NUOVI INDICATORI DI SBILANCIAMENTO E PREVEDIBILITÀ NEI DISEGNI SEQUENZIALI RANDOMIZZATI: CONFRONTI FRA BIASED COIN DESIGNS DIVERSI

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1 STATISTICA, ao LXII,. 3, 00 NUOVI INDICATORI DI SBILANCIAMENTO E PREVEDIBILITÀ NEI DISEGNI SEQUENZIALI RANDOMIZZATI: CONFRONTI FRA BIASED COIN DESIGNS DIVERSI A. Baldi Atogii, A. Bodii, A. Giovagoli. PREMESSA Assuiao di voler codurre ua prova cliica per l idustria faraceutica, ad esepio per paragoare l efficacia di due faraci per la cura del raffreddore coue, che o coporti gravi problei etici relativi alla salute dei pazieti e il cui iteresse pricipale sia la precisioe dei risultati. U problea oggetto di olta attezioe el capo della sperietazioe edica è la costatazioe che cooscere i parteza o poter prevedere facilete l assegazioe dei trattaeti ai pazieti può ifluezare l esito stesso dell esperieto, perché vi è la possibilità da parte di chi selezioa i pazieti di assegarli ad u trattaeto piuttosto che ad u altro Piatadosi, 997). Questo problea è oto coe selectio bias, distorsioe dovuta alla selezioe, e per eutralizzarlo è diffusa la pratica di ricorrere ad esperieti radoizzati. Ioltre è be oto che il ricorso alla radoizzazioe ell assegazioe dei trattaeti alle uità protegge l esperieto da altri tipi di distorsioe accidetale ei risultati. Tuttavia se da u lato, co la radoizzazioe, si garatisce la casualità e quidi l iparzialità, dall altro si viee eo ad altre esigeze di ottialità dell esperieto tra cui, ad esepio, quella di bilaciare l ipiego dei trattaeti. Queste cosiderazioi valgoo ache el caso di esperieti sequeziali, i cui i pazieti arrivao alla struttura saitaria i tepi diversi. No sapedo quado si esaurirà l afflusso di pazieti, ci si vorrebbe ateere costateete il più vicio possibile alla parità uerica tra i vari trattaeti, utilizzado ua strategia elle assegazioi che allo stesso tepo riduca la prevedibilità delle stesse. Ua volta decisa la strategia, la successioe radoizzata delle assegazioi costituisce u processo stocastico ed il coportaeto dell esperieto è descritto dalla I questo lavoro si utilizza il terie disego sequeziale per idicare u esperieto i cui, ad ogi passo, si decide quale trattaeto assegare, i cotrapposizioe a disego adattativo, state ad idicare ua procedura i cui la scelta del trattaeto da utilizzare viee effettuata cosiderado ache i dati via via otteuti, ossia coe sioio di disego respose adaptive o data depedet. Questo uso dei terii è quello più coueete adottato a o è acora del tutto geerale e cotrasta, ad esepio, co quello di Wei, 978).

2 49 A. Baldi Atogii, A. Bodii, A. Giovagoli legge cogiuta e dalle distribuzioi argiali del processo. Purtroppo il calcolo esplicito di tali distribuzioi di solito preseta difficoltà o sorotabili dal puto di vista ateatico e le siulazioi riagoo spesso l uica alterativa. Notiao che, per loro atura, gli esperieti qui cosiderati hao coe fie esclusivo l'ifereza e ciò rede il problea diverso da quello oto i letteratura coe Play-the-Wier Zele, 969) i cui u successo i u particolare trattaeto geera ua successiva assegazioe del trattaeto stesso, etre u fallieto porta alla soiistrazioe al prossio paziete del trattaeto alterativo. Nel caso del cofroto tra due trattaeti, el 97 Efro ha proposto u assegazioe sequeziale radoizzata - ota coe BCD =Biased Coi Desig) - ediate l ipotetico lacio di ua oeta distorta che favorisce ad ogi passo, co probabilità p /, il trattaeto fio a quel oeto sotto-rappresetato. I Baldi Atogii e Giovagoli, 00) la procedura di Efro è stata estesa itroducedo u disego odificato, chiaato ABCD =Adjustable Biased Coi Desig), che viee cofrotato co la oeta di Efro e co altri eccaisi radoizzati suggeriti da Wei, 978), Atkiso, 98) e Sith, 984a, 984b) per ezzo degli idicatori di prevedibilità e sbilaciaeto studiati da tali autori. Nel presete lavoro vegoo ivece defiiti due uovi idicatori, di sbilaciaeto e prevedibilità di u esperieto sequeziale, basati sulla probabilità del "worst possible sceario". A differeza di quelli precedeteete esaiati i letteratura, di cui si cooscoo quasi esclusivaete i coportaeti asitotici, di questi è possibile calcolare il valore esatto per ogi uero fiito di assegazioi dei trattaeti, perettedo così cofroti tra diversi esperieti ache per piccoli capioi, seza dover ricorrere a siulazioi. Usado questi idici, abbiao cofrotato il disego ABC co la oeta distorta di Efro e i disegi di Wei e di Sith. I geerale, la aggiore flessibilità della procedura ABCD perette la scelta di u disego sequeziale radoizzato che risulta, per ogi, eo prevedibile e eo sbilaciato degli altri.. DEFINIZIONE DEL DISEGNO ABC N, N la probabilità che al prossio paziete sia assegato T, essedo N ed N le uerosità relative ai trattaeti. U iediata geeralizzazioe della oeta di Efro cosiste el odificare la probabilità p di scelta, ad u dato passo, del trattaeto i quel oeto sotto-rappresetato, i odo tale che più la sorte ci allotaa dal bilaciaeto, più si rafforza il eccaiso di riequilibrio. I altre parole, sia Idichiao co T e T i due trattaeti e sia P D N N la differeza uerica tra i due gruppi di pazieti assegati rispettivaete ai trattaeti T e T dopo assegazioi N N ), avedo posto D 0 0, e sia F : Z 0, ua fuzioe o crescete tale che F F ; sia ioltre l isiee delle fuzioi che verificao tali codizioi. Poiao: N N F D ) P.,

3 Nuovi idicatori di sbilaciaeto e prevedibilità ei disegi sequeziali radoizzati 493 Si osservi che se N N etrabi i trattaeti hao probabilità /. Si oti ioltre che, per Fx ) 0 x otteiao il disego perfettaete bilaciato T T T T oppure T T T T ), etre per F x il disego risulta essere copletaete radoizzato, ossia guidato dalla oeta equilibrata. Questo disego, defiito coe l ABCD geerato dalla fuzioe F, è dotato di aggiore flessibilità rispetto alla oeta distorta Efro i quato, ad ogi assegazioe, la probabilità di scegliere il trattaeto sotto-rappresetato o è costate, besì fuzioe decrescete della differeza uerica osservata a quel passo tra i due trattaeti. La oeta di Efro e è chiaraete u caso particolare co: F p F q sex 0 sex 0, co p, q p. F 0) Nel lavoro di Baldi Atogii e Giovagoli, 00) soo state studiate le proprietà della successioe D, 0,,... D0 0, che è ua catea di Markov oogeea sui aturali co probabilità di trasizioe: P x,x ) Fx ) x,,... P x,x ) F x,,... ) P0,). Tale catea risulta essere periodica, di periodo, quidi la sua distribuzioe o coverge, a il suo coportaeto asitotico può ugualete essere ricavato dallo studio della distribuzioe stazioaria: x N F) F t ) x..., t F ) F ) F t) t,,... ) t, t 0 t 0 I Baldi Atogii e Giovagoli, 00) soo state aalizzate le proprietà, sia al fiito che per gradi capioi, relative alla procedura ABC geerata attraverso ua particolare classe di fuzioi F a così defiita: a a x x ), x Fa, x 0 3) a x ) x

4 494 A. Baldi Atogii, A. Bodii, A. Giovagoli Si osservi che, estededo i odo ovvio la fuzioe F a tutto l asse reale, F) a/ 4, quidi il paraetro a isura la pedeza della fuzioe ei puti e. 3. ALTRI DISEGNI SEQUENZIALI RANDOMIZZATI Alcui autori preferiscoo far dipedere la probabilità P N,N o solo dalla differeza D, a ache direttaete da, i quato ua differeza piccola tra N e N può essere assai poco sigificativa se l esperieto è grade. A tal scopo soo stati defiiti algoriti che favoriscoo l assegazioe al trattaeto sottorappresetato i aiera crescete al crescere di D /. I particolare Wei, 978) suggerisce di porre P N N f D / ) 4), dove f :[ ;] [0,] è ua fuzioe o crescete tale che f f. Questo iclude la oeta di Efro coe caso speciale quado: f sg p. Sith studia i disegi defiiti dalla 4) utilizzado ua fuzioe geeratrice della fora: t f. 5) t t Per t 0 si ottiee il disego copletaete radoizzato, per t coverge al disego sequeziale bilaciato, per t e t coicide rispettivaete co le due oete proposte da Atkiso, 98): P N N, N ) N N e N P N, N ) N N 6) Lo svataggio della oeta di Wei 4) è che se la fuzioe f è stata scelta i odo che f ) 0, pertato f ), la regola di assegazioe risulta i certi casi deteriistica. Ciò avviee apputo per il disego defiito da 5) e, i particolare, per le oete di Atkiso 6). I questi casi sarebbe più opportuo cosiderare la fuzioe odificata: pf qf ) co p. 7) f p x

5 Nuovi idicatori di sbilaciaeto e prevedibilità ei disegi sequeziali radoizzati 495 L algorito defiito attraverso la 7) ha il vataggio di o redere i essu caso il disego esattaete prevedibile: per p coicide co la 5) e tede alla oeta di Efro per t. 4. NUOVI INDICATORI DI PREVEDIBILITÀ E DI SBILANCIAMENTO 4.. Selectio bias Per isurare quato u esperieto sia prevedibile, i letteratura si è fiora utilizzato l idicatore SB, defiito coe il uero atteso di assegazioi correttaete previste, su prove, utilizzado i ciascu passo ua strategia ottiale. I tutti i disegi visti sopra, la strategia ottiale cosiste ello scegliere coe prossia assegazioe il trattaeto che al oeto risulta essere sottorappresetato, seza prefereza alcua i caso di parità. Cosiderado ua variabile aleatoria che vale se si idovia la -sia assegazioe, 0 altrieti, si ha quidi che: SB E k. k Nel caso di disego copletaete radoizzato ogi strategia risulta ugualete iutile e la probabilità di idoviare ua qualuque assegazioe è sepre /, etre el caso di ABCD la probabilità di idoviare al passo è F D ) ; pertato l'espressioe aalitica di SB, per ABCD è Baldi Atogii e Giovagoli, 00): SB k ABCD) F h)pr Dk h) 8) k h0 e, asitoticaete, si ha che: li SB h0 ABCD) F h) h). 9) Purtroppo l'espressioe 8) o è seplice da calcolare e questo poe ua liitazioe alla possibilità di utilizzare tale idice per cofroti fra disegi al fiito, forzado di cosegueza l uso della 9) ache per piccoli valori di. Del resto ache Wei, 978) e Sith, 984) utilizzao solo delle espressioi asitotiche di SB. Suppoiao allora di adottare u approccio ispirato ai criteri di tipo iiax : ci preoccupiao cioè di scegliere l esperieto che iiizza la probabilità che si verifichi l'eveto più egativo, ossia l'idoviare ad ogi passo utilizzado la strategia ottiale) la prossia assegazioe. Idicado co u geeri-

6 A. Baldi Atogii, A. Bodii, A. Giovagoli 496 co disego sequeziale radoizzato, possiao cosiderare u uovo idicatore di prevedibilità, ), defiito così: P P P )... ),..., ),...,, ) 0) quidi coe edia geoetrica delle probabilità codizioate di idoviare le sigole assegazioi, relativaete al uero di assegazioi effettuate; ciò perette di effettuare cofroti ache per diversi valori di. Il calcolo di ) è seplice per ogi uero di assegazioi. Per la procedura ABC si ha ), ) ) F F ABCD ) e, i particolare. /, ) p p EFRON ) Si oti coe ) dipeda dal disego solo attraverso il valore assuto dalla fuzioe F el puto ; il iio di ABCD) si ottiee quidi i corrispodeza della scelta di ua fuzioe. ).. F c t F Tutto ciò si verifica apputo per la 3), el qual caso si ha che: ABCD / ) che rappreseta il valore di prevedibilità proprio del disego copletaete radoizzato. Per la oeta di Efro, l idicatore ) porterebbe a scegliere il valore. p Per quato riguarda il disego di Wei geerato attraverso ua fuzioe f, coe ella 4), si ha che: ) i f i f WEI i i 3)

7 Nuovi idicatori di sbilaciaeto e prevedibilità ei disegi sequeziali radoizzati 497 il cui valore sarà sepre strettaete aggiore di /, a eo di scegliere F per ogi x, ossia il disego copletaete radoizzato. I particolare osserviao che, coe è ovvio, dal puto di vista di questo idicatore di prevedibilità la odifica al disego suggerito da Sith, cosistete el sostituire la 5) co la 7), i effetti risulta eo prevedibile, diiuedo il valore di SMITH ). 4.. Sbilaciaeto Tra le possibili isure di sbilaciaeto di u disego sequeziale dopo assegazioi, la più seplice è forse E D ), presa i cosiderazioe el lavoro di Baldi Atogii e Giovagoli, 00) per effettuare paragoi tra disegi diversi. Dalle aalisi effettuate eerge coe la procedura ABC data da 3) forzi al bilaciaeto il disego si dalle assegazioi iiziali, garatedo ua elevata stabilità delle distribuzioi argiali della catea. Al crescere di a diiuisce la pedeza della fuzioe geeratrice: ciò iduce ad u ior sbilaciaeto del disego a, coteporaeaete, ad ua aggiore prevedibilità. U altra possibilità è cosiderare il coportaeto asitotico delle quatità casuali D / oppure N N 4, coe i Wei, 978) e Sith, 984a). Essedo però qui iteressati alle proprietà dei disegi al fiito, coereteete co l approccio di tipo iiax già utilizzato, itroduciao u uovo idicatore di sbilaciaeto, ), defiito coe la probabilità di otteere i assegazioi ua sequeza assiaete sbilaciata: ) P D ) P Dk k Dk k. k 4) La scelta dell espoete ) i ) ivece di, coe per l idicatore di prevedibilità 0), deriva dal fatto che il prio passo della catea è fisso: P D ). Il iio dell idice ) è 0, valore raggiuto i corrispodeza di u disego copletaete bilaciato. Ma questo valore iio è raggiugibile utilizzado ua qualsiasi procedura che, ad u passo qualuque, preveda la possibilità di raddrizzare deteriisticaete il bilaciaeto a favore del trattaeto sottorappresetato. Per questo otivo liitereo i seguito le ostre cosiderazioi a disegi totalete privi di copoeti deteriistiche, cosiderado di cosegueza le restrizioi F : Z 0, per la procedura ABC ed f :[ ;] ]0,[ per il disego di Wei. Per quato riguarda ABCD si ha:

8 498 A. Baldi Atogii, A. Bodii, A. Giovagoli ABCD) P D ) F x 5) Si oti coe il valore dell idicatore ella 5) risulti tato più piccolo quato più rapidaete decresce la fuzioe F i Z +. Nel caso particolare della oeta di Efro: EFRON) q q, 6) x quidi il BCDp) igliore si ottiee i corrispodeza della scelta di u valore q prossio a 0, codizioe che risulta chiaraete i cotraddizioe co il tetativo di iiizzare ). Per quato riguarda il disego di Wei: WEI ) f ). 7) I particolare, per la odifica alla procedura di Sith data dalla 7) si ha: SMITHod) q. Ache i questo caso, coe per Efro, la scelta igliore si ottiee i corrispodeza di u valore q prossio a CONSIDERAZIONI FINALI Le assegazioi sequeziali dei trattaeti sebrao rivestire grade iteresse applicativo. I particolare riteiao che caratteristiche iportati ella piaificazioe di u esperieto sequeziale siao: la seplicità; l affidabilità pur dispoedo di poche uità sperietali; la facilità iterpretativa dei risultati. Da questo puto di vista tutti i eccaisi radoizzati richiaati i questo lavoro, co le relative proprietà, eritao di essere eglio coosciuti per le loro potezialità el capo delle prove cliiche sequeziali. I particolare la procedura ABC, ua seplice odifica del tradizioale disego a oeta distorta di Efro, ci pare soddisfare el odo più adeguato i suddetti requisiti: la possibilità di scegliere opportuaete la fuzioe geeratrice F che costituisce u eleeto di flessibilità del disego o dispoibile ella versioe data da Efro. Ioltre, le forule ), 3), 5) e 7) ostrao che, per ogi uero di assegazioi e per ogi disego di Wei o deteriistico i cui cioè f ) 0 ) è possibile trovare u ABCD ad esso preferibile rispetto ad etrabi gli idicatori cosiderati. Nel caso si utilizzi la 3) si deve verificare la codizioe:

9 Nuovi idicatori di sbilaciaeto e prevedibilità ei disegi sequeziali radoizzati 499 i Fa i) f ) e, affiché questa sia soddisfatta per ogi, è sufficiete scegliere a i odo che: l f )) l f )) a. 8) l Al cotrario, dato a è ipossibile scegliere u valore f ) 0 tale che: f ) i i a, i quato, al crescere di, il secodo ebro tede a 0. Dipartieto di Scieze statistiche Paolo Fortuati Uiversità di Bologa CNR IMATI. Milao Dipartieto di Scieze statistiche Paolo Fortuati Uiversità di Bologa ALESSANDRO BALDI ANTOGNINI ANTONELLA BODINI ALESSANDRA GIOVAGNOLI RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI A. C. ATKINSON 98), Optiu biased coi desigs for sequetial cliical trials with progostic factors, Bioetrika, 69, pp A. BALDI ANTOGNINI, A. GIOVAGNOLI 00), A ew biased coi desig for the sequetial allocatio of two treatets, oural of the Royal Statistical Society, series D, to appear). B. EFRON 97), Forcig sequetial experiets to be balaced, Bioetrika, 58, pp S. PIANTADOSI 997), Cliical trials: a ethodological perspective, Wiley, New York. R. SMITH 984a), Properties of biased coi desigs i sequetial cliical trials, Aals of Matheatical Statistics,, pp R. SMITH 984b), Sequetial treatet allocatio usig biased coi desigs, oural of the Royal Statistical Society, series B, 46, part 3, pp L.. WEI 977), A class of desigs for sequetial cliical trials, oural of the Aerica Statistical Associatio, 7, pp L.. WEI 978), The adaptive biased coi desig for sequetial experiets, Aals of Statistics, 6), pp M. ZELEN 969), Play the wier rule ad the cotrolled cliical trials, oural of the Aerica Statistical Associatio, 64, pp

10 500 A. Baldi Atogii, A. Bodii, A. Giovagoli RIASSUNTO Nuovi idicatori di sbilaciaeto e prevedibilità ei disegi sequeziali radoizzati: cofroti fra biased coi desigs diversi Ua ota tecica di casualizzazioe relativa a prove cliiche sequeziali per il cofroto tra due trattaeti i asseza di fattori progostici è la oeta distorta di Efro, volta a eutralizzare il vizio di selezioe selectio bias ) garatedo couque buoe proprietà di bilaciaeto del disego. Questa idea è stata estesa ella letteratura ad altre procedure sequeziali di cui tuttavia soo state aalizzate solo le proprietà asitotiche relative ad opportui idicatori di sbilaciaeto e prevedibilità. I questo lavoro oi defiiao uovi idicatori di prevedibilità e sbilaciaeto per u esperieto sequeziale basati sulla probabilità del worst possible sceario, dei quali è possibile calcolare il valore esatto relativaete a disegi diversi per ogi uerosità capioaria, seza dover ricorrere a siulazioi. Utilizzado tali idicatori cofrotiao quidi l Adjustable Biased Coi Desig ABCD), receteete itrodotto da due dei preseti autori, co i pricipali disegi sequeziali esisteti. I geerale, la aggior flessibilità dell ABCD cosete di scegliere ua procedura sequeziale che, per ogi uerosità capioaria, risulta eo prevedibile e più bilaciata delle altre oete distorte cosiderate. SUMMARY New idicators of balace ad selectio bias for radoized sequetial desigs: coparisos of differet biased coi desigs Efro s 97) Biased Coi Desig is a well-kow radoizatio techique of sequetial cliical trials for coparig two treatets i the absece of progostic factors that helps eutralize selectio bias while keepig the experiet fairly balaced., Efro s idea has bee exteded to other types of procedures, but oly their asyptotic properties as regards selectio bias ad ibalace are cosidered i the literature. I this paper we defie ew idicators of selectio bias ad ibalace of the sequetial experiet, based o the probability of the worst possible sceario, which ca be coputed explicitly for differet desigs ad for ay fiite saple size without resortig to siulatios. Makig use of these easures, we copare the ai existig desigs with the Adjustable Biased Coi Desig ABCD), recetly itroduced by two of the preset authors. I geeral, the greater flexibility of the ABCD allows oe to choose a sequetial procedure that turs out, for all, to be less predictable ad ore balaced tha the other biased coi desigs.