DOSAGGIO DELL ATTIVITÀ ANTI-XA

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1 Lavoro di diploma 2011 Scuola Superiore Medico Tecnica Locarno DOSAGGIO DELL ATTIVITÀ ANTI-XA PER IL MONITORAGGIO DI PAZIENTI ANTICOAGULATI CON EPARINA Autore: Giada Gambetta Responsabili: Dr. C. Castelli, Dr. M. Imperiali Svolto presso: Laboratorio Ospedale regionale di Lugano, sede Civico

2 RIASSUNTO INTRODUZIONE Attualmente, presso gli ospedali dell Ente Ospedaliero Cantonale (EOC), il monitoraggio dell anticoagulazione con eparina non frazionata (UFH) avviene tramite il dosaggio del tempo di tromboplastina parziale attivata (aptt). Negli ultimi anni un nuovo dosaggio è stato reso disponibile: l attività anti-xa. Lo scopo di questo lavoro è quindi quello di verificare se questo dosaggio è più mirato dell aptt, misurando entrambi i parametri su campioni di pazienti anticoagulati con UFH. MATERIALI E METODI I campioni di plasma citrato provenienti dai reparti di medicina e nefrologia dell Ospedale Regionale di Lugano sono stati analizzati tramite l apparecchio CS 2100i (Sysmex, Svizzera). L attività anti-xa è stata dosata utilizzando i reattivi Biophen Eparin 6 (Endotell, Svizzera). Per la determinazione dell aptt sono stati utilizzati i reattivi Dade Actin FS e cloruro di calcio (Siemens, Svizzera). Per l analisi statistica dei dati sono stati utilizzati i software Analyse-it (v. 2.24, UK) e Gnumeric (v , opensource). RISULTATI In totale sono stati analizzati 63 campioni, di cui 54 con l aptt misurato in doppio. Il dosaggio dell attività anti-xa è stato determinato in tutti i campioni in doppio. Questo ha permesso, attraverso analisi statistiche di determinare la presenza o meno di una correlazione tra i due test. DISCUSSIONE Grazie al test T di Student è possibile concludere che i doppi ottenuti con il dosaggio dell attività anti-xa sono migliori rispetto all aptt. Inoltre attraverso metodi di regressione si nota che è presente una certa correlazione tra i due metodi. Questo è confermato dal test sulla concordanza, in cui si nota che essi forniscono gli stessi risultati. Per determinare se il dosaggio dell attività anti-xa è migliore rispetto all aptt nel monitoraggio di terapie con UFH, andrebbe ampliata la raccolta dati effettuata in questo studio, ponendo l accento sul monitoraggio su più giorni di pazienti anticoagulati con UFH. ABSTRACT INTRODUCTION At the Ente Ospedaliero Cantonale (EOC), monitoring of anticoagulation therapy with unfractioned heparin (UFH) is carried out by means of the activated partial thromboplastin time test (aptt). Recently a new test, the anti-xa activity has become available in routine laboratory procedures. The aim of this study was to determine whether this new test is more specific than the old one. For this purpose, samples from patients treated with UFH were analysed for both parameters in parallel. MATERIALS AND METHODS Samples from the medical or nefrology department from Ospedale Regionale di Lugano were collected in plasma-citrate containers and analysed on a CS 2100i platform (Sysmex, Switzerland). Anti-Xa determination was performed using reactives from Biophen Eparin 6 (Endotell, Switzerland). For the aptt determination, reactives Dade Actin FS and calcium chloride solution (Siemens, Switzerland) were used. Analyse-it (v.2.24, UK) e Gnumeric (v , opensource).software were used for the statistical analysis. RESULTS A total of 63 samples were analyzed, including 54 with aptt measured in duplicate. The anti-xa activity was determined in all samples in duplicate. This has allowed the determination of the accuracy of the two methods and the possible correlation between the two tests. DISCUSSION Thanks to the Student s t-test we can conclude that the anti-xa activity assay is more reproducible than aptt. In addition, through various methods of regression we see that there is a correlation between the two methods. With different match tests we notice that the methods provide the same results. For better comparison between the two tests the statistical data obtained in this study should be expanded, focusing on multi-day monitoring of patients anticoagulated with UFH. 1

3 INDICE: Riassunto/Abstract Abbreviazioni Introduzione Obiettivo del lavoro di diploma Il processo di coagulazione Emostasi primaria Coagulazione plasmatica Fibrinolisi Eparina Eparina non frazionata Eparina a basso peso molecolare Tipi di eparine a confronto Monitoraggio della terapia anticoagulante aptt Attività anti-xa Materiale e metodi Campioni Scelta e trattamento dei campioni Plasma citrato Apparecchio Metodo aptt Anti-Xa Risultati Ripetibilità misurazioni Correlazione tra i due metodi Discussione Ripetibilità misurazioni Correlazione tra i due metodi Conclusione Bibliografia Ringraziamenti Allegati Formulario Reagenti anti-xa Controlli anti-xa Calibratori anti-xa Actina aptt Cloruro di calcio aptt Controlli aptt Somministrazione eparine Risultati

4 1 ABBREVIAZIONI ADP: adenosindifosfato aptt: tempo di tromboplastina parziale attivata ATIII: antitrombina III ATP: adenosintrifosfato Da: Dalton DIC: coagulazione intravasale disseminata FDP: prodotti di degradazione della fibrina FP4: fattore piastrinico 4 GP: glicoproteina HMWK: chininogeno ad alto peso molecolare LMWH: eparina a basso peso molecolare pna: para-nitroanilina TF: fattore tessutale TXA: trombossano UFH: eparina non frazionata 3

5 2 INTRODUZIONE 2.1 Obiettivo del lavoro di diploma Lo scopo di questo lavoro di diploma è quello di valutare l introduzione del dosaggio dell attività anti-xa nel monitoraggio di terapie anticoagulanti con eparine non frazionate (UFH) presso il Dipartimento di Medicina di laboratorio dell Ente Ospedaliero Cantonale (EOLAB). A differenza del tempo di tromboplastina parziale attivata (aptt), attualmente utilizzato presso gli ospedali cantonali, questo dosaggio permetterebbe di rilevare direttamente la quantità di eparina presente nel plasma del paziente. L aptt misura l effetto dell anticoagulazione con eparina evidenziando l aumento di tempo necessario alla formazione del coagulo e può essere influenzato da molteplici fattori quali ad esempio una carenza di fattori della coagulazione o un processo di flogosi 1. L obiettivo di questo lavoro consiste dunque nel confrontare i risultati ottenuti misurando l aptt (metodo attuale) con quelli ottenuti attraverso il dosaggio dell attività anti-xa. Così facendo potrò verificare la maggior specificità del nuovo parametro. 2.2 Il processo di coagulazione La coagulazione del sangue è un processo complesso, costituito da molteplici reazioni tra loro connesse, attraverso le quali il nostro organismo ripara un danno a livello dei vasi sanguigni. Questo avviene grazie alla formazione di un coagulo che permette di limitare la perdita di sangue. Inoltre alcune reazioni che costituiscono questo processo hanno il compito di regolare la coagulazione in maniera ottimale evitando da un lato una coagulazione eccessiva (rischio di formare trombi) o dall altro una coagulazione troppo debole (rischio di emorragie). La coagulazione viene solitamente suddivisa in due parti: l emostasi primaria e la coagulazione plasmatica (emostasi secondaria). Quest ultima è a sua volta composta da due vie differenti: intrinseca ed estrinseca (fig. 1). Infine viene coinvolto un terzo processo responsabile della risoluzione del coagulo: la fibrinolisi Emostasi primaria Questo primo processo ha inizio quando è presente una lesione della parete di un vaso sanguigno ed ha lo scopo di ridurre al minimo la fuoriuscita di sangue. Ciò coinvolge l endotelio, i trombociti ed il subendotelio. La parete dei vasi sanguigni è costituita, a seconda del calibro, da uno o più strati interni di cellule endoteliali (endotelio). Esse producono molte sostanze di cui alcune sono importanti per l emostasi primaria: il fattore von Willebrand, il fattore III e gli inibitori ed attivatori della fibrinolisi. Il fattore VIII è una glicoproteina composta da più subunità, due più importanti: una ad alto peso molecolare (complesso fattore VIII von Willebrand, VIII:vWF) e l altra a basso peso molecolare con attività coagulativa (fattore VIIIC). La prima viene ceduta al plasma e va a formare un complesso con il fattore VIIIC. Il fattore III (o tromboplastina tessutale) è una fosfolipoproteina che è in grado di attivare la via estrinseca della coagulazione plasmatica. Inoltre le cellule endoteliali servono ad impedire il contatto tra il sangue e lo strato subendoteliale che è presente all esterno dei vasi. Il subendotelio è formato da collagene e da fattore III che, in caso di rottura dell endotelio viene liberato e viene quindi a contatto con i trombociti favorendone l adesione. 4

6 Per l aggregazione dei trombociti è necessaria energia che viene prodotta attraverso il metabolismo degli zuccheri e viene immagazzinata sottoforma di ATP (adenosina trifosfato). Infatti quando essa viene utilizzata si trasforma nella molecola ADP (adenosina difosfato) che è indispensabile per l aggregazione 2. L attivazione dei trombociti è costituita da quattro fasi: 1) Contatto tra il sub endotelio ed i trombociti 2) Adesione da parte del trombocita che, grazie alla presenza del fattore von Willebrand, riesce ad aderire appiattenosi e può così iniziare la sua fase produttiva 3) Secrezione di calcio, serotonina, ADP, trombossano e prostaciclina da parte del trombocita 4) Aggregazione dei trombociti grazie al contributo del ricettore glicoproteico GP IIb/IIIa, ioni calcio e fibrinogeno. La produzione di ADP, come conseguenza del consumo di energia da parte del trombocita stesso, attiva e fa aggregare ulteriori trombociti 2 I trombociti inoltre hanno il ruolo di produrre sostanze che influiscono sulla coagulazione plasmatica, come i fattori I e V ed il fattore piastrinico 3 (FP3, responsabile dell attivazione del sistema intrinseco) ed altre sostanze che riducono la permeabilità dei vasi e sostanze vaso costringenti come serotonina (neurotrasmettitore) e trombossano (TXA, una prostaglandina) Coagulazione plasmatica Si tratta di un processo formato da più reazioni che coinvolgono delle proteine che prendono il nome di fattori. Essi sono sempre presenti nel plasma in forma inattiva ed in eccesso. Lo scopo finale di queste reazioni è la formazione di fibrina. Per l attivazione di questo processo è necessaria la presenza di una superficie con carica elettrica negativa in modo da attivare sia i trombociti che le cellule tissutali. L attivazione della superficie trombocitaria da il via al sistema intrinseco o endogeno, mentre l attivazione della superficie delle cellule tissutali permette l inizio del sistema estrinseco o esogeno 2. Prima di entrare nel dettaglio dei meccanismi che compongono i due sistemi, verrà descritta la suddivisione dei diversi fattori della coagulazione: Fattori vitamina K dipendenti: II, VII, IX, X, proteina C e S Fattori di consumo, sensibili alla trombina: I, XIII, V, VIII Fattori di contatto: XII, XI, chininogeno ad alto peso molecolare (HMWK), precallicreina Fosfolipidi e ioni calcio Fattori cellule-associati: Fattore tessutale (TF), trombomodulina Inibitori della coagulazione: antitrombina III (ATIII), proteina C 4 La via intrinseca, endogena: le cariche elettriche negative attivano il fattore XII che a sua volta attiva l XI, con ioni calcio e fattore VIIIc si attiva il IX che andrà ad attivare il X 2. La via estrinseca, esogena: le cariche negative fanno in modo che il fattore III (con la partecipazione del fattore XII) attivi il VII che a sua volta attiva il X 2. La via comune: il fattore X attiva la protrombina (fattore II) in trombina con la presenza di ioni calcio e fattore V 2. 5

7 Il fattore IIa (trombina) attiva il fattore XIII in fattore XIIIa che lega i monomeri di fibrina derivanti dal fibrinogeno, formando la fibrina solubile che diventa fibrina insolubile. L insieme di fibrina insolubile, trombociti ed eritrociti forma il trombo 2. Per motivi storici e pratici, la coagulazione plasmatica è stata divisa nelle tre vie sopra citate. Oggigiorno, mediante le nuove conoscenze in questo ramo, si è potuto ridefinire le differenti tappe del processo. Questo è stato reso possibile dagli ematologi M. Hoffman e D. Monroe che hanno pubblicato le loro ricerche negli anni Le due vie (intrinseca ed estrinseca) non sono completamente autonome, infatti esse possiedono la capacità di attivarsi in modo incrociato. Il fattore VII, oltre che dal fattore tissutale e ioni calcio, può venire attivato dal fattore XIIa. Il fattore IX invece viene attivato anche dal fattore VIIa oltre che dal fattore XIa ed i fattore X può essere attivato sia dal fattore IXa che dal fattore VIIa. Il fattore Xa risulta quindi essere il punto di incontro tra le due vie. Il fattore Xa, quindi, nella via intrinseca è attivato dal fattore IXa e ioni calcio, mentre nella via estrinseca esso è attivato dal fattore VIIa e Va 2. La fase di contatto ha luogo in presenza di una superficie caricata negativamente (rappresentata dall endotelio in vivo e dal vetro negli esami in vitro) a cui si lega il fattore XII che così facendo si autoattiva e mette in evidenza il punto di legame al quale si legherà la callicreina. Il chininogeno ad alto peso molecolare (HMWK) è un polipeptide presente nel plasma che si lega alla precallicreina ed al fattore XI. Questo complesso ne permette l adesione alla superficie negativa che porta, grazie al fattore XIIa, alla trasformazione della precallicreina in callicreina, il fattore XI in XIa ed il fattore VII in VIIa 4. Inoltre, sempre grazie all ematologo M. Hoffman, a partire dal 2004 sono state riviste altre reazioni all interno del processo della coagulazione plasmatica 5. Infatti ora il TF, ricettore tissutale e cofattore dei fattori VII e VIIa, dopo la rottura di un vaso, si lega e forma un complesso con il fattore VIIa che a sua volta attiva i fattori IX e X in IXa e Xa. A questo punto il fattore Xa si combina con il fattore Va formando il complesso protrombinasi che porta alla produzione di una minima quantità di trombina nelle vicinanze della lesione. Essa è sufficiente ad attivare i trombociti ed i fattori V, VIII e IX. Bisogna comunque ritenere che il fattore Xa rimane attivato solo se si trova nelle vicinanze della cellula che lo ha prodotto e se esso si allontana viene subito inattivato dall ATIII. I fattori Va e VIIIa si legano alla membrana dei trombociti come pure il fattore IXa formato dal complesso VIIa-TF, ciò porta all unione dei fattori IXa e VIIIa che andranno così a formare un complesso. Anche il fattore X si associa al fattore Va formando un complesso. Grazie a questa serie di reazioni può iniziare il processo che porta alla formazione del trombo 2. 6

8 Fig. 1: Schema della coagulazione plasmatica I. In questo schema sono rappresentate le reazioni a cascata che compongono la via intrinseca e la via estrinseca della coagulazione plasmatica. Inoltre viene raffigurata la via comune, composta dall attivazione del fattore X in Xa ed in seguito del fattore II in IIa che porta alla formazione di fibrina Fibrinolisi La fibrinolisi è il processo che porta allo scioglimento del coagulo formatosi dal processo di coagulazione. L enzima che permette questa reazione è la plasmina, che si forma a seguito dell attivazione del plasminogeno (glicoproteina). La sua azione ha inizio all interno del trombo grazie ad attivatori del plasminogeno e ad inibitori della plasmina che ne permettono l equilibrio. Si possono distinguere tre diversi tipi di attivazione: endogena, esogena e terapeutica. La prima avviene grazie ai fattori di contatto (fattore XIIa e callicreina), la seconda grazie all effetto degli attivatori endoteliali o tessutali e l ultima con urochinasi e streptochinasi. L inibizione invece può avvenire sia fisiologicamente, grazie anti-attivatori tessutali o antiplasmina, che attraverso una terapia. Il fibrinogeno e la fibrina, per azione proteolitica della plasmina, vengono scomposti in prodotti di degradazione detti FDP. Dapprima si formano dei frammenti B, poi frammenti X. Questi ultimi vengono scissi in frammenti D e Y, i frammenti Y vengono ulteriormente scissi in D e E. Sono i frammenti derivanti dal frammento X ad inibire l aggregazione trombocitaria Eparina Le eparine sono dei glicosaminoglicani la cui struttura è composta da catene lineari di glicosamine ed acido glucuronico, con un peso molecolare che varia dai ai Dalton (fig. 2). Il legame con l ATIII è permesso però da un pentasaccaride, ovvero da una sequenza specifica di cinque zuccheri 6. Fondamentale è l inibizione del fattore IIa che sopprime i siti d attivazione dei fattori V e VIII e prolunga quindi il tempo di formazione del coagulo. L azione anticoagulante dell eparina è resa possibile dal legame dell eparina con 7

9 l ATIII che porta ad un cambiamento conformazionale, favorendo così un legame più rapido con i fattori IIa, Xa, IXa, XIa, XIIa e VIIa 2. L eparina viene utilizzata come anticoagulante sia per la prevenzione che per il trattamento delle trombosi venose e delle embolie polmonari. Viene anche utilizzata in differenti tipi di trombosi arteriose come adiuvante, nella coagulazione intravasale disseminata (DIC) come terapia, nella circolazione extracorporea e nell angioplastica per evitare l eventuale formazione di coaguli. Viene inoltre utilizzata come anticoagulante in certi tipi di prelievi per il laboratorio 6. Fig. 2: Struttura molecolare dell eparina II. Catena lineare di glicosamine e acido glucuronico Eparina non frazionata Le eparine non frazionate possiedono un peso molecolare superiore ai Da che permette loro di legare ed inibire entrambi i fattori Xa e IIa (fig. 3) 6. L eparina non frazionata (UFH) viene somministrata per via intravenosa o via sottocutanea a seconda della condizione del paziente. Solitamente la dose in caso di profilassi è di UI e viene somministrata da due a tre volte al giorno. L emivita del medicamento è dosedipendente anche se non è stata riscontrata nessuna proporzionalità tra la dose iniettata e l effetto anticoagulante 7. I valori di riferimento di anti-xa nel caso di profilassi variano da 0,1 a 0,4 UI/mL, mentre in terapia da 0,5 a 1,0 UI/mL nel caso di una sola somministrazione al giorno e da 1,0 a 1,8 UI/mL nel caso di due somministrazioni al giorno. Questi valori fanno riferimento alle linee guida dell ente ospedaliero cantonale (allegato 8), che consigliano di eseguire il prelievo 4-5 ore dopo la somministrazione del medicamento 6. Fig. 3: Legame dell UFH con i fattori IIa e Xa II. L UFH si lega all ATIII, ciò provoca un cambiamento conformazionale che permette il legame con i fattori Xa e IIa. 8

10 2.3.2 Eparina a basso peso molecolare Le eparine a basso peso molecolare (LMWH) sono derivate da quelle non frazionate e ne vengono ricavate grazie a diversi processi (depolimerizzazione chimica o enzimatica). Il loro peso molecolare è compreso tra e Da, ciò permette unicamente l inibizione del fattore Xa. Il loro tempo di dimezzamento è mediamente due volte più lungo rispetto all eparina non frazionata ed è indipendente dal loro dosaggio. Esse vengono eliminate attraverso i reni ed è quindi presente il rischio, in caso di insufficienza renale, di un accumulo e di conseguenza di un sovradosaggio. Oggigiorno vengono sempre più utilizzate e stanno in parte rimpiazzando le eparine non frazionate. Il dosaggio varia a seconda del prodotto tra le e le UI Tipi di eparine a confronto Mettendo a confronto i due tipi di eparine si può osservare come esse siano diverse nella risposta all anticoagulazione e nel dosaggio. Infatti l LMWH ha un rapporto risposta anticoagulante e dose somministrata più lineare. Questo permette di titolare più precisamente l effetto anti-trombotico di questo tipo di eparina. Essa è dunque anche più sicura per il paziente in quanto il suo profilo farmacocinetico è maggiormente prevedibile. Per contro l UFH può dare grandi difficoltà nell intensità dell anticoagulazione, a causa di un piccolo errore nel dosaggio o nelle differenze di risposta dei pazienti. Il dosaggio di questa eparina risulta essere più difficile ed il suo monitoraggio è essenziale Monitoraggio della terapia anticoagulante aptt Il tempo di tromboplastina parziale attivata viene utilizzato per verificare la funzionalità del sistema endogeno. Verifica la funzionalità dei fattori XII, XI, IX, X, VIIIc, V, II, I. In questo dosaggio i fattori della coagulazione XII e XI contenuti nel plasma del paziente vengono attivati incubandoli con fosfolipidi ed attivatori di superficie. In una seconda fase, con l aggiunta di ioni calcio, viene innescata la via intrinseca del processo coagulativo. Il dosaggio rileva il tempo, espresso in secondi, necessario alla formazione del coagulo. Nella routine ospedaliera questo parametro viene utilizzato per la ricerca di disturbi congeniti o acquisiti del sistema endogeno, per il monitoraggio della terapia eparinica e per il controllo della coagulazione intravasale disseminata (DIC) (allegato 5) 9. Inoltre la ditta produttrice dei reattivi per l esecuzione di questo test (Siemens Svizzera) dichiara le seguenti interferenze: diminuzioni del valore dell aptt (in secondi) nell utilizzo di terapie con estrogeni negli uomini 10 e nelle donne in terapia contraccettiva orale 11, aumento del valore dell aptt (in secondi) nella somministrazione di anticoagulanti orali (i fattori della coagulazione II, VII, IX e X vengono depressi) 12 e con l utilizzo di mezzi di contrasto radiografici 13. 9

11 2.4.2 Attività anti-xa Il metodo di questo dosaggio è di tipo inversamente proporzionale con inibizione dell eparina con un substrato rilevato colorimetricamente. Il metodo con cui viene misurata l attività anti-xa è composto da una serie di reazioni (fig.4): dapprima, nel plasma del paziente, l eparina presente nel campione va a legarsi all ATIII formando un complesso a cui viene aggiunto il fattore Xa (reagente 1). Questo andrà a legarsi al complesso eparina-atiii e il fattore Xa del paziente resterà libero nel plasma. In seguito all aggiunta di una sostanza cromogena (reagente 2) si forma un nuovo peptide (complesso cromogeno-xa), dal quale si stacca una parte (pna, para-nitroanilina) che verrà quantificata con un metodo colorimetrico ad una lunghezza d onda di 405 nm 14. Eparina + ATIII ATIII-eparina ATIII-eparina + Xa eccesso Xa-ATIII-eparina + Xa residuo Xa residuo + cromogeno peptide + pna Fig. 4: Metodo di misurazione dell'anti-xa. L eparina all interno del campione si trova legata all antitrombina III, ad essa viene aggiunto un determinato quantitativo di fattore Xa che andrà a legarsi al complesso già presente. Infine viene aggiunto un cromogeno che permette di quantificare il fattore Xa presente nel campione. 10

12 3 MATERIALE E METODI 3.1 Campioni Scelta e trattamento dei campioni I prelievi raccolti provengono dai reparti di medicina e nefrologia dell Ospedale Regionale di Lugano, sede Civico. Al personale di questi reparti è stato chiesto di fornire alcune informazioni riguardanti i pazienti riempiendo un formulario (allegato 1) che comprende domande sulla dose di eparina somministrata e l ora di somministrazione, il peso del paziente, il motivo della terapia ed il tipo di eparina utilizzata. I prelievi una volta raccolti dal reparto arrivano in laboratorio accompagnati dall apposito formulario e centrifugati a 1 500x g per 15 minuti. Dopo la prima centrifugazione il plasma viene trasferito in una provetta nuova che verrà nuovamente centrifugata (1 500x g, 15 minuti) così da ottenere plasma privo di trombociti (platelets-free-plasma) 15. Questo perché i trombociti nel tempo rilasciano fattore piastrinico 4 (FP4) che inibisce l eparina 14. Il plasma ottenuto verrà suddiviso in due porzioni: la prima viene immediatamente congelata a -20 C e l altra servirà per eseguire la misurazione in doppio dell aptt. Questo perché la ditta produttrice e fornitrice dei reagenti (Siemens Svizzera) dichiara che per l aptt il plasma è stabile solamente due settimane se congelato a -20 C, mentre per quanto riguarda il dosaggio dell attività anti-xa la ditta fornitrice (Endotell Svizzera) dichiara stabile il plasma un mese Plasma citrato Le provette utilizzate per la raccolta dei campioni necessari per effettuare le misurazioni sono della ditta Becton and Dickinson (BD) Vacutainer e contengono l anticoagulante sodio citrato. Esso è composto da una soluzione tamponata concentrata 0,109 M, ovvero il 3,2% di citrato trisodico e acido citrico per avere un ph di 5,2 16. Il rapporto tra anticoagulante e sangue è di 1:10, ovvero 1 parte di anticoagulante e 9 di sangue. Questo richiede che la provetta venga riempita correttamente e che quindi la quantità di sangue raggiunga la tacca presente sulla provetta. Il rispetto di questo rapporto è importante in quanto, se la provetta venisse riempita meno del previsto, non si avrebbe la giusta proporzione tra le proteine della coagulazione e chelante di ioni calcio (citrato trisodico che sequestra gli ioni calcio e li rende insolubili sottraendoli al processo di formazione del coagulo) che ad esempio può portare ad un allungamento dell aptt Apparecchio L apparecchio utilizzato per effettuare le misurazioni è un Sysmex modello CS 2100i (fig. 5) (Siemens). Per le analisi aptt e anti-xa questo apparecchio utilizza due metodi diversi: il metodo con coagulo e quello cromogenico. Il primo si basa sul principio della luce che passa attraverso la cuvette di reazione ed individua la modifica della torbidità che viene trasmessa come variazione di luce. Il secondo invece si fonda sull individuazione della velocità di variazione dell assorbanza della luce dopo la reazione che avviene quando al plasma del paziente viene aggiunto il reagente. La modalità analitica che ho utilizzato per effettuare le analisi è quella del microcampionamento, ovvero viene aspirato solamente il volume necessario direttamente dal campione e lo analizza. Ciò permette di utilizzare poco plasma e quindi poter effettuare le analisi in doppio

13 Fig. 5: Sysmex CS 2100i III. Quest immagine rappresenta l apparecchio utilizzato in questo studio, il Sysmex CS 2100i ed il computer (software) che ne permette la gestione. 3.3 Metodo aptt I reattivi utilizzati per misurare il tempo di tromboplastina parziale attivata (aptt) sono Dade Actin FS (Siemens, allegato 5) e soluzione di cloruro di calcio CaCl 2 0,025 mol/l (Siemens, allegato 6). Il reagente actina è composto da fosfolipidi di soia purificati in 0,0001 M acido ellagico con tampone, stabilizzanti e conservanti ed è pronto all uso 1. La reazione avviene pipettando 50 L di plasma del paziente. Dopo un incubazione di 60 secondi vengono aggiunti al plasma del paziente 50 L di Dade Actin FS e dopo 250 secondi (dall inizio del test) vengono pipettati 50 L di cloruro di calcio. La lettura viene fatta ad una lunghezza d onda di 660 nm 18. Questo parametro viene controllato giornalmente effettuando i controlli di qualità forniti dalla ditta Siemens Svizzera, Dade Ci-Trol 1 e 2 (allegato 7) Anti-Xa Il kit di reagenti Biophen Eparin 6 (allegato 2), controlli (allegato 3) e calibratori (allegato 4) sono della ditta Aniara (Endotell, Svizzera). In breve: vengono pipettati in una cuvette 20 L di plasma del paziente e 40 L di NaCl, dopo 20 secondi vengono aggiunti 100 L di reattivo 1 (composto da fattore Xa bovino) e dopo ulteriori 250 secondi 100 L di reattivo 2 (substrato cromogenico specifico per il fattore Xa, SXa-11)

14 4 RISULTATI Per il confronto fra i due metodi utilizzati sono stati analizzati 63 campioni di pazienti dei reparti di medicina e nefrologia in terapia anticoagulante con eparina non frazionata (UFH, Liquemin ). Tutte le misurazioni del dosaggio dell attività anti-xa sono state effettuate in doppio, mentre per l aptt alcune sono state misurate una volta sola (9 pazienti). Questo a causa di dimenticanze da parte dei tecnici in analisi biomediche (TAB) di svolgere l analisi aptt in doppio per questo studio. I risultati completi sono riportati nell allegato 9. L analisi statistica dei dati è stata eseguita utilizzando i software Analyse-it (versione 2.24, UK) e Gnumeric (versione , Opensource). 4.1 Ripetibilità misurazioni Per quanto riguarda la ripetibilità delle misurazioni dell aptt, i dati sono stati analizzati attraverso il test T di Student che permette di stabilire se le due serie di misurazioni (doppi) mostrano o meno una differenza significativa. Lo stesso procedimento è stato applicato alle misurazioni effettuate in doppio dell attività anti-xa (tab.1). Tab.1: Test T di Student per i doppi di aptt e attività anti-xa. Analisi No. campioni Valore T aptt Anti-Xa Vengono indicati il numero di campioni misurati in doppio ed il valore T di Student ottenuto per entrambi i metodi utilizzati (aptt e attività anti-xa). 4.2 Correlazione tra i due metodi Le misurazioni ottenute con i due metodi aptt e anti-xa sono state messe a confronto in un grafico a dispersione (fig. 6) eseguito con il foglio di calcolo Gnumeric (versione , software opensource), fornendo una prima indicazione sulla distribuzione dei dati. Fig. 6: Correlazione tra i risultati dell aptt e dell attività anti-xa 13

15 Per valutare l eventuale correlazione tra i due diversi metodi è stata effettuata un analisi statistica non parametrica con il software Analyse-it (versione 2.24, UK): la regressione di Spearman. Il metodo secondo Spearman ha lo scopo di indicare se è presente o meno uno scostamento tra i valori ottenuti con i due metodi (aptt e attività anti-xa). Questa regressione fornisce il coefficiente di correlazione tra i ranghi che in questo caso è Inoltre sono stati effettuati anche i test di McNemar (Analyse-it, v. 2.24, UK) ed il test di omogeneità (Gnumeric, v , software opensource) che permettono di verificare se entrambi i test (aptt ed attività anti-xa) forniscono gli stessi risultati (ad esempio che un campione abbia risultati patologici in entrambi i test) (tab.3). Tab.3: Test sulla concordanza secondo McNemar e test dell omogeneità per confrontare i metodi aptt e anti-xa. Test Valore McNemar Omogeneità 1.15x10-4 Vengono indicati i valori ottenuti nei test di McNemar ed omogeneità utilizzati per il confronto tra i metodi aptt e attvità anti-xa. 14

16 5 DISCUSSIONE Le informazioni riguardanti i pazienti anticoagulati con UFH, che hanno preso parte a questo studio, fornite dal personale infermieristico e medico dei reparti di medicina e nefrologia, sono state raccolte come già accennato nel capitolo in un formulario (allegato 1). Queste informazioni comprendono date ed ora del prelievo, dose di UFH somministrata ed ora della somministrazione, peso del paziente e motivo della terapia con UFH. Il formulario era stato previsto in vista di raccogliere più prelievi su più giorni di uno stesso paziente, in modo da monitorare l andamento dei due parametri aptt e attività anti-xa in funzione della dose di UFH somministrata. Purtroppo i dati raccolti non sono stati utilizzati in questo lavoro, in quanto solo di un paziente si è riusciti a raccogliere più prelievi che non hanno comunque fornito dati statisticamente utili a questo studio data la grande variazione nel dosaggio di UFH somministrato tra un prelievo e quello successivo. 5.1 Ripetibilità misurazioni Confrontando i valori ottenuti con il test T di Student (tab.1) si può notare che per il dosaggio dell attività anti-xa si è ottenuto un valore minore (-1.02) rispetto a quello ottenuto per le misurazioni dell aptt (-2.19). Questo sta ad indicare che i valori in doppio ottenuti con il nuovo metodo sono migliori, più simili Correlazione tra i due metodi Nel grafico a dispersione (fig.6) in cui sono rappresentati tutti i valori ottenuti si può notare che è presente una tendenza lineare nella distribuzione dei dati. Infatti la regressione lineare fornisce un valore R 2 di 0.52 (0 indica che non c è alcuna correlazione e 1 indica la correlazione massima). Si è ad ogni modo ritenuto opportuno analizzare i dati attraverso un metodo non parametrico 19. Il coefficiente di correlazione r s di Spearman (indicato anche con il simbolo ρ) è di 0.69 ed indica che è presente una certa correlazione fra i due metodi comparati (aptt e attività anti- Xa). Questo perché con questa regressione si ha una massima correlazione tra due metodi quando r s è pari a ±1 e non si ha alcuna correlazione quando r s è vicino a 0. Il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearman serve quindi per verificare l ipotesi nulla dell indipendenza tra due variabili 19. Il test di McNemar dimostra che i due metodi (aptt e attività anti-xa) sono concordanti, in quanto il valore ottenuto è di (tab.3). Questo perchè con questo tipo di test, che utilizza i dati in forma binaria (è stato assegnato il valore 1 ai campioni con risultato normale e 0 ai campioni con valori patologici), permette di verificare se è presente o meno una differenza significativa tra i due metodi (se il valore si avvicina a 0 non si ha una differenza significativa, mentre se il valore è vicino ad 1 la differenza tra i due metodi è presente). Anche il test dell omogeneità permette di dimostrare che i due metodi forniscono gli stessi risultati, in quanto il valore ottenuto è di 1.15x10-4. Infatti questo test viene utilizzato per verificare la probabilità che i risultati ottenuti in questo studio siano significativamente diversi. Con un valore vicino a 0 si ha la dimostrazione che i risultati ottenuti con i due metodi, in questo studio aptt e attività anti-xa, sono simili, mentre con un valore vicino ad 1 si dimostra che i due metodi forniscono risultati differenti

17 6 CONCLUSIONE Per quanto riguarda la valutazione di quale metodo sia migliore tra aptt e anti-xa, da un punto di vista statistico si può dire che il dosaggio dell attività anti-xa fornisce delle misurazioni in doppio migliori, più simili. Esso sembra essere soggetto ad errori minori tra una misurazione e l altra. Per quanto riguarda il lato clinico invece, andrebbe ampliata la raccolta dati fatta in questo studio, mettendo l accento su come questo parametro vari a seconda del dosaggio e raccogliendo quindi più campioni di uno stesso paziente per meglio monitorare l andamento dei due parametri nel tempo. La valutazione della presenza di una correlazione o meno tra i due diversi metodi analizzati in questo lavoro, permette di notare che il test di Spearman dimostra la presenza di una certa correlazione. Anche che con il test di McNemar e con il test dell omogeneità si è dimostrato che i due parametri sono tra loro concordanti e forniscono dunque gli stessi risultati. Studi di altri gruppi di lavoro eseguiti in precedenza non hanno fornito informazioni concrete su quale metodo, tra aptt ed attività anti-xa, sia il migliore nel monitoraggio di terapie anticoagulanti con UFH. Un primo lavoro pubblicato nel 2009 dall istituto di patologia clinica sperimentale di Salt Lake City (Utah, USA) conclude che il dosaggio dell attività anti-xa resta una valida alternativa all aptt, in quanto il range terapeutico fornito per i valori dell aptt viene derivato dal valore di attività anti-xa (questo perché il range varia a seconda dello strumento e dei reattivi utilizzati nella misurazione dell aptt). Questo studio solleva anche il problema che le terapie con UFH sono in netto calo a causa della loro sostituzione con LMWH e quindi gli studi eseguiti su questo tema sono pochi. Inoltre questo gruppo di lavoro conclude dicendo che l aptt continua ad essere la prima scelta per il monitoraggio di terapie con UFH malgrado le limitazioni di questo dosaggio (interferenze e difficoltà nel dosare l UFH, vedi capitolo 2.1) 20. Un secondo studio, svolto presso il dipartimento del servizio trasfusionale ed ematologia dell ospedale di Durham (North Carolina, USA) con a capo l ematologo M. Hoffman nel 2010, ha ulteriormente confermato che non sono presenti dati concreti che dimostrino che il dosaggio dell attività anti-xa sia migliore rispetto all aptt. Inoltre l aptt risulta essere un analisi meno costosa. Come nello studio effettuato nel 2009 anche questo lavoro sostiene che l attività anti-xa sia promettente e migliore nello stabilire il range terapeutico a differenza dell aptt che, come già accennato in precedenza, possiede un range terapeutico specifico in base al tipo di apparecchio ed i reattivi utilizzati 8. Posso quindi concludere che il dosaggio dell attività anti-xa risulta essere un parametro promettente per il monitoraggio della terapia anticoagulante con UFH. Questo dosaggio può benissimo essere inserito nella routine dei laboratori dell ente ospedaliero, tenendo però conto che probabilmente l aptt rimarrà la prima scelta dei medici in quanto meno costoso e più conosciuto. Purtroppo in questo studio non si è riuscito a determinare quale parametro sia il migliore, a causa dei pochi campioni raccolti e del mancato monitoraggio di pazienti su più giorni. Si consiglia dunque di ampliare la raccolta dati nel caso di un ulteriore studio in questo ambito. 16

18 7 BIBLIOGRAFIA TESTO 1 Siemens, scheda Dade Actina FS 2 Scali G., Dispense di ematologia, corso Hoffbrand A.V., Petit J.E., Clinical Haematology, Sandoz Atlas Gower Medical Publishing, Londra, Baxter Dade AG, Emostasi: fisiologia, fisiopatologia, diagnostica, Duedingen, Riddel J.P., Aouizerat B.E., Miaskowski C., Lillicrap D.P., Theories of Blood Coagulation, Journal of Pediatric Oncology Nursing, No 3, Vol 24, 2007: pp Sébahoun G., Hématologie clinique et biologique, 2e édition, Arnette, Lonrai, 2005, pp Nyman D., Thrunherr N., Duckert F., Heparin Dosage in Extracorporeal Circulation and its Neutralization, Thromb Diath Haemorrh, 1975, 33:102 8 Hoffman M., Heparins: Clinical Use and Laboratory Monitoring, Labmedicine, n.10 vol.41, 2010, pp Dipartimento di Medicina di Laboratorio EOC, D /E aptt, SOP, Ambrus J.L., Schimert G., Lajos T.Z., et al, Effect of Antifibrinolytic Agents and Eestrogens on Blood Loss and Blood Coagulation Factors During Open Heart Surgery, J Med, 1971, 2: Prasad R.N., Koh S.C., Viegas O.A., Ratnam S.S., Effects on Hemostasis After twoyear Use of Low Dose Combined Oral Contraceptives with Gestodene or Levonorgestrel, Clin Appl Thromb Hemost, 1999, 51: Kamal A.H., Tefferi A., Pruthi R.K., How to Interpret and Pursue an Abnormal Prothrombin Time, Activated Partial Thromboplastin Time and Bleeding Time in Adults, Mayo Clin Proc, 2007, 82: Young D.S., Effects of Drugs on Clinically Laboratory Tests, 5th edition, AACC Press, Washington, Endotell, scheda Biophen Heparin 6 15 CLSI, Collection, Transport and Processing of Blood Specimens for Testing Plasmabased Coagulation Assays and Molecular Hemostasis Assays, Approved Guideline, 5th edition, CLSI document H21-A5, Wayne, Becton, Dickinson and Company, Consultato il alle ore Siemens Healthcare, Consultato il alle ore Sysmex, impostazioni gruppo analisi Sysmex CS 2100i 19 Soliani L., Manuale di statistica per la ricerca e la professione, dispense online, Parma, 2005, cap. VI, VIII, XVI, XXI, XXIV 20 AA. VV., Laboratory Monitoring of Heparin Therapy: Partial Thromboplastin Time or Anti-Xa Assay?, Labmedicine, n.10 vol.40, 2009, pp IMMAGINI I Compagnie Generale des Hopitaux s.r.l. Consultato il alle ore II Presentazione dell evento formativo ANMCO, Terapia anticoagulante: eparina non frazionata endovenosa o a basso peso molecolare sottocutanea consultato il alle ore III Siemens Healthcare consultato il alle ore

19 8 RINGRAZIAMENTI Vorrei ringraziare tutte le persone che mi sono state d aiuto durante lo svolgimento di questo lavoro: Dr. Christian Castelli e Dr. Mauro Imperiali, per avermi aiutato nella stesura del lavoro e nell interpretazione dei risultati. Elia Cattani, per il grande aiuto nello svolgimento della parte pratica. Tutto il laboratorio dell Ospedale Regionale di Lugano (Civico) ed in particolare il capo laboratorio Giorgio Dal Bò per avermi permesso di svolgere il lavoro nella loro struttura ed aver collaborato alla raccolta dei campioni. Dr. Marco Pons e tutto il team dei reparti di medicina e nefrologia per aver partecipato al mio lavoro fornendomi i campioni e le informazioni cliniche corrispondenti Dr.ssa Leda Leoncini-Franscini per aver preso contatto con Dr. M. Pons ed il reparto di medicina Il docente di metodologia e direttore Andrea Boffini ed i docenti di metodologia Sonja Marci e Claudio Naiaretti, per l aiuto nella stesura scritta e nella preparazione della presentazione del lavoro La docente di inglese Susan Gilbert, per l aiuto della stesura dell abstract Il docente Giovanni Togni, per le correzioni del progetto e della bozza del lavoro I miei famigliari e tutti i miei compagni di classe 18

20 ALLEGATI 1 FORMULARIO 19

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