CMOS Circuits for High-Density Neural Interfaces and Nanowire Sensor Arrays

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1 DISS. ETH NO CMOS Circuits for High-Density Neural Interfaces and Nanowire Sensor Arrays A thesis submitted to attain the degree of DOCTOR OF SCIENCES of ETH ZURICH (Dr. sc. ETH Zurich) presented by Paolo Livi Master Degree in Micro and Nanotechnologies for Integrated Systems, Grenoble INP/Politecnico di Torino/EPFL, France/Italy/Switzerland born on citizen of Italy accepted on the recommendation of Prof. Dr. Andreas Hierlemann Prof. Dr. Christian Schönenberger Dr. Christoph Hagleitner 2014

2 Abstract This thesis presents mixed-signal circuit design, system integration and experimental results of two complementary-metal-oxide-semiconductor (CMOS)-based sensor arrays: a high-density (HD) microelectrode array (MEA), used to interface with neuronal cells, and nanowire-based chemical sensor arrays for the detection of different ions and proteins. A novel CMOS-based HD-MEA for bidirectional interaction with neuronal cells has been developed, featuring 1024 low-noise voltage readout channels, platinum electrodes at a 17.5µm pitch, and 32 units for electrical stimulation of the cells. The work described in this thesis focuses on the characterization and design of the integrated circuits for voltage and current stimulation of the neurons cultured on the chip. A compact configurable circuit featuring both voltage and current stimulation mode was successfully designed, fabricated and tested. In voltage mode, the circuit can drive large capacitive loads (up to 15nF) while maintaining low power consumption. In current mode, a novel auto-zeroing scheme has been employed to reduce the output offset DC current that might prevent the circuit from working properly and that could potentially harm the cells cultured on the chip. Nanowire (NW)-based sensors have received great attention for their ability to perform label-free detection of biological and chemical species. Owing to their high surface-to-volume ratio, they are very promising candidates for highly-sensitive sensors. The work described in this thesis focuses on the development of novel CMOS-based circuitry that interfaces with silicon and gold NW sensors. First, a Verilog-A model of a silicon NW (SiNW) was developed. The model describes the electrical properties of a SiNW sensor and can be used in the design phase of CMOS-based interface circuitry, since it relates the properties of the SiNW to the parameters and specifications of the readout circuit. The model can easily be applied with commercially available Electronic Design Automation (EDA) tools, which are commonly used for integrated circuit design and simulations. It is a general and comprehensive model that can be used to simulate different types of sensing events, while it is quite simple and does not require much computational power. The model was verified with measurements and deviations between model and experiments never exceeded 21%. A complete system comprising a chip with an array of SiNW sensors and a CMOS chip with custom-designed signal-conditioning circuitry was then developed. The CMOS circuitry, comprising 8 sigma-delta modulators and 8 current-to-frequency converters, was interfaced to the nanowires in order to apply a constant voltage for measuring the respective current through the nanowire. Each nanowire has a dedicated readout channel, obviating the need for multiplexing, which helps to mitigate leakage current issues. The analog signal has been digitized on chip and transmitted to a host PC via an FPGA. The system has been successfully fabricated and tested; it features depending on the settings noise values as low as 8.2pA RMS and a resolution of 13.3bits, while covering an input current range from 200pA to 3µA. The two readout architectures (sigma-delta and current-to-frequency) have been compared, and measurements showing the advantages of combining a CMOS readout with SiNW sensors are presented: (1) simultaneous readout of different silicon Paolo Livi 7

3 Abstract nanowires for high-temporal-resolution experiments and parallel sensor experiments (results from ph and KCl concentration sweeps are presented); (2) high speed measurements showing how the CMOS chip can enhance the performance of the nanowire sensor by compensating its limitations as a consequence of hysteresis. In order to obtain a more compact system, different methods of monolithically integrating NW sensor arrays on a CMOS chip were investigated. This approach also eliminates the noise introduced by the interconnections in comparison to the use of two separate chips (the NW array and the CMOS readout). The successful integration of a gold NW array, as well as of a SiNW array on the CMOS chip was demonstrated. Both systems have been tested electrically. Moreover, a PDMS-based packaging system including a microfluidic channel was built, which enabled sensing experiments in the liquid phase on top of the CMOS chip: KCl adsorption on gold NWs and ph measurements with the SiNWs were performed. Furthermore, the capability of the SiNWs to detect proteins at low concentrations was demonstrated by measuring the human cardiac marker troponin T (ctnt) down to 1nM. The use of double-gate (DG) FinFETs as biosensing devices has been investigated. Specifically, the work in this thesis aimed at demonstrating how FinFETs can be used to build simple circuits that allow for an enhancement of the sensing event readout. Examples of so-called sensing circuits based on FinFETs and incorporating both the sensor and the readout have been proposed and successfully validated with simulations. 8 Paolo Livi

4 Sommario Questa tesi presenta la progettazione di circuiti misti analogico-digitali, l integrazione di sistemi e risultati sperimentali riguardo due array di sensori basati su tecnologia CMOS (Complementary-Metal-Oxide-Semiconductor): un array di microelettrodi (MEA) ad alta densità (HD) usato per interfacciare cellule neuronali e diversi array di sensori chimici basati su nanofili per la misurazione di vari ioni e proteine. Un nuovo HD-MEA basato su CMOS è stato sviluppato per l interazione bidirezionale con cellule neuronali; il MEA presenta 1024 canali a basso rumore per la misurazione di tensione, elettrodi in platino aventi una distanza (da centro a centro) di 17.5µm e 32 unità per la stimolazione elettrica delle cellule. Quanto descritto in questa tesi si concentra sulla caratterizzazione e progettazione di circuiti integrati per la stimolazione in tensione o in corrente dei neuroni coltivati sul chip. Un circuito compatto e configurabile, in grado di fornire stimolazione sia in corrente che in tensione, è stato progettato, fabbricato e testato con successo. Configurato per la stimolazione in tensione, il circuito può pilotare grandi carichi capacitivi (fino a 15nF) pur mantenendo basso il consumo di potenza. Nella configurazione per la stimolazione in corrente, viene utilizzato un nuovo schema di auto-zeroing per la riduzione dell offset sulla corrente DC di uscita, la quale potrebbe compromettere il funzionamento del circuito e potrebbe nuocere alle cellule coltivate sul chip. Sensori basati su nanofili hanno ricevuto molta attenzione per la loro capacità di rilevare diverse specie chimiche e biologiche senza il bisogno di marcatori. Grazie al loro elevato rapporto superficie-volume, sono candidati promettenti come sensori ad elevata sensibilità. Il lavoro descritto in questa tesi si concentra sullo sviluppo di nuovi circuiti basati sulla tecnologia CMOS, usati per interfacciare sensori basati su nanofili di silicio e oro. Inizialmente, un modello in Verilog-A per un nanofilo di silicio é stato sviluppato. Il modello descrive le caratteristiche elettriche di un sensore basato su un nanofilo di silicio e può essere utilizzato nella fase di progettazione dei circuiti di interfacciamento in tecnologia CMOS in quanto mette in relazione le caratteristiche del nanofilo con i parametri e le specifiche dei circuiti di lettura. Il modello é compatibile con software commerciali (EDA) tipicamente utilizzati per la progettazione e simulazione di circuiti integrati. É un modello generale e completo che può essere usato per la simulazione di diversi tipi di rilevamento, pur rimanendo semplice e non richiedendo molta potenza di calcolo. Il modello é stato verificato con delle misure e non é mai stata ottenuta una deviazione tra modello e risultati sperimentali superiore al 21%. É stato poi sviluppato un sistema completo comprendente un chip con un array di sensori basati su nanofili di silicio e un secondo chip basato sulla tecnologia CMOS con circuiti progettati ad-hoc per il condizionamento dei segnali. I circuiti CMOS includono 8 modulatori sigma-delta e 8 convertitori corrente-frequenza, i quali interfacciano i nanofili applicando una tensione costante e misurando la relativa corrente che passa attraverso il nanofilo. Ogni nanofilo ha un circuito di lettura dedicato, così da evitare multiplazione che potrebbe indurre problemi dovuti alle correnti di perdita. Il segnale analogico è convertito in digitale dal chip e quindi trasmesso a un computer tramite una FPGA. Il sistema è stato fabbricato e testato con Paolo Livi 9

5 Sommario successo; a seconda della configurazione, il chip CMOS presenta livelli di rumore di soli 8.2pA RMS e una risoluzione di 13.3bits, mantenendo un ampio intervallo per la corrente di ingresso (da 200pA fino a 3µA). Le due tipologie di canale di lettura (sigma-delta e convertitore corrente-frequenza) sono state confrontate e misure comprovanti i vantaggi dell integrazione di sensori basati su nanofili di silicio con la tecnologia CMOS sono presentate: (1) la misura simultanea di diversi nanofili di silicio per esperimenti ad alta risoluzione temporale e con un ampio numero di sensori in parallelo (sono presentati risultati ottenuti variando il valore di ph o la concentrazione di KCl); (2) misure ad alta velocità in grado di dimostrare come il chip CMOS può migliorare le prestazioni del sensore basato su un nanofilo, compensando limitazioni dovute all isteresi del sensore. Con l obiettivo di ottenere un sistema più compatto, sono stati esplorati diversi metodi per integrare monoliticamente array di sensori basati su nanofili direttamente sul chip CMOS. Tale approccio elimina anche il rumore introdotto dalle interconnessioni, come accade quando due chip separati (il chip CMOS e il chip con i nanofili) vengono utilizzati. É stata dimostrata con successo l integrazione sul chip CMOS sia di un array di nanofili d oro che di un array di nanofili di silicio. Entrambi i sistemi sono stati testati elettricamente. Inoltre, un sistema basato su PDMS contenente un micro-canale é stato costruito, così che è stato possibile effettuare esperimenti con soluzioni liquide direttamente sulla superficie del chip CMOS: misure di assorbimento di KCl sono state effettuate con i nanofili d oro, mentre diversi valori di ph sono stati misurati con i nanofili di silicio. Inoltre, la capacità dei nanofili di silicio di identificare proteine a bassa concentrazione è stata verficata misurando il marcatore cardiaco umano troponina T (ctnt) a una concentrazione di 1nM. L uso di FinFET a doppio gate come sensori è stato esplorato. In particolare, il lavoro presentato in questa testi mira a dimostrare come i FinFET possono essere usati per costruire semplici circuiti capaci di migliorare la lettura del segnale proveniente dal sensore. Sono stati presentati esempi di cosiddetti sensing circuits basati su FinFET. Tali circuiti incorporano sia il sensore che il circuito di lettura nello stesso dispositivo e il loro funzionamento è stato dimostrato con successo in simulazioni. 10 Paolo Livi