Terapia antitrombotica

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1 Farmacologia Cardiovascolare_5 Terapia antitrombotica Terapia antitrombotica Antiaggreganti Anticoagulanti Goodman & Gilman s

2 NO Ca 2+ Aggregazione Prevenzione, Antiaggregazione

3 Terapia antitrombotica Antiaggreganti Terapia antiaggregante (Antiplatelet therapy) ASA, Indobufene, triflunisal (Inibitori della COX-1) Ticlopidina, clopidogrel (antagonisti ADP-R) Analoghi prostaglandine, iloprost (AC, camp, solo per infusione nelle tromboangioiti, Reynaud, angiopatia diabetica, sclerodermia e per ridurre la trombocitopenia dopo circolazione extracorporea insieme a eparina) Dipiridamolo (inibizione fosfodiesterasi, adenosina circolante = AC, camp) Anticorpi inibitori GPIIb/IIIa (solo per infusione, per prevenire la restenosi dopo angioplastica coronarica e/o fibrinolisi) Terapia antiaggregante (Antiplatelet therapy) Ac. acetilsalicilico, Indobufene, triflunisal (inibitori COX-1) Terapia antiaggregante (Antiplatelet therapy) Dal metabolismo dell acido arachidonico, nelle piastrine si forma il TXA2 (COX-1 + TXAsintetasi)

4 Asa nella terapia antiaggregante: Dosi: mg /die Basse dosi: l inibizione della COX-1 avviene essenzialmente nel sangue refluo dall intestino, prima del passaggio dal fegato dove il farmaco è estesamente metabolizzato. Nelle piastrine, l inibizione della COX-1 è permanente. Nelle cellule endoteliali e nelle altre cellule l enzima è risintetizzato Roth & Calverley, Blood, 84, , 1994

5 Roth & Calverley, Blood, 84, , 1994 Hayden et al., Annals Internal Medicine, : Conclusion - The current totality of evidence provides strong support for the initial finding from the Physicians' Health Study that aspirin reduces the risk of a first MI. For apparently healthy individuals whose 10-year risk of a first coronary event is 10% or greater, according to the US Preventive Services Task Force and the American Heart Association, the benefits of long-term aspirin therapy are likely to outweigh any risks.

6 Indicazioni per la terapia antiaggregante Prevenzione secondaria dell infarto miocardico (ASA, clopidogrel) Prevenzione dell infarto miocardico in pazienti con angina stabile o vasculopatie periferiche, soprattutto in quei pazienti con molti fattori di rischio (ASA, clopidogrel) Prevenzione dell ictus e dei TIA (ASA spesso in associazione con dipiridamolo) Dopo fibrinolisi o angioplastica percutanea (Abciximab ed altri inibitori dei recettori GPIIb/IIIA Effetti collaterali Sanguinamento Ac. acetilsalicilico: gastralgie, gastriti, ulcere gastroduodenali Ticlopidina: leucopenia, trombocitopenia Clopidogrel: trombocitopenia Dipiridamolo: flushing, cefalea

7 Agents Mechanism of Action Onset of Action and Route of administration Application Controindications Heparin With ATIII, prevents thrombin activity (anti- IIa) and to a lesser extent thrombin generation (anti-xa) Ineffective on clotbound thrombin Immediate IV or subcutaneous Prevention and treatment of VTE Severe active bleeding; documented hypersensitivity HIT LMW heparins and heparinoids With ATIII, inhibits thrombin generation by an effect on Xa, to a lesser extent on IIa Ineffective on clotbound thrombin Immediate Subcutaneous Prevention of VTE Severe active bleeding; documented hypersensitivity HIT Hirudin and direct thrombin inhibitors Inhibits thrombin activity directly Immediate IV Prevention and treatment of VTE; treatment of HIT Severe active bleeding; documented hypersensitivity Warfarin Inhibits proper synthesis of vitamin K- dependent coagulation factors (II, VII, IX, X) 4-5 days Oral Long-term treatment of VTE; prevention of VTE Severe active bleeding; pregnancy; documented hypersensitivity

8 Eparina Glicosaminoglicano (mucopolissaccaride solfatato) di origine naturale Non frazionata: Da LMWH: < 7000 Da Forma complessi con alcuni fattori della coagulazione, attivandoli (antitrombina) o inattivandoli (trombina), ma non si complessa con la trombina presente sulla superficie del coagulo Attiva delle lipasi con effetto chiarificante del sangue Il volume di distribuzione è minimo (~0.5 l) Goodman & Gilman s Indicazioni terapeutiche Eparina Onset: immediato Durata d azione: 3-6h Dosi: U/die suddivisa ogni 8-12h s.c.; 5000 U (bolo iniziale), poi U/hr in infusione (DVT). aptt (activated partial thromboplastin time) = volte il normale. Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare (5000 U/2-3 die) Tromboprofilassi in chirugia (5000 U/2-3 die) Dopo un intervento di fibrinolisi Prevenzione della occlusione di cateteri arteriosi e/o venosi L effetto non è strettamente dose-dipendente. La biodisponibilità s.c. è 30%. LMWH (Eparina a basso peso Molecolare) Onset: immediato Durata d azione: 3-6h Dosi: 5000 U/die suddivisa ogni 8-12h s.c. Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare Tromboprofilassi in chirugia Dopo un intervento di fibrinolisi Risposta dose-dipendente. Biodisponibilità: 90% s.c.

9 Effetti collaterali Sanguinamento (2 33%) Trombocitopenia (eparina non frazionata) Con le LMWH si hanno meno effetti collaterali Le eparine non sono attive sulla generazione di trombina nel coagulo. Warfarin (anticoagulante orale) Blocca la sintesi dei fattori della coagulazione vit. K dipendenti (II, VII, IX, X) Il INR (international normalized ratio, una misura standardizzata del tempo di protrombina-tp) deve essere tra 2 e 4 (TP quello normale) Effetto collaterale grave: sanguinamento, emorragie. Antidoto: vit.k, ma poiché occorrono circa 24h per la de novo sintesi dei fattori vit.k dipendenti, trasfusioni.

10 Goodman & Gilman s The mechanism of action of vitamin K, a cofactor in the formation of di-γcarboxyglutamic acid residues on coagulation proteins, is depicted. Vitamin K is converted to an epoxide in liver microsomes. The epoxide is the active form and is reduced back to vitamin K by a liver membrane reductase. Warfarin blocks the action of the reductase and competitively inhibits the effects of vitamin K.

11 Warfarin L effetto del warfarin si osserva normalmente dopo 4-5 giorni di terapia La dose è di 1.5 mg/die che determina un INR (international normalized ratio, una misura standardizzata del tempo di protrombina-tp) tra 2 e 4 (TP quello normale). Molte molecole interferiscono con il warfarin. Esistono varianti genetiche del CYP2C9 (enzima che metabolizza il warfarin). Nei pazienti con dette varianti alleliche (10-20% Caucasici), la dose deve essere diminuita per ottenere un INR tra 2 e 4. In questi pazienti aumenta il rischio di emoraggie. Indicazioni terapeutiche Warfarin Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare Tromboprofilassi in chirurgia ortopedica (femore, bacino) e nella fibrillazione atriale Profilassi trombosi nei pazienti con valvole cardiache Onset: dopo almeno 24h almeno Durata: 3-5 die Effetti collaterali warfarin Effetto collaterale grave: sanguinamento, emorragie (5%). Antidoto: vit.k, ma poiché occorrono circa 24h per la de novo sintesi dei fattori vit.k dipendenti, trasfusioni.

12 Effetti collaterali warfarin L effetto è potenziato da antiaggreganti e da tutti i farmaci che spiazzano il warfarin dalle proteine plasmatiche (il warfarin si lega per il 95-98%). Una volta spiazzato dalle proteine plasmatiche è metabolizzato più rapidamente con una perdita di efficacia Ha un alto volume di distribuzione e non può essere somministrato nel I trimeste di gravidanza (teratogeno) Management milestones in venous thromboembolism (VTE). A timeline from approximately 1960 to the present indicates the seminal clinical trials that have influenced the use of emerging drugs for VTE prevention and treatment. HFS indicates hip fracture surgery; HITTS, heparin-induced thrombocytopenia thrombosis syndrome; LMWH, lowmolecular-weight heparin; OA, oral anticoagulants; PE, pulmonary embolism; THR, total hip replacement; TKR, total knee replacement; and UFH, unfractionated heparin.

13 Hyers, Arch Intern Med, 163, , 2003 The uses of antithrombotic therapy are evolving rapidly. However, aspirin is the current mainstay for chronic therapy and should be used ( mg die) indefinitely in any patient who has had a coronary or cerebral thrombosis. It will reduce ischemic events by 25% or more. Patients undergoing angioplasty or stent placement should receive RheoPro/Integrilin or Aggrestat acutely, followed by 3 weeks of ticlopidine or clopidogrel.

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15 Targeted specificity of new anticoagulants A schematic representation of coagulation cascade components with new anticoagulants labeled to show their site of action. APC indicates activated protein C; NAPc2, nematode anticoagulant peptide c2; TF, tissue factor; and TFPI, tissue factor pathway inhibitor. Hyers, Arch Intern Med, 163, , 2003 Hyers, Arch Intern Med, 163, , 2003

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