MODULI E DOMINI. Matrice Extracellulare. Glicoproteine Adesive. Domini modulari delle proteine_ 1. Domini modulari delle proteine_ 2

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1 Matrice Extracellulare Glicoproteine Adesive Glicoproteine MODULI E DOMINI 1 2 Domini modulari delle proteine_ 1 Domini modulari delle proteine_ 2 La maggior parte dei peptidi consiste in disposizioni lienari di regioni globulari, ripiegate in modo indipendente, dette domini, collegati in modo modulare. La maggior parte dei domini consiste di residui, ma i domini chinasici e i domini motori sono molto più estesi. Si pensa che ciascuna delle 1000 famiglie riconosciute di domini si sia evoluta da un antenato comune diverso. In questo senso, i membri di una famiglia vengono detti omologhi. Pollard & Earnshaw 3 Mediante processi di duplicazione genica, trasposizione e evoluzione divergente, i domini di impiego più ampio (ad es. il dominio immunoglobulinico) sono stati incorporati in centinaia di proteine diverse, dove svolgono funzioni caratteristiche e uniche. I domini omologhi in proteine diverse hanno ripiegamenti simili ma possono differire significativamente in sequenze aminoacidiche. Pollard & Earnshaw 4 1

2 Domini modulari delle proteine_ 3 Ciò nonostante, la maggior parte dei domini correlati può essere riconosciuta da patterns caratteristici di aminoacidi lungo le loro sequenze. Ad esempio, i residui di cisteina dei domini immunoglobulinici (Ig) sono distanziati in un pattern necessario per la costruzione di legami intramolecolari di tipo disolfuro. Più raramante, domini proteici con strutture correlate possono essere comparsi indipendentemente e convergiuto durante l evoluzione verso una conformazione particolarmente favorevole. Questa è l ipotesi avanzata per spiegare ripiegamenti simili dei domini immunoglobulinico e fibronectina-iii, che hanno sequenze aminoacidiche non correlate. PROTEINE: motivi, domini, moduli _ 1 I motivi sono combinazioni regolari di strutture secondarie Molte proteine contengono uno o più motivi, che consistono in particolari combinazioni di strutture secondarie. Un motivo è definito come una combinazione specifica di strutture secondarie che ha una topologia particolare ed è organizzata in una struttura tridimensionale caratteristica. 5 Lodish/Alberts 6 Pollard & Earnshaw PROTEINE: motivi, domini, moduli _ 2 Il motivo a coiled-coil comprende due, tre o quattro α-eliche anfipatiche avvolte una attorno all altra. In questo motivo, le catene caterali idrofobiche di ogni elica si proiettano come protuberanze da una α-elica e si inseriscono nei buchi fra le catene idrofobiche laterali dell altra elica lungo la superficie di contatto. Le subunità in alcune proteine multimeriche e in fibre a bastoncello sono tenute insieme da interazioni a coiled-coil. PROTEINE: motivi, domini, moduli _ 3 Il motivo legante il Ca 2+ elica-loop-elica è caratterizzato dalla presenza di alcuni residui idrofilici in posizioni invariabili nell ambito del loop. In un altro motivo comune, il ditto di zinco, tre strutture secondarie una α-elica e due foglietti-β con orientamento antiparallelo formano un fascio a forma di dito tenuto insieme da un ione zinco. Questo motivo si trova frequentemente nelle proteine che legano il RNA o il DNA. La presenza dello stesso motivo con funzioni simili in proteine diverse indica che durante l evoluzione queste combinazioni utili di strutture secondarie sono state conservate Lodish/Alberts 7 Lodish/Alberts 8 2

3 Motivo coiled-coil Motivo helix-coil.helix Un dimero helix-loop-helix legato all impalcatura del DNA. books/nbk26830/figure/a4 05/ Motivo Zinc-finger PROTEINE motivi, domini, moduli - 4 I domini strutturali e funzionali sono moduli della struttura terziaria La struttura terziaria delle proteine di grandi dimensioni è spesso suddivisa in regioni globulari o fibrose dette domini. Da un punto di vista strutturale un dominio è una regione ripiegata in modo molto compatto di un polipeptide. Queste regioni separate sono ben distinguibili o separate fisicamente da altre zone della proteina, ma sono collegate da una catena polipeptidica

4 Domini, segue 1 L emogluttinina, ad es., contiene un dominio globulare e un dominio fibroso: Quattro livelli di struttura nell emagglutinina, una lunga molecola multimerica, le cui tre subunità identiche sono ciascuno costituita da due catene, HA1 and HA2 Domini, segue 2 Un dominio stutturale consiste in residui in varie combinazioni di α-eliche, foglietti β, giri, ed avvolgimenti casuali. Spesso un dominio è caratterizzato da un aspetto strutturale interessante, ad esempio un abbondanza insolita di un dato aminoacido (un dominio ricco in prolina, un dominio acidico, un dominio ricco in glicina), sequenze comuni a (conservate) molte proteine (SH3, o Src homology region 3 ) o un motivo particolare di struttura secondaria (motivo a dito di zinco o dominio kringle ). port=objectonly Moduli - 1 Moduli -2 Alcuni domini di proteine, detti moduli, sono presenti in molte proteine diverse. La maggior parte delle proteine è composta di diversi domini proteici, in cui regioni diverse della catena polipeptidica si ripiegano indipendentemente, formando strutture compatte. Si ritiene che tali proteine a domini moltipli sia originate quando sequenze di DNA che codificano per tali domini, in modo incidentale si siano riunite, creando un nuovo gene. Dalla juxtaposizione dei domini spesso si sono create nuove superficie di legame, e molti siti funzionali dove le 15 proteine si legano a piccola molecole. Molte proteine di grandi dimensioni mostrano di essere evolute mediante riunione di domini pre-esistenti in nuove combinazioni, un processo evolutivo detto domain shuffling. Un sottogruppo di proteine è risultato specialmente mobile durante l evoluzione: Questi moduli sono di solito più piccoli ( amino acids) di un dominio tipico e sembrano essere strutture particolamente versatili. 16 4

5 Esempi di moduli diversi NBK26830/figure/A420/ A protein formed from four domains. In the Src protein shown, two of the domains form a protein kinase enzyme, while the SH2 and SH3 domains perform regulatory functions. (A) A ribbon model, with ATP substrate in red. (B) A spacing-filling model, with ATP substrate in red. Note that the site that binds ATP is positioned at the interface of the two domains that form the kinase Domini Kringle Domini proteici a triplo-loop collegati da ponti disolfuro. Questi comuni domini strutturali, così designati a causa della loro somiglianza con i biscotti Dannesi noti come kringlers, sono coinvolti nel legame alle membrane, proteine, e fosfolipidi, nonché alla regolazione della proteolisi. I kringles sono inoltre presenti in proteine coinvolte nella coagulazione e fibrinolisi e in altre proteinasi plasmatiche. Il dominio epidermal growth factor (EGF): modulo presente in diverse proteine A419/ 19 Il fattore di crescita epidermico ( Epidermal Growth Factor; EGF ) é generato mediante scissione proteolitica della proteina precursore che contiene diversi domini EGF (arancione). Il dominio EGF é presente inoltre nella proteina Neu e nell attivatore tissutale del plasminogeno (TPA). Altri domini o moduli in queste proteine includono un dominio di chimotripsina (porpora), un dominio immunoglobulinico (verde), un dominio fibronectina (giallo), un dominio di attraversamento della membrana (rosa) e un dominio kringle (blu). 20 [Adattato da I. D. Campbell and P. Bork, 1993, Curr. Opin. Struc. Biol. 3:385.] 5

6 Epidermal Growth Factor (EGF) Domini, segue 3 L EGF é una piccolo ormone peptidico solubile che si lega alle cellule della pelle e del tessuto connettivo, provocando la loro divisione. Viene generato mediante scissione proteolitica fra i domini ripetuti di EGF nella proteina precursora dell EGF, che é ancorata alla membrana plasmatica mediante un dominio di attraversamento della membrana. Sei residui conservati di cisteina formano tre coppie di legami disulfuro che mantengono l EGF nella sua conformazione nativa. Il dominio EGF si trova anche in altre proteine, incluso l attivatore tissutale del plasminogeno (TPA), una proteasi che viene usata per sciogliere i coaguli di sangue negli infarti di miocardio. La proteina Neu, che è coinvolta nel differenziamento embrionale e la proteina Notch, una molecola di adesione che incolla le cellule una all altra. Oltre al dominio EGF, queste proteine contengono domini aggiuntivi che si trovano anche in altre proteine. Ad esempio, il TPA possiede un dominio chimotripsina, una caratteristica comune alle proteine che catalizzano la proteolisi. 21 I domini spesso sono definiti in termini funzionali basati su osservazioni che l attività della proteina é localizzata in una piccola regione lungo la sua estensione. Ad esempio, una particolare regione o regioni di una proteina possono essere responsabili dalla sua azione catalitica (ad es. un dominio chinasico) o capacità di legame (ad es. un dominio di legame al DNA, un dominio di legame alla membrana, un dominio che si lega a determinate sequenze glicidiche dominio lectinico). I domini funzionali spesso sono identificati sperimentalmente mediante frazionamento della proteina fino ad ottenere il suo frammento attivo più piccolo con l aiuto di proteasi, enzimi che scindono i legami peptidici. In alternativa, il DNA che codifica per la proteina può essere sottoposto a mutagenesi, in modo tale che isegmenti dell impalcatura proteica sono rimossi o alterati. L attività della proteina troncata o alterata sintetizzata dal gene mutato viene monitorata. 22 Domini, segue 4 La definizione funzionale di un dominio è meno rigorosa della definizione strutturale. Tuttavia, se la struttura tridimensionale della proteina non è stata individuata, l identificazione di domini funzionali può fornitre informazioni utili sulla proteina. Dato che l attività della proteina di solito dipende da una struttura 3-D adeguata, un dominio funzionale consite al meno di un e spesso di vari domini strutturali. L organizzazione della struttura terziaria in domini illustra ulteriormente il principio che le molecole complesse sono costruite a partire di componenti più semplici. Come avviene con i motivi della struttura secondaria, i domini della struttura terziaria sono incorporati sotto forma di moduli in proteine diverse, così modificando le loro attività funzionali. L approccio modulare all archittetura proteica é particolarmente facile da riconoscere nelle proteine di grandi dimensioni, che tendono ad essere un mosaico di domini diversi e perciò possono svolgere diverse funzioni simultaneamente. 23 Le componenti extracellulari dell adesione cellulare In vitro, l adesione, l espansione e la migrazione delle cellule richiedono interazioni tra la cellula e la MEC. Il grado di espansione dipende dalla concentrazione delle componenti della MEC, ossia del numero di contatti focali stabiliti. Quando una cellula incontra quantità limitate di sostanze adesive, essa tende a migrare verso regioni dove la concentrazione è sufficiente per permettere alle cellule di espandersi. Sembra che la migrazione abbia luogo quando le interazioni cellulamatrice sono poche in numero ma tali da conferire la trazione necessaria per la migrazione: L aumento del numero di punti di adesione cellulare immobilizza la cellula. Si ritiene che meccanismi simili abbiano luogo durante lo sviluppo embrionale, i processi di riparo e la disseminazione metastatica. (Smith & Wood, 1999) 24 6

7 Glicoproteine strutturali Gli stadi di adesione cellulare e induzione di stati di adesione intermedi mediante le proteine della MEC. Durante il processo di adesione, una cellula subisce processi di attaco alla MEC, espansione sulla MEC, e formazione di fibre da stress e di adesioni focali.ad ogni passo, la forza dell adesione aumenta. La deadesione è definita come l aderenza intermedia, caratterizzata dall disassemblaggio delle fibre si stress. Murphy-Ullrich JE. The de-adhesive activity of matricellular proteins: is intermediate cell adhesion an adaptive 25 state? J Clin Invest. 107: , Sono molecole multifunzionali. Di solito interagiscono con diverse componenti della matrice extracellulare e delle superficie cellulari, mediante domini specifici, e sembrano giocare un ruolo importante nelle interazioni cellula-matrice, fungendo da proteine di ancoraggio alla cellula. La loro capacità di auto-associarsi e di legarsi ad altre componenti della matrice suggerisce che esse inoltre collaborino all organizzazione cellulare della matrice circostante. Le meglio caratterizzate sono la fibronectina e la laminina. 26 Fibronectina - 1 La fibronectina lega le cellule alla matrice e collabora a guidare il movimento cellulare. E presente sia in forma solubile che insolubile. Contiene siti di legame sia per recettori sulla superficie cellulare che per diversi altre componenti extracellulari; es: Eparina (un GAG; anticoagolante) Fibrina (proteina della cascata della coagulazione del sangue) Collageno Ubiquitaria, anche nel sangue dove collabora al legame delle piastrine ai coagoli sanguigni

8 Fibronectina - 2 Fibronectina - 3 Glicoproteina multidominio di grandi dimensioni che si trova: tessuto connettivo superficie cellulari plasma altri fluidi corporei Interagisce con una grande diversità di macromolecole: Del citoscheletro Della matrice extracellulare Del sistema di coagulazione del sangue (circolanti) Del sistema della fibrinolisi (circolanti) Del sistema di risposta acuta all infezione (circolanti) Recettori sulla superficie cellulare di diversi tipi di cellule: fibroblasti neuroni fagociti batteri Fibronectina - 4 Struttura delle catene di fibronectina Interagisce inoltre con se stessa, formando entità fibrillari la cui struttura è poco nota. Interagisce anche con piccole molecole: Gangliosidi (derivati dalla sfingosina) Zuccheri Ioni Ca 2+. Queste diverse funzioni di riconoscimento sono localizzate su frammenti distinti o domini, molti dei quali sono stati espressi in forma recombinante o isolati mediante digestione proteolitica, trattenendo le loro capacità di legame specifiche. Only one of the two chains present in the dimeric fibronectin molecule is shown; both chains have very similar sequences. Each chain contains about 2446 amino acids and is composed of three types of repeating amino acid sequences. Circulating fibronectin lacks one or both of the type III repeats designated EDA and EDB owing to alternative mrna splicing. At least five different sequences may occur in the IIICS region as the result of alternative splicing. Each chain contains six domains (tan ovals) containing specific binding sites for heparan sulfate, fibrin (a major constituent of blood clots), denatured forms of collagen, and cell-surface integrins. Binding to integrins is dependent on an Arg-Gly-Asp (RGD) sequence. Heparan sulfate and fibrin have binding sites in a shared domain, and each has another binding site in its own, unshared domain; these sites differ in their affinity for the ligand

9 TIPI DI MATRICE RAPPRESENTATIVE PRODOTTE DALLE CELLULE DEI VERTEBRATI IN VIVO Recettore Tipo Proteina Proteoglicano sulla di di ancoraggio associato superficie Collagene associata cellulare Condroitin solfato I Fibronectina Integrina Dermatan solfato II Fibronectina Condroitin solfato Integrina Eparan solfato III Fibronectina Integrina Eparina Eparan solfato Recettori IV Laminina Eparina per la laminina Eparan solfato V Fibronectina Integrina Eparina VI Fibronectina Eparan solfato Integrina Cellule che lo producono Fibroblasti Condrociti (cartilagine) Epatociti quiescenti; fibroblasti associati agli epiteli Tutte le cellule epiteliali; cellule endotelali; epatociti in rigenerazione Fibroblasti quiescenti Fibroblasti quiescenti 33 Da: Smith & Wood, Cell Biology, Stanley Thornes, Cheltenham, 2nd ed., PROPRIETA DEI SITI DI LEGAME DELLA FIBRONECTINA Sito Proprietà (importanza fisiologica) Fibrin(ogeno) I Legame debole a 37, probabilmente stabilizzato formazione di coaguli; mediante cross-linking fatto dalla transglutaminasi al guarigione delle ferite) fibrin(ogeno) Eparina I Molto più debole dell eparina II, a 37 C; significato (legame alle cellule; fisiologico incerto migrazione cellulare) Legame agli Stafilococchi Si presume che opsonizzi i Stafilococchi, ma più (infezione) probabilmente che alcuni ceppi abbiano sviluppato la capacità di legarsi alla fibrina per aiutare l infezione Sito di cross-linking mediato da transglutaminasi Coinvolge residui di glutamina dall amino-terminale (formazione dei coaguli) Legame al collagene (gelatina) Si lega alla gelatina in modo più forte che al collagene (legame e organizzazione nativo. Si lega inoltre a porzioni di collage denative cellula-matrice) (?9del complemento C1q e acetilcolinesterasi Legame con il DNA (?) Dopo il sito di legame al collagene verso il carbossiterminale: significato sconosciuto [forse con DNA rilasciato da cellule morte] Siti di legame alle cellule Contiene sequenze Arg-Gly-Asp (RGD) che si legano a (migrazione cellulare; recettori sulla suprficie cellulare. interazione con la matrice) Eparina II La principale funzione é il legame con i proteoglicani (aggregazione dei proteoglicani; legame alla superficie cellulare) Fibrin(ogeno) II (formazione di coaguli) Fibrin(ogeno) II Come per fibrin(ogeno) I 35 (formazione di coaguli) LA TENSIONE ESERCITATA DALLE CELLULE REGOLA L ASSEMBLAGGIO DELLA FIBRONECTINA -1 La fibronectina può esistere: in una forma solubile, che circola nel sangue e in altri fluidi corporei In forma di fibrille di fibronectina insolubili, in cui i dimeri di fibronectina formano legami incrociati uno con l altro mediante legami disulfuro addizionali, che si trovano nella matrice extracellulare. Al contrario delle molecole di collagene fibrillare, che si possono auto-assemblare in vitro, le molecole di fibronectina si assembrano in fibrille soltanto sulla superficie cellulare, e soltanto laddove le cellule posseggono proteine di legame con la fibronectina adeguati in particolare le integrine. 36 9

10 LA TENSIONE ESERCITATA DALLE CELLULE REGOLA L ASSEMBLAGGIO DELLA FIBRONECTINA -2 Le integrine forniscono un legame fra la fibronectina all esterno della cellula al citoscheletro di actina al suo interno. Il legame trasmette tensione alle molecole di fibronectina purchè esse abbiano inoltre un legame ad un altra struttura e le tende, esponendo un sito di legame criptico (nascosto) all interno delle molecole di fibronectina: STIRAMENTO DELLE FIBRILLE DI FIBRONECTINA Interazione della fibronectina con le integrine Splicing tipo cellulare-specifico del pre-mrna della fibronectina nei fibroblasti e negli epatociti EFFETTI DELLE FIBRONECTINE SULLA FORMA DELLE CELLULE E SUL MOVIMENTO CELLULARE -1 La fibronectina lega recettori presenti sulla superficie delle cellule ed ad alcuni componenti della MEC, quali collagene e l eparina, fungendo così da molecola ponte che àncora le cellule alla MEC. Questa funzione può essere dimostrata sperimentalmente, seminando le cellule in una piastra di coltura la cui superficie sia stata ricoperta di fibronectina: In queste condizioni, le cellule si attaccano alla superficie della piastra in modo molto più efficiente che in assenza di fibronectina. Una volta attaccate, le cellule si appiattiscono ed i filamenti di actina presenti all interno delle cellule si allineano con le fibre di fibronectina The 75-kb fibronectin gene (top) contains multiple exons that likely evolved presenti all esterno della cellula. from an ancestral gene through a number of duplications of exons. Exons Poiché l orientamento e l organizzazione del citoscheletro di actina sono with homologous sequences are shown in the same color. In this diagram, importanti per determinare la forma delle cellule, si ritiene che la introns (thin blue lines) are not drawn to scale; most of them are much longer fibronectina sia importante per il mantenimento della forma delle cellule. than any of the exons. The fibronectin mrna produced in fibroblasts includes the EIIIA and EIIIB exons, whereas these exons are spliced out of fibronectin Adattato da: Becker Kleinsmith Hardin: Il Mondo della Cellula, II edizione (2006), EdiSES mrna in hepatocytes

11 EFFETTI DELLE FIBRONECTINE SULLA FORMA DELLE CELLULE E SUL MOVIMENTO CELLULARE -2 La fibronectina è coinvolta anche nel movimento cellulare: Quando le cellule embrionali in migrazione sono cresciute su fibronectina esse vi aderiscono rapidamente. Le vie seguite dalle cellule in migrazione contengono una notevole concentrazione di fibronectina, suggerendo che la loro migrazione sia guidata dal legame con la fibronectina lungo il percorso. Quando anticorpi anti-fibronectina sono iniettati in embrioni di anfibi, la migrazione cellulare normale è bloccata, con il conseguente accumulo di anomalie dello sviluppo. Topi knock-out per la fibronectina: mostrano gravi difetti nelle cellule della muscolatura che riveste tutta la lunghezza del corpo e nel sistema vascolare. Adattato da: Becker Kleinsmith Hardin: Il Mondo della Cellula, II edizione (2006), EdiSES EFFETTI DELLE FIBRONECTINE SULLA FORMA DELLE CELLULE E SUL MOVIMENTO CELLULARE -3 Possibile coinvolgimento della fibronectina nel cancro: Molti tipi di cellule tumorali sono incapaci di sintetizzare le fibronectine, con conseguente perdita della normale forma cellulare e distacco dalla MEC. Se si fornisce fibronectina a tali cellule, esse riacquisiscono una forma più normale e recuperano la capacità di legarsi alla MEC e non appaiono più maligne. Effetti della fibronectina sulla coagulazione del sangue La forma solubile della fibronectina presente nel sangue, chiamata fibronectina plasmatica, è coinvolta nella coagulazione del sangue. La fibronectina promuove la coagulazione in quanto possiede diversi domini che riconoscono la fibrina, una proteina della coagulazione, e può ancorare le piastrine alla fibrina durante la formazione del coagulo Adattato da: Becker Kleinsmith Hardin: Il Mondo della Cellula, II edizione (2006), EdiSES Laminina - 1 Laminina - 2 Glicoproteina di PM 900,000. Originariamente isolata dalla MEC dei tumori Nei tessuti normali è la principale glicoproteina non collagenosa delle lamina basali, localizzata nella lamina rara. Si sa molto meno sui rapporti struttura-funzione della laminina, rispetto alla fibronectina. Consiste in due tipi di subunità legate da legami disolfuro: Catena A: PM 440,000 Due catene B di PM ,000. EM: struttura a croce con un braccio lungo e due bracce corte. In ciascuna delle bracce corte si vedono due domini globulari Alla periferia del braccio lungo vi è un dominio globulare. (Smith & Wood, 1999) 43 (Smith & Wood, 1999) 44 11

12 Struttura della laminina, una proteina multiadesiva della matrice di grandi dimensioni che si trova in tutte le lamine basali Multiple laminin 332 domains coordinately promote tumorigenesis Marinkovich MP. Tumour microenvironment: laminin 332 in squamous-cell carcinoma. Nat Rev Cancer. 7:370-38, Abstract Basement membranes can be a barrier to tumour growth, but basement membrane molecules, including laminins, are also important autocrine factors produced by cancers to promote tumorigenesis. Many studies have shown the importance of laminin 332 (previously known as laminin 5) in this process, especially in squamous cell carcinoma. Through interactions with several cell-surface receptors (including α6β4 and α3β1 integrins, epidermal growth factor receptor and syndecan 1) and other basement membrane components (including type VII collagen), laminin 332 drives tumorigenesis through phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) and RAC1 activation, promoting tumour invasion and cell survival. The extracellular interactions of laminin 332. appear amenable to antibody-mediated 46 therapies. Laminina - 3 Laminins form cross-shaped structures as viewed by rotary shadowing electron microscopy and are composed of three chains. The large G domain at the base of the long arm of the cross contains five repeating segments with epidermal growth factor (EGF)-like sequences. The first three of these repeats, termed the G1 3 domains, contain binding sites for cell surface receptors termed integrins98, 99. The last two EGF-based repeats on the large laminin globular domain contain heparin binding activity100, and interact with extracellular heparan sulphate proteoglycans, such as -dystroglycan101. Laminins can also interact with transmembrane proteoglycan receptors, exemplified by the known interaction of the laminin 332 G4 domain with syndecan 1 (Ref. 85). Domains I and II in each of the three chains facilitate trimeric assembly. Laminin 332 differs significantly from laminin 111 in that it contains significantly truncated globular domains on the 3, 3 and 2 chains that comprise the short arms of the laminin molecule. These chains differ significantly in their abilities to interact with other extracellular matrix molecules. La digestione proteolitica controllata della laminina dà origine a un gran numero di frammenti in grado di legarsi a componenti della superficie cellulare e della MEC. La laminina è probabilmente la prima molecola di adesione a comparire durante lo sviluppo embrionale. La sua presenza ubiquitaria nella lamina rara delle lamine basali suggerisce che lalaminina giochi un ruolo nell interazione fra cellule epiteliali ed endoteliali con gli altri componenti della lamina basale. La laminina promuove l adesione di cellule epiteliali ed endoteliali specificamente al collageno di tipo IV, uno dei principlai componenti della lamina densa. La laminina sembra più attiva nella promozione della crescita dei neuriti e della formazione dei miotubi rispetto alla fibronectina. GAGs: la laminina si lega molto fortemente all epatrina e con moderata affinità all eparan solfato, dermatan solfato e condroitin-4-solfato Marinkovich MP. Tumour microenvironment: laminin 332 in squamous-cell carcinoma. Nat Rev Cancer. 7:370-38, (Smith & Wood, 1999) 48 12

13 Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine (SPARC) Glicoproteina di 32 kd legante il Ca. Partecipa all organizzazione della ECM legandosi ai collageni di tipo I e IV. Svolge ruoli antiadesivi e antiproliferativi. Come tale ha dimostrato effetti soppressori sulla crescita tumorale e di svolgere una funzione significativa nella risposta dell ospite allo sviluppo tumorale. In un modello murino di tumore al pancreas, la deficienza di SPARC ha ridotto l espressione dei collageni di tipo I, II e IV e diminuito la fibrillogenesi di collagen. Ciò nonostante, gli animali mostravano un elevato numero di metastasi probabilmente dovuto ad una BM vascolare anomala che facilitava l in travasione e l estravasione delle cellule tumorali. (Egeblad M, Rasch MG, Weaver VM. Dynamic interplay between the collagen scaffold and tumor evolution. Curr Opin Cell Biol. 22: , 2010)

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