I nuovi anticoagulanti orali. Dr. Giuseppe Cambié SIMT A.O. della Provincia di Lodi

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1 I nuovi anticoagulanti orali Dr. Giuseppe Cambié SIMT A.O. della Provincia di Lodi

2 Strategia antitrombotica nella FA non valvolare paz - Anno 2012 Nessuna terapia Altra profilassi antitrombotica AVK Di Pasquale et al., International Journal of Cardiology, doi: /j.ijcard

3 Aderenza al trattamento anticoagulante nella pratica clinica in Italia Range INR Pazienti già trattati con AVK media mediana (p25 - p75) INR < 2 No 33.4% 28.8% (15.4% %) INR < 2 Si 25.3% 20.0% (7.7% %) INR No 47.9% 50.0% (33.3% %) INR Si 56.3% 58.3% (42.5% %) INR > 3 No 16.9% 13.3% (0.0% %) INR > 3 Si 17.9% 14.3% (4.0% %) SIMT Lodi Pazienti totali = 67.8 % Pazienti in FA persistente = 69.2 % Degli Esposti et al., Farmeconomia e percorsi 2011; 12(1): 63-69

4 AVK - Ristretta finestra terapeutica 20 Finestra terapeutica Odds ratio Ictus Sanguinamento Sanguinamento intracranico International normalized ratio (INR) 8 AVK = antagonista della vitamina K; American College of Cardiology Foundation/American Heart Association/Heart Rhythm Society focused update guidelines: Fuster V et al. Circulation 2011;123:e ; Wann LS et al. Circulation 2011;123: & Circulation 2011;123:

5 Limiti della terapia con AVK Risposta imprevedibile Numerose interazioni con il cibo Finestra terapeutica ristretta (range INR 2,0 3,0) Numerose interazioni con i farmaci Monitoraggio routinario della coagulazione Farmaco-resistenza Frequenti aggiustamenti di dose Azione a lenta insorgenza/cessazione Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22: Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:

6 Nuovi anticoagulanti orali Requisiti auspicabili Efficacia pari almeno a quella del warfarin Risposta (farmacodinamica) prevedibile Ampia finestra terapeutica Bassa incidenza e gravità di effetti avversi Dose fissa orale Nessuna necessità di monitoraggio periodico dell'anticoagulazione Basso potenziale di interazioni alimentari o farmacologiche Rapida insorgenza d azione e breve emivita Lip GY et al. EHJ Suppl. 2005;7:E21 25

7 Nuovi anicoagulanti orali Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Indicazioni Prevenzione di episodi tromboembolici nella chirurgia protesica dell'anca o del ginocchio. Prevenzione di episodi tromboembolici nella chirurgia protesica dell'anca o del ginocchio. Prevenzione della TEV nella chirurgia protesica dell'anca o del ginocchio Prevenzione ictus e embolia sistemica in FA non valvolare con uno o più fattori di rischio* Prevenzione ictus e embolia sistemica in FA non valvolare con uno o più fattori di rischio* Prevenzione ictus e embolia sistemica in FA non valvolare con uno o più fattori di rischio* Trattamento della TVP e dell EP e prevenzione delle recidive Trattamento TVP e EP e prevenzione delle recidive Controindicazioni Emorragia in atto, rischio di sanguinamento maggiore, trattamento con anticoagulanti e alcuni altri farmaci, epatopatie con impatto sulla sopravvivenza, gravidanza e allattamento, insufficienza renale (CrCl <30) Emorragia in atto, rischio di sanguinamento maggiore, trattamento con anticoagulanti, epatopatie con rischio emorragico significativo, gravidanza e allattamento Emorragia in atto, rischio di sanguinamento maggiore, trattamento con anticoagulanti, epatopatie con rischio emorragico significativo Raccoman dazioni Non raccomandato: alcune associazioni farmacologiche Non raccomandato: insufficienza renale (CrCl <15) Non raccomandato: gravidanza e allattamento, insufficienza renale (CrCl <15)

8 Criteri di inclusione nei trial clinici Fibrillazione atriale all ECG insorta entro 6 mesi e almeno una delle seguenti condizioni: Precedente ictus, attacco ischemico transitorio o embolia sistemica (ES) Frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40 % Insufficienza cardiaca sintomatica, Classe 2 della classificazione della New York Heart Association (NYHA) Età 75 anni Età 65 anni associata con una delle seguenti condizioni: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione.

9 Criteri di esclusione Severa valvulopatia cardiaca Stroke grave negli ultimi 6 mesi Condizioni di aumentato rischio emorragico Creatinina clearance <30 ml/min Malattia epatica attiva Gravidanza

10 Outcome The primary study outcome: stroke or systemic embolism. Other outcomes were myocardial infarction, pulmonary embolism, transient ischemic attack, hospitalization, death. The primary safety outcome: major hemorrhage. The primary net clinical benefit outcome: the composite of stroke, systemic embolism, pulmonary embolism, myocardial infarction, death, major hemorrhage.

11 Complicanze emorragiche maggiori Major bleeding was defined as bleeding associated with a reduction in hemoglobin of at least 20 g/l or leading to a transfusion of at least 2 units of blood or RBC or symptomatic bleeding into a critical area or organ. Major bleeds were classified as life-threatening if they met any of the following criteria: fatal, symptomatic, intracranial, hemoglobin reduction 50 g/l, transfusion 4 U, associated with hypotension requiring intravenous inotropic agents or necessitating surgical intervention.

12 Rely - Dabigatran Open label, blinded, noninferiority trial 18,113 patients (12091 Dabigatran; 6022 Warfarin) blinded fashion, fixed doses of dabigatran 110 mg or 150 mg twice daily or, unblinded, adjusted-dose warfarin The mean CHADS2 score was 2.1

13 Rely - Dabigatran Stroke or Systemic Embolism

14 Rely-able - Dabigatran Stroke or systemic embolism Major bleeding

15 Rocket - Rivaroxaban Non inferiority, Double-blind trial Nonvalvular atrial fibrillation who were at increased risk for stroke 14,264 patients (7131 rivaroxaban; 7133 warfarin) rivaroxaban (at a daily dose of 20 mg) or doseadjusted warfarin. The mean CHADS2 score was 3.5

16 Rocket - Rivaroxaban Stroke or Systemic Embolism

17 Aristotle - Apixaban randomized, double-blind trial, atrial fibrillation and at least one additional risk factor for stroke 18,201 patients (9120 apixaban; 9181 warfarin) apixaban (at a dose of 5 mg twice daily) with warfarin (target international normalized ratio, 2.0 to 3.0) The mean CHADS2 score was 2.1

18 Aristotle - Apixaban Stroke or Systemic Embolism

19 Aristotle - Apixaban Major Bleeding

20 Clinical trials * Studio Einstein 2014

21 Clinical trials

22 Meta-analysis of three clinical trials with factor Xa inhibitors versus warfarin Data on major bleeding Nunes 2014

23 Major efficacy and safety outcomes in the atrial fibrillation studies Schulman 2014

24 Studi clinici per TEV Criteri di inclusione acute, symptomatic, objectively confirmed proximal Deep Vein Thrombosis or Pulmonary Embolism

25 Studi clinici per TEV Outcome The primary outcome was incidence of recurrent symptomatic, objectively confirmed venous thromboembolism and related deaths The principal safety outcome was major or clinically relevant nonmajor bleeding

26 Einstein DVT - Rivaroxaban randomized, open-label, event-driven, noninferiority trial proximal DVT, without symptomatic PE 3449 patients (1731 rivaroxaban; 1718 standard therapy) rivaroxaban (15 mg twice daily for 3 weeks, followed by 20 mg once daily) with standard therapy with enoxaparin followed by an adjusted-dose vitamin K antagonist 3, 6, or 12 months.

27 Einstein DVT Rivaroxaban Recurrent venous thromboembolism

28 Einstein DVT Rivaroxaban Major or clinically relevant nonmajor bleeding

29 Einstein PE Rivaroxaban Recurrent venous thromboembolism

30 Einstein PE - Rivaroxaban Clinically Significant Bleeding Major Bleeding HR 0.49; (95% CI, ); P 0.003

31 Recover - Dabigatran randomized, double-blind, noninferiority trial acute venous thromboembolism (proximal DVT or PE) 2539 patients (1274 dabigatran; 1265 standard therapy) dabigatran, 150 mg twice daily vs warfarin Follow up: 6 months

32 Recover - Dabigatran Recurrent Venous Thromboembolism or Related Death

33 Recover - Dabigatran Major Bleeding and Any Bleeding HR 0.71 (95% CI, 0.59 to 0.85; P<0.001)

34 Remedy, Resonate - Dabigatran RecurrentVenousThromboembolism or RelatedDeath AnyBleeding HR 0.71; (95% CI, ) ; P<0.001

35 Amplify - Apixaban randomized, double-blind study proximal deep-vein thrombosis or pulmonary embolism 5395 patients (2691 apixaban; 2704 standard therapy) apixaban (at a dose of 10 mg twice daily for 7 days, followed by 5 mg twice daily for 6 months) with conventional therapy (subcutaneous enoxaparin, followed by warfarin)

36 Amplify Apixaban Recurrent venous thromboembolism or VTE related death

37 Amplify - Apixaban Major bleeding HR 0.31; (95% CI, ); P<0.001

38 Efficacy and Bleeding Outcomes in DVT Outcomes (% per year) Dabigatran (Recover) Rivaroxaban (Einstein) Apixaban (Amplify) Warfarin Dabigatran 150 Heparin warfarin Rivaroxaban 15 Rivaroxaban 20 Heparin warfarin Apixaban 10 Apixaban 5 (n = 1265) (n = 1274) (n = 1718) (n = 1731) (n = 2704) (n = 2691) (HR, 95%CI, P value) (HR, 95%CI, P value) (HR, 95%CI, P value) venous thromboembolism or related death Symptomatic deep-vein thrombosis Symptomatic nonfatal pulmonary embolism Death related to venous thromboembolism (1.10; ;P for non inferiority <0.001) Major bleeding event (0.82; ; P = 0.38) Major or clinically relevant nonmajor bleeding event (0.68; ;P for non inferiority <0.001) (0.84; ;P for non inferiority <0.001) (0.63; ;P = 0.002) (0.65; ;P 0.21) (0.97; ;P 0.77) (0.31; ;P<0.001) (0.44; ;P<0.001)

39 Nuovi anticoagulanti orali Caratteristiche generali Profilo farmacocinetico prevedibile e costante 1,2,3 Rapida insorgenza d azione e breve emivita 3,4 Nessuna necessità di monitoraggio 4 Ridotta variabilità farmacocintica inter individuale Basso potenziale di interazioni alimentari o farmacologiche 1,5,6 1. Pradaxa: SmPC, 2009; 2. Stangier J et al. Clin Pharmacokinet 2008;28:47 59; 3. Stangier J Clin Pharmacokinet 2008;47:285 95; 4. Stangier J et al. Br J Pharmacol 2007;64: ; 5. Blech S et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386 99; 6. Stangier J et al. J Clin Pharmacol 2005;45:555 63

40 Dabigatran etexilate Farmacodinamica e farmacocinetica Profarmaco orale, convertito a dabigatran DTI reversibile Inibisce la trombina sia libera, sia legata a fibrina Biodisponibilità: 6.5% Legame alle proteine plasmatiche 35% Picco plasmatico entro 2 ore (in volontari sani) Emivita: 7 9 ore nei giovani; negli anziani Escrezione renale: ~85% DTI = direct thrombin inhibitor Pradaxa : SmPC, 2011; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:

41 Rivaroxaban Farmacodinamica e farmacocinetica Farmaco orale inibitore diretto del fattore Xa, selettivo e reversibile Inibisce il fatt. Xa libero, legato a fibrina e nel comlesso protrombinasi Biodisponibilità: 80% (66-100% senza/con cibo) Legame alle proteine plasmatiche 92-95% Picco plasmatico tra 2 e 4 ore Emivita: 5 9 ore nei giovani; negli anziani Escrezione renale: ~66%

42 Apixaban Farmacodinamica e farmacocinetica Farmaco orale inibitore diretto del fattore Xa Inibisce il fatt. Xa libero, legato a fibrina e nel comlesso protrombinasi Biodisponibilità: 50-66% Legame alle proteine plasmatiche 87% Picco plasmatico tra 1 e 3 ore Emivita: 8-15 ore Escrezione renale: ~25%

43 Confronto tra NOA 50% 62%

44 Target dei Nuovi Anticoagulanti Orali VII Tissue factor/viia Vitamin K antagonist: Tecarfarin (Ph II completed) 2 X IX Direct Factor Xa inhibitors: Apixaban (Ph III completed) 5,6 Rivaroxaban (Ph III completed) 7 Edoxaban (Ph III ongoing) 8 Betrixaban (Ph II completed) 9 II Fibrinogen VIIIa Va Xa IXa AT Thrombin Fibrin Indirect Factor Xa inhibitors: Idraparinux (Ph III terminated) 3 SSR (withdrawn 2009) 4 Direct thrombin inhibitors: Dabigatran etexilate (Ph III completed) 10 Ximelagatran (withdrawn 2006) 11,12 AZD0837 (Ph II completed) 13 AT= antithrombin; Ph = Phase 1. Adapted from Turpie AG. Eur Heart J 2008;29:155 65; 2. Ellis DJ et al. Circulation 2009;120: ; 3. Bousser MG et al. Lancet 2008;371:315 21; 4. NCT ; available at accessed March 2012; 5. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806 17; 6. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981 92; 7. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883 91; 8. NCT ; available at accessed March 2012; 9. NCT ; available at accessed March 2012; 10. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: ; 11. Olsson SB et al. Lancet 2003;362:1691 8; 12. Albers GW et al. JAMA 2005;293:690 8; 13. Lip GY et al. Eur Heart J 2009;30:

45 Il ruolo della trombina e del fattore X

46 Protrombinasi e protrombina

47 Inibitori della trombina Dabigatran

48 Inibitori del fattore Xa AT FXa Eparina Basso Peso Molecolare EBPM Eparina non frazionata AT FII AT FXa Pentasaccaride Inibitori diretti AT FXa FXa

49 Do new oral anticoagulants require laboratory monitoring? The clinician point of view Meyer Michel Samama, Céline Guinet, Lena Le Flem Thrombosis Research 130 (2012) S88 S89 There is no need for routine monitoring but in certain emergency situations it may be advisable to assess coagulation status It is essential that patient's education and regular contacts between the patient and the prescriber should not be neglected in order to increase the benefit/risk ratio of these new promising treatments.

50 Fattori correlati a rischio di sanguinamento Fattori farmacocinetici e farmacodinamici Fattori che aumentano i livelli plasmatici di inibitore Età anni Maggiori: Insufficienza renale moderata o severa (CrCl o <30 ml/min) Co-trattamento con inibitori della P-glicoproteina o CYP3A4 Minori: Basso peso corporeo (<50-60kg) Interazioni farmacodinamiche Patologie/ procedure con particolare rischio emorragico Aspirina FANS Clopidogrel SSRIs or SNRIs Altri farmaci che possono compromettere l emostasi Disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti Trombocitopenia e disturbi della funzionalità delle piastrine Recente biopsia o trauma maggiore Endocardite batterica Esofagite, gastrite o reflusso gastro-esofageo

51 Dose di Dabigatran e rischio di sanguinamento Recommended dose Dose can be considered Patient has risk factors for stroke Estimated CrCl Risk factors include: Previous stroke, transient ischaemic attack, or systemic embolism Left ventricular ejection fraction 40 Symptomatic heart failure NYHA class 2 Age 75 years Age 65 years and with one of the following: diabetes mellitus, coronary artery disease, or hypertension <30 ml/min ml/min >50 ml/min High bleeding risk Age <75 years Age years Age >80 years Contraindicated in the EU (<75 mg BID dose in USA if CrCL ml/min) High bleeding risk 110 mg BID 150 mg BID 150 mg BID 110 mg BID 150 mg BID 110 mg BID Renal function must be assessed in all patients prior to initiating dabigatran therapy BID = twice daily; CrCl = creatinine clearance; NYHA = New York Heart Association Adapted from: Huisman M et al. Thromb Haemost doi: /th

52 Dose di Rivaroxaban e rischio di sanguinamento

53 Dose di Apixaban e rischio di sanguinamento

54 European Heart Rhythm Association Practical Guide Hein Heidbuchel et al. Europace (2013) 15, The quantitative assessment of the drug exposure and the anticoagulant effect may be needed in emergency situations, such as a serious bleeding and thrombotic events, need for urgent surgery, or in special clinical situations such as patients who present with renal or hepatic insufficiency, in case of potential drug drug interactions or of suspected overdosing.

55 Quando è utile testare Reazioni avverse (trombosi, emorragie) Necessità di correzione (emorragia grave) Chirurgia e procedure invasive Possibili interazioni farmacologiche Sospetto sovradosaggio Insufficienza renale Insufficienza epatica Età > 75 Basso peso corporeo (<60 Kg) Controllo della compliance

56 Misurazione dell effetto anticoagulante dei NOA Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Plasma peak 2 h after ingestion 1 4 h post ingestion 1 2 h after ingestion 2 4 h after ingestion Plasma trough h after h after h after ingestion h after ingestion ingestion ingestion PT cannot be used cannot be used prolonged but no known relation with bleeding risk prolonged: may indicate excess bleeding risk but local calibration required INR cannot be used cannot be used cannot be used cannot be used aptt dtt at trough >2x ULN suggests excess bleeding risk At trough >200 ng/ml 65 s: excess bleeding risk Anti-FXa assays n/a quantitative; no data on threshold values for bleeding or thrombosis Ecarin clotting time at trough >2-3x ULN: excess bleeding risk cannot be used prolonged but no known relation with bleeding risk cannot be used cannot be used cannot be used cannot be used quantitative; no data on threshold values for bleeding or thrombosis quantitative; no data on threshold values for bleeding or thrombosis no data yet no data yet not affected INR = international normalized ratio; ULN = upper level of normal Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625 51

57 aptt

58 TT Thrombin Fibrinogen

59 PT Thromboplastin Calcium Tissue Factor VIIa

60 Test per il monitoraggio dei NOA Dabigatran Rivaroxaban Anti-factor Xa assay is the test to determine the anticoagulant effect of direct Xa inhibitors

61 Correlazione tra concentrazione plasmatica di dabigatran ed effetto anticoagulante misurato con differenti test ECT (ratio) a Multiple dose y = x r 2 = Dabigatran plasma concentration (ng/ml) PT (INR) b Multiple dose y = x r 2 = Dabigatran plasma concentration (ng/ml) TT (sec) c Multiple dose y = x r 2 = aptt (ratio) d Multiple dose y = x 1/2 r 2 = Dabigatran plasma concentration (ng/ml) Dabigatran plasma concentration (ng/ml) van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010;103:

62 Correlazione tra concentrazione plasmatica di rivaroxaban o apixaban ed effetto anticoagulante misurato con differenti test

63 Correlazione tra concentrazione plasmatica di dabigatran ed effetto anticoagulante misurato con differenti test 200 Geometric mean (n=6) 200 mg dabigatran etexilate (single dose) 20 Dabigatran plasma concentration (ng/ml) * 150 mg dabigatran etexilate BID (steady state) * * Dabigatran plasma conc. Dabigatran plasma conc. INR aptt ratio ECT ratio TT ratio INR and aptt, ECT (ratio) TT (ratio) Time (hours) Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64: , modificato

64 Sovradosaggio NOA Se l assunzione è recente (entro 1-2 ore): carbone vegetale attivato per ridurre l assorbimento (dose standard: g/kg diluito in acqua) Valutare i test di coagulazione In assenza di sanguinamento, semplice monitoraggio clinico Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625 51

65 Strategie di reversione dell effetto anticoagulante dei NOA Pazienti con emorragia Emorragia lieve Posticipare la successiva somministrazione o interrompere il trattamento Emorragia moderata o severa Trattamento sintomatico Compressione meccanica Emostasi chirurgica Reintegrazione dei liquidi e supporto emodinamico Trasfusione di emoderivati Assunzione orale di carbone*(se dabigatran etexilato è stato assunto <2h prima) Emodialisi Emorragia grave con pericolo di vita Considerare rfvlla o PCC* Filtrazione su carbone* Sono in via di sviluppo antidoti specifici per dabigatran e per gli inibitori del Xa *Raccomandazione basata solo su dati non clinici, non c è esperienza su volontari o pazienti. PCC = concentrato di complessi di protrombina (non-attivata o attivata ); rfviia = Fattore VII attivato ricombinante van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103:

66 Antidoto per dabigatran La reversione dell effetto anticoagulante è importante in caso di: Emorragia maggiore Procedure invasive urgenti Sovradosaggio Anticorpi monoclonali (Fab) neutralizzanti per dabigatran: Progettati per alta efficacia neutralizzante e bassa immunogenicità Testati su plasma umano in vitro, su ratti ex vivo (dtt) e su 145 volontari sani (trial clinico randomizzato, controllato, in doppio cieco) van Ryn et al. ACC 2011; abstract Glund AHA 2013, oral presentation 17765

67 Antidoto per inibitori del fattore Xa Per reversione dell effetto anticoagulante Andexanet alfa (Portola): fattore X ricombinante modificato, a funzione decoy che sequestra specificamente gli inibitori diretti e indiretti Appena concluso il primo trial di fase 3 (randomizzato, controllato, in doppio cieco) su 33 volontari, per sicurezza ed efficacia dopo assunzione di apixaban. In corso trial per rivaroxaban, edoxaban, betrixaban ed enoxaparina. Nei trial di fase 2 su più di 100 volontari: immediata reversione, buona tollerablità, nessun evento trombotico, nessuna immunizzazione anti-x o anti-xa. American Heart Association 2014 Scientific Sessions

68 Metabolismo ed escrezione dei NOA Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625 51

69 Dabigatran: substrato di P-gp Dabigatran etexilate P-glycoprotein Efflux transporter Dabigatran etexilate Dabigatran Serum esterases Dabigatran absolute bioavailability = ~5-7.5% Dabigatran etexilate absorption Dabigatran etexilate Intestinal lumen Gut wall Bloodstream

70 Dabigatran: effetto degli inibitori di P-gp Dabigatran etexilate P-glycoprotein Inhibitors X Dabigatran etexilate Dabigatran Serum esterases Dabigatran absolute bioavailability > 7 % X = Dabigatran etexilate absorption Dabigatran etexilate Blockade of P-gp by e.g. Quinidine, Amiodarone, Erythromycin, Verapamil Intestinal lumen Gut wall Bloodstream

71 Dabigatran: effetto degli induttori di P-gp P-glycoprotein Inducers Dabigatran Serum esterases Dabigatran absolute bioavailability <5 % Dabigatran etexilate Dabigatran etexilate = Dabigatran etexilate absorption Dabigatran etexilate Induction of P-gp by e.g. Rifampicin, Carbamazepine, Phenytoin Intestinal lumen Gut wall Bloodstream

72 NOA e interazioni farmacologiche Dabigatran, come Apixaban (Rivaroxaban solo a livello renale) sono substrati del trasportatore d efflusso glicoproteina di permeabilità P-glicoproteina 1 (P-gp) proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) ATP-binding cassette sotto-famiglia B membro 1 (ABCB1) e sono quindi possibili interazioni con farmaci che influenzano la P-gp Dabigatran non interagisce con il sistema del citocromo P450. Apixaban solo in piccola parte. Pertanto, non sono previste importanti interazioni farmacologiche correlate. Eisert WG et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30:

73 Farmaci che influenzano la P-gp Dabigatran, Apixaban, Rivaroxaban Rivaroxaban, Apixaban P-gp CYP3A4 inhibitors inducers substrate inhibitors inducers substrate Dronedarone Desametasone Digossina Verapamil Efavirenz Atorvastatina Amiodarone Rifampicina Atorvastatina Antifungini azolici Nevirapina Midazolam Verapamil Carbamazepina Eritromicina Rifampicina Chinidina Fenitoina Telitromicina Rifabutina Antifungini azolici Fenobarbital Antimalarici Rifapentina Antimalarici Erba S. Giovanni Ciclosporina Carbamazepina Ciclosporina Fenotiazine Fenitoina Fenotiazine Tioxanteni Fenobarbital Tioxanteni Nefazodone Erba S. Giovanni Alcool Eucaliptolo

74 Interazioni farmacologiche dei NOA Tre livelli di allarme devono guidare la pratica clinica: Rosso farmaci controindicati / associazione non raccomandata Arancio modificare la dose del NOA, anche per un singolo farmaco interferente Dabigatran: da 150 mg a 110 mg BID Rivaroxaban: da 20 mg a 15 mg QD Apixaban: da 5 mg a 2.5 mg BID Giallo consigliabile ridurre la dose del NOA solo se si associano due farmaci interferenti No data in assenza di evidenze i NOA non sono raccomandati BID = twice daily; QD = once daily Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625 51

75 Interazioni: effetto sui livelli plasmatici di NOA (I) Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Atorvastatin P-gp/ CYP3A4 +18% no data yet no effect no effect Digoxin P-gp no effect no data yet no effect no effect Verapamil P-gp/ wk CYP3A % (reduce dose) minor effect + 53% (SR) (reduce dose 50%) minor effect Diltiazem P-gp/ wk CYP3A4 no effect +40% No data minor effect Quinidine P-gp +50% minor effect +80% (reduce dose 50%) +50% Amiodarone P-gp % minor effect no effect minor effect Dronedarone P-gp/CYP3A % no data yet +85% (reduce dose 50%) no data yet Ketoconazole; itraconazole; voriconazole; posaconazole P-gp and BCRP/ CYP3A % +100% no data yet up to +160% Red = contraindicated; Orange = adapt dose; Yellow = consider dose reduction if two concomitant yellow interactions present Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625 51

76 Interazioni: effetto sui livelli plasmatici di NOA (II) Interaction Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Fluconazole CYP3A4 no data no data no data +42% Cyclosporin; tacrolimus Clarithromycin; erythromycin P-gp no data no data no data +50% P-gp/ CYP3A % no data no data % HIV protease inhibitors Rifampicin; St John s wort; carbamezepine; phenytoin; phenobarbital P-gp and BCRP/ CYP3A4 P-gp and BCRP/ CYP3A4/CYP2J2 no data strong increase no data up to +153% -66% -54% -35% up to -50% Antacids GI absorption % no data no effect no effect Red = contraindicated; Orange = adapt dose; Yellow = consider dose reduction if two concomitant yellow interactions present Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625 51

77 Interazioni: effetto sui livelli plasmatici di NOA (III) Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Aged 80 years Increased plasma level no data Aged 75 years Increased plasma level no data Weight 60 kg Increased plasma level Renal function Increased plasma level Other increased bleeding risk Pharmacodynamic interactions antiplatelet drugs, NSAIDs Systemic steroid therapy Other anticoagulants Recent surgery on critical organ (brain, eye) Thrombocytopenia (e.g. chemotherapy) HAS-BLED 3 Red = contraindicated; Orange = adapt dose; Yellow = consider dose reduction if two concomitant yellow interactions present Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625 51

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