano PI. L osteopenia era correlata alla durata dell infezione da HIV e non fu osservata relazione con l assunzione di HAART, con la durata dell assunzione di PI, né con la presenza di lipodistrofia. Gli AAconcludono quindi che l osteopenia e l osteoporosi sono più frequenti in pazienti con una maggiore durata dell infezione da HIV senza una chiara associazione con l assunzione di una HAART. Infine, AA italiani (15) hanno riportato due casi di fratture occorse dopo un banale trauma in pazienti con AIDS affetti uno da osteopenia e l altro da osteoporosi, dei quali solamente uno in terapia con PI. Entrambi avevano una sindrome lipodistrofica, ma nessuno aveva un disordine severo del metabolismo lipidico tale da essere responsabile delle alterazioni ossee osservate. SCOPO DELLO STUDIO Valutare la prevalenza delle alterazioni del tessuto osseo in pazienti HIV positivi in terapia con HAART seguiti presso l U.O. Malattie Infettive dell Ospedale di Lucca. PAZIENTI E METODI Sono stati studiati 21 pazienti HIV positivi in trattamento con HAART, 17 maschi e 4 femmine con età media di 37 anni (range 26-50). I pazienti sono stati sottoposti a densitometria ossea (BMD) e sono stati eseguiti i seguenti marcatori biochimici ossei: osteocalcina, cross laps, vitamina D, paratormone e calcitonina. RISULTATI 2 1,4 1,2 g / cm 1 0,8 0,6 0,4 Osteoporosi anni Figura 1. BMD in 17 maschi HIV positivi. 2 g / cm 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 Osteoporosi Osteopenia t= -1 Osteopenia anni Figura 2. BMD in 4 femmine HIV positivi. t= -2,5 t= -1 t= -2,5 Otto dei 21 pazienti studiati con BMD (38,1%) sono risultati osteopenici; 3/21 (14,3%) osteoporotici, 11/21 (47,6%) non presentavano alterazione della BMD. Nelle successive due figure viene rappresentata la BMD espressa in grammi/cm2 in funzione dell età. Le tre curve rappresentano il valore medio di riferimento di perdita di tessuto osseo in funzione dell età e le rispettive deviazioni standard. Le linee tratteggiate rappresentano i t-score a 1 e 2,5 e delimitano l area relativa all osteopenia e quella relativa all osteoporosi. Come si può notare 3 pazienti maschi presentavano osteoporosi e 6 pazienti presentavano osteopenia; per quanto riguarda le femmine non è stato evidenziato nessun caso di osteoporosi mentre 2 erano i casi di osteopenia. Nelle tabelle 1, 2 sono mostrati i valori dei marcatori biochimici ossei eseguiti nei 21 pazienti. Nella tabella 3 sono mostrati i valori di osteocalcina e cross laps correlati alla BMD. Valori elevati di osteocalcina e cross laps sono presenti nel 100% dei pazienti con osteoporosi mentre fra gli osteopenici il 62,5% dei pazienti ha valori elevati di osteocalcina e il 50% valori elevati di cross laps. Dato interessante che è emerso dalla nostra casistica è che fra i 10 pazienti che non presentano osteopenia né osteoporosi, ben 6 pazienti Età/ BMN PTH Vit.D Osteocalcina Calcitonina Cross sesso laps 26/M osteopenia /M osteopenia N + N N ++ 40/M osteopenia /M osteopenia N N + + N 31/M osteopenia N N /M osteopenia N - + N N 44/M osteoporosi N ++ 45/M osteoporosi N N /M osteoporosi + N + N + 38/M N N + N ++ 39/M N N /M N N Tabella 1. Metabolismo osso nei 21 pazienti studiati. 17

20 Età/ BMN PTH Vit.D Osteocalcina Calcitonina Cross sesso laps 40/M N N N N N 50/M N N 39/M N N /M N N + N + 38/M /M osteopenia N - + N N 37/M osteopenia N N N N N 39/M N N - N N 28/M N - + N N Tabella 2. Metabolismo osso nei 21 pazienti studiati. Valori elevati Valori elevati di BMD di osteocalcina cross laps Osteoporosi 100% 100% Osteopenia 62,5% 50% Normale 80%* 60%* *%Il 60% dei soggetti con BMD normale presentano valori sia di osteocalcina che di cross laps elevati. Tabella 3. Corrrelazione tra BMD e valori di osteocalcina/cross laps. (60%) hanno valori elevati di osteocalcina e cross laps. Quindi qesti pazienti sono da seguire nel tempo mediante densitometria ossea e dosaggio di cross-laps e osteocalcina in quanto presentano un indice di rischio di frattura molto elevato. DISCUSSIONE Nella nostra casistica abbiamo riscontrato un elevata frequenza (52,4%) di alterazioni del tessuto osseo nei pazienti HIV positivi studiati, questo dato si allinea con quanto evidenziato da altri Autori. (11, 12, 13) La totalità dei pazienti osteoporotici e la grande maggioranza dei pazienti osteopenici presentavano elevati valori di cross-laps e/o osteocalcina. Più della metà dei soggetti senza alterazioni della BMD presentavano valori elevati di tali parametri. Data la correlazione stretta tra valori di cross laps e rischio di fratture risulta importante monitorare nel tempo, soprattutto nei pazienti normali i valori di cross laps e della BMD nell ottica di una prevenzione. Si rendono infine necessari studi prospettici utili a chiarire i meccanismi eziopatogenetici alla base della patologia ossea nel paziente HIV positivo, a stabilirne il reale impatto nel corso dell infezione da HIV e a ottimizzare i sistemi di prevenzione e cura di questa patologia. BIBLIOGRAFIA 1) Palella FJ Jr, Delaney KM, Moorman AC, et al.: Declining morbidity and mortalità among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Engl J Med 1998, 338: ) Eastone JA, Deker CF.: New-onset diabetes mellitus associated with protease inhibitor therapy. Ann Intern Med 1997, 127:947. 3) Lo JC, Mulligan K, Tai VW, Algren H, Schambelan M.: Buffalo hump in men with HIV-1 infection. Lancet 1998, 351: ) Brinkman K, ter Hofstede HJ, Burger DM, Smeitink JA, Koopmans PP.: Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS 1998, 12: ) Carr A, Samaras K, Thorisdottir A, Kaufmann GR, Chisholm Dj, Cooper DA.: Diagnosis, prediction and natural course of HIV-1 protease-inhibitorassociated lipodistrophy, hyperlipidaemia and diabetes mellitus: a cohort study. Lancet 1999, 353: ) Paton NIJ, Macallan DC, Griffin GE, Pazianas M.: Bone mineral density in patients with immunodeficiency virus infection. Calcif Tissue Int 1997, 61: ) Serrano S, Marinoso ML, Soriano JC, et al.: Bone remodelling in human immonodeficiency virus-1- infected patients. A histomorphometric study. Bone 1995; 16: ) Scribner AN, Troia-Cancio PV, Cox BA, et al.: Osteonecrosis in HIV: a case- control study. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 2000; 25: ) Masur H, Miller KD, Jones EC et al.: High prevalence of avascular necrosis of the hip in HIV infection. Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the Infectious Disease Society of America; September 7-10, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract ) Glebsy M, Vaamonde C.: Case-control study of avascular necrosis in HIV-infected patient. Antiviral Ther 2000;5 (suppl 5):21. Abstract ) Hoy J, Hudson J, Law M, Cooper DA.: Osteopenia in a randomized, multicenter study of protease 18