Regolazione dell espressione genica

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1 Regolazione dell espressione genica 1

2 Eucarioti pluricellulari -un singolo organismo, utilizzando un unico genoma, deve produrre centinaia di tipi cellulari differenti e specializzati. -le cellule differenziate sono prodotte da popolazioni di cellule immature, non specializzate, dette cellule staminali, attraverso un processo noto come differenziamento cellulare. 2

3 I meccanismi di controllo usati per regolare l espressione dei geni umani a differenza di quelli dei procarioti, devono riuscire a gestire quantità molto superiori di DNA, impacchettati in strutture apparentemente inaccessibili. 3

4 Regolazione trascrizionale Regolazione post-trascrizionale Meccanismi epigenetici e controllo dell espressione genica a lunga distanza 4

5 Cellula umana contiene circa geni RNA genes (rrna, trna, mirna o MIR) Geni per proteine Ogni cellula in un determinato momento esprime solo una piccola parte di questo potenziale ( 5000 geni) Geni housekeeping metabolismo biosintesi membrane cellulari istoni RNA ribosomiali Geni tessuto - specifici DIFFERENZIAMENTO CELLULARE 5

6 NUCLEO Esistono molteplici livelli di regolazione dell espressione genica negli eucarioti controllo trascrizionale: legame di fattori trascrizionali tessuto specifici, legame diretto di ormoni, fattori di crescita o elementi intermedi a elementi responsivi di geni inducibili DNA Trascritto primario (precursore) Meccanismi epigenetici: controllo a lungo raggio mediante rimodellamento della struttura della cromatina controllo post-trascrizionale: splicing alternativo, polya alternativo, RNA editing tessuto-specifico CITOPLASMA controllo traduzionale traduzione mrna mrna controllo del trasporto controllo della stabilità degradazione PROTEINA controllo post-traduzionale PROTEINA attiva o inattiva 6

7 Controllo Genomico Decondensazione della cromatina e espressione genica 7

8 Se si procede all estrazione della cromatina dalle cellule, la si tratta con endonucleasi aspecifiche e si procede quindi all estrazione del DNA, si nota, dopo corsa elettroforetica, che la maggior parte del DNA viene rotto in frammenti di 200 bp o in multipli di tale lunghezza. Il DNA cromosomico è protetto dall azione delle nucleasi perché associato alle proteine istoniche. 8

9 Negli eucarioti superiori i geni inattivi da un punto di vista trascrizionale hanno una struttura cromatinica meno accessibile BamHI 4,6 kb BamHI BamHI 4,6 kb BamHI Globina Globina DNAseI DNAseI Eritroblasto embrionale di 14 giorni Cellule non differenziate MSB Isolamento dei nuclei e digestione con quantità crescente di DnasiI. Estrazione DNA digestione con BamHI Analisi mediante Southern Blot Ibridazione con globina 9

10 Geni attivi da un punto trascrizionale sono più suscettibili di quelli inattivi alla digestione con DNAsiI Sono in una conformazione cromatinica particolare che li rende più accessibili a DNAsiI Il DNA trascrizionalmente inattivo assume una conformazione cromatinica più condensata che protegge il gene globinico dalla digestione con DNAsiI DNA da Eritroblasti di 14 giorni DNA da cellule MBS DnaseI (µg/ml) 0 0,01 0,05 0,1 0,5 1 1,5 1,5 4,6kb 10

11 Esistono anche siti di ipersensibilità alla DnasiI, evidenziabili con trattamenti più blandi. Sono siti probabilmente localizzati al 5 dei geni nelle regioni regolatorie dei geni e sono considerate regioni in cui i nucleosomi sono stati rimossi e quindi più accesibili alle proteine regolatorie 11

12 Gene Expression La regolazione dell espressione genica può avvenire ad ogni passaggio Per la maggior parte dei geni avviene a livello dell inizio della trascrizione. Esso coinvolge cambiamenti della struttura della cromatina al promotore, accompagnati dal legame del apparato basale di trascrizione (inclusa RNA polymerase II) al promotore. Eventi successivi possono modificare il tipo di proteina che viene espressa. 12

13 La decondensazione della cromatina rappresenta un prerequisito dell attivazione trascrizionale 13

14 CROMATINA EUCROMATINA -> TRASCRIZIONE POTENZIALE a) geni housekeeping b) geni tessuto-specifici ETEROCROMATINA FACOLTATIVA -> inattiva quando condensata. Fornisce un meccanismo di compensazione: rapporto geni autosomici/geni X-linked ETEROCROMATINA COSTITUTIVA -> sempre inattiva; Localizzata nelle regioni peri - e centromeriche 14

15 I meccanismi epigenetici Fattori che vengono trasmessi alla progenie, ma che non sono direttamente attribuibili alla sequenza del DNA. I geni mappano tutti in regioni le cui caratteristiche generali possono essere definite inizialmente eucromatiche. In questa regioni, ancora una volta, agiscono i meccanismi epigenetici per tenerle più o meno aperte e quindi più o meno disponibili ad interagire con i meccanismi di controllo trascrizionale. Durante il differenziamento alcune di queste regioni possono eterocromatizzare definitivamente. 15

16 L INATTIVAZIONE DEL CROMOSOMA X È UN PROCESSO EPIGENETICO 16

17 L inattivazione del cromosoma X è un processo epigenetico, cioè un processo che influenza l espressione di geni specifici ed è ereditato dalle cellule figlie senza che avvenga alcuna variazione nella sequenza del DNA. L attività dei geni del cromosoma X nelle femmine dei mammiferi è controllata da strutture cromatiniche piuttosto che dalla sequenza nucleotidica del DNA che forma il cromosoma. Il cromosoma X inattivato (sia esso X materno o X paterno ) è mantenuto nello stato di cromosoma inattivo nella progenie che deriva dalle future divisioni cellulari poiché gli istoni, modificati in modo da determinare repressione trascrizionale, sono fedelmente ereditati in questo stato ad ogni divisione della cellula. 17

18 I meccanismi epigenetici Metilazione del DNA Nelle cellule eucariotiche la metilazione è a carico della Citosina. Solo il 3% delle Citosine sono metilate ed in genere è bersaglio della metilazione la Citosina della doppietta CpG (dinucleotide citosina-guanina). Modificazioni degli istoni Acetilazioni, fosforilazioni e metilazioni, responsabili di cambiamenti conformazionali della cromatina. 18

19 Meccanismi epigenetici: Metilazione del DNA La metilazione del DNA è un processo post-replicativo. L estensione delle modificazioni riguardanti la metilazione del DNA è fondamentalmente decisa durante lo sviluppo. La metilazione del DNA è quindi uno dei meccanismi correlati con il differenziamento cellulare, tramite l inibizione dell espressione genica a livello trascrizionale. 19

20 CpG islands sono bersagli di regolazione CpG islands circondano i promotori di geni espressi costitutivamente e sono non-metilate. Si trovano anche ai promotori di qualche gene tessuto-regolato. Ci sono ~29,000 CpG islands nel genoma umano. La metilazione di una CpG island impedisce la attivazione di un promotore. La repressione è causata da proteine che si legano alle doppietta CpG metilate. 20

21 Quali regioni sono bersaglio della metilazione? Nel genoma umano il 56% dei geni sono associati a isole CpG: tutti i geni housekeeping ed il 40% dei geni con espressione tessuto-specifica I geni tessuto-specifici sono metilati in CpG nei tessuti dove non sono espressi in quanto i geni metilati sono silenti. (B) 21

22 Cambiamenti dello stato di metilazione del DNA durante lo sviluppo dei mammiferi Durante la segmentazione si ha subito una fase di demetilazione, seguita da una metilazione de novo dispersa su tutto il genoma, dopo l impianto. La metilazione de novo è rara dopo la gastrulazione, ma è stata vista frequentemente durante la stabilizzazione di colture in vitro e nei tumori. 22

23 Metilazione del DNA e divisione cellulare La metilazione del DNA è mantenuta durante la replicazione 23

24 espressione genica è associata alla demetilazione Demetilazione al 5 del gene è necessaria per la trascrizione. 24

25 Meccanismi epigenetici: Modificazioni degli Istoni I residui amminoacidici all N-terminale di ciascun istone (20-60 residui) si estendono al di fuori della superficie del nucleosoma. Queste regioni sono particolarmente ricche in lisina (K) che può essere reversibilmente modificata mediante acetilazione, fosforilazione e metilazione. 25

26 26

27 Modificazioni degli istoni H3 e H4 La lisina 9 di H3 può essere sia acetilata che metilata. L acetilazione è associata alla cromatina trascrizionalmente attiva, ma se la regione cromatinica viene metilata a livello del DNA (CpG). Le proteine che si legano al DNA metilato richiamano le deacetilasi istoniche, che rimuovono i gruppi acetile e le metil transferasi istoniche, legate alle CpG binding protein, metilano gli istoni. Il risultato è la condensazione della cromatina. 27

28 L acetilazione degli istoni è associata al controllo dell espressione genica. Il grado di acetilazione degli istoni regola l espressione genica. Gli istoni acetilati hanno un affinità ridotta per il DNA, quindi la cromatina è più aperta. La repressione delle sequenze CpG metilate nei promotori è legata a due proteine che si legano a CpG metilati ed attivano la deacetilazione degli istoni. MeCP1 e MeCP2 (methylated Cpg-binding proteins 1 and 2) 28

29 L acetilazione degli istoni è associata al controllo dell espressione genica MeCP2 acts as a trascriptional repressor and recruits a corepressor complex consisting of the tracription factor repressor msin3a and histone deacetylase. MeCP2 è essenziale per lo sviluppo embrionale e si comporta come repressore funzionale. MeCP2 silenzia l espressione di geni mediante il reclutamento dell attività di HDAC (histone deacetylase) che causa il rimodellamento della cromatina. La rimozione del gruppo acetile dell istone 3 lisina 9 (H3-K9) è seguita dalla metilazione che rappresenta il segnale per proteine quali HP1 che causa la condensazione della cromatina 29

30 Nelle cellule umane, la proteina HP1 si lega alle code dell istone H3, metilato a livello della lisina 9 HP1 Me 9 Me 9 30

31 Silenziamento del telomero I telomeri (e centromeri) sono generalmente nell eterocromatina. I geni sono silenziati Nel telomeri agisce la prot Rap1 che recluta SIR. Sir2 è una deacetilasi, Sir3 e 4 reclutano altri SIR ed espandono il silenziamento SIR = Silent Information Regulator 31

32 Le modificazioni delle code istoniche sono importanti per il successivo assemblamento di fattori di eterocromatinizzazione. In lievito, le proteine SIR si legano alla coda di H4 non acetilata Me 9 Me 9 32

33 Le proteine eterocromatiniche condensano la fibra di 30nm in una struttura maggiormente impaccata 33

34 Le modificazioni delle code istoniche controllano la condensazione e la funzione della Cromatina Le code istoniche sono necessarie affinchè la cromatina possa condensarsi da una struttura a filo di perle ad una fibra di 30nm. Recenti esperimenti indicano che le estrmità N-terminali dell istone H4, in particolare la lisina 16, sono elementi cruciali per la formazione della fibra da 30 nm. Le code istoniche sono soggette a modificazioni post-trduzionali multiple, quali acetilazione, metilazione, fosforilazioe, e ubiquitinazione. Una proteina istonica non ha mai tutte queste modificazioni simultaneamente, ma gli istoni di un singolo nucleosoma possono contenere diversi tipi di modificazioni. 34

35 Attivazione per alterazione della struttura della cromatina L attivatore recluta: Istone acetilasi o chromatin remodeling complexes Facilita il reclutamento di proteine con bromodomini (es. TFIID) 35

36 Legame cooperativo degli attivatori Gli attivatori agiscono in modo sinergico. Ciò può avvenire in diversi modi, e con legami cooperativi 36

37 Modificazioni covalenti delle code degli istoni alterano l accessibilità della cromatina. Lisine: acetilate o metilate Serine: fosforilate Acetilazione: trascrizione attiva Deacetilazione: trascrizione repressa Metilazione: sia attivazione che repressione Proteine con bromodominio riconoscono code istoniche acetilate Proteine con cromodominio riconoscono code istoniche metilate 37

38 Il cromodominio HP1 lega la coda N-terminale dell istone H3 solo quando la lisina 9 è trimetilata. HP1 contiene un secondo dominio, chiamato dominio cromo-ombra, che si trova frequentemente in proteine che contengono cromo domini. Il dominio cromo-ombra, lega altri domini cromo-ombra ed è per questo che la cromatina con la lisina 9 di H3 trimetilata tende a condensarsi per mezzo di HP1. Oltre a legare se stesso il dominio cromo ombra lega l enzima che metila la lisina 9 di H3, noto come meliltrasferasi istonica H3K9 (HMT- H3K9). 38

39 Gli attivatori alterano la cromatina Acetilazione degli istoni e rimodellament o dei nucleosmi sono indotti dagli attivatori 39

40 Acetilazione degli istoni L attivatore lega HAT la cui attività chiama altri attivatori Il bromodomain di TFIID riconosce alcune lisine acetilate della coda di H4, che sono associate a regioni della cromatina attive nella trascrizione 40

41 CARATTERISTICHE DELLA CROMATINA Caratteristica Cromatina attiva Cromatina inattiva Conformazione della cromatina Estesa, aperta Condensata Metilazione del DNA Acetilazione degli istoni Poco metilata Metilata specialmente nelle regioni del promotore Istoni acetilati Istoni non acetilati 41

42 Controllo Trascrizionale Il metodo principale col quale avviene il controllo dell espressione genica negli eucarioti è una trascrizione selettiva, che si ottiene grazie a specifiche DNA binding proteins. 42

43 REGOLAZIONE GENICA A LIVELLO TRASCRIZIONALE LA REGOLAZIONE GENICA A LIVELLO TRASCRIZIONALE AVVIENE ATTRAVERSO IL LEGAME DI FATTORI PROTEICI A SEQUENZE NUCLEOTIDICHE DI REGOLAZIONE. I FATTORI PROTEICI IMPEGNATI A REGOLARE L ESPRESSIONE GENICA AGISCONO IN TRANS LEGANDOSI ALLE SEQUENZE DI DNA CHE SONO IN PROSSIMITA DEL GENE (IN CIS) 43

44 Fattori coinvolti in gene expression I fattori basali insieme alla RNA polymerase, si legano allo startpoint e TATA box Gli Attivatori sono fattori di trascrizione che riconoscono specifici elementi di corte sequenze consenso. Si legano a siti nel promotore o negli enhancers. Le sequenze che legano vengano chiamate response elements. I Coattivatori danno un collegamento tra gli attivatori e l apparato basale. Non legano il DNA Alcuni regolatori inducono cambiamenti nella cromatina 44

45 Sinergia nella trascrizione Gli attivatori agiscono su molti passaggi diversi e la loro azione è sinergica 45

46 Attivatori hanno domini di legano il DNAbinding e di attivazione Le attività DNA-binding e di attivazione della trascrizione sono in domini indipendenti di un attivatore. Il ruolo del dominio DNA-binding è di portare il dominio di attivazione della trascrizione vicino al promotore. Gal4 regola la trascrizione del gene del galattosio in S. cerevisiae. Si lega a un sito di 17 bp. Ci sono 4 siti, ciascuno lega un dimero di Gal4, che formano la UAS G (Upstream Activating Sequence di Gal) 46

47 Come fa un attivatore a stimolare la trascrizione Due modelli generali : Il modello di reclutamento implica che il solo effetto è di aumentare il legame della RNA polimerase al promotore. Un modello alternativo è che esso induca dei cambiamenti conformazionali nel complesso trascrizionale, che ne aumenta l efficienza. 47

48 Attivazione per reclutamento L attivatore può legare il mediatore che è associato alla pol-ii o a fattori di trascrizione (TFII-D) 48

49 I coattivatori sono fattori di trascrizione la cui specificità è data dalla capacità di legare DNA-binding transcription factors invece di legare direttamente il DNA. Quando un attivatore funziona tramite un coattivatore la connessione prevede legami non covalenti tra le due proteine I contatti con l apparato basale possono essere fatti con ognuno dei vari fattori basali, tipicamente TF II D, TF II B, or TF II A. 49

50 Tutti i componenti necessari per una trascrizione efficiente: basal factors, RNA polymerase, activators, coactivators formano un apparato molto grande, di >40 proteine. Alcuni attivatori, coattivatori, e fattori basali possono assemblarsi uno dopo l altro al promotore, ma poi possono unirsi ad un complesso molto grande fatto dalla RNA polimerasi preassemblata con altri attivatori e coattivatori. 50

51 Una serie di fattori trascrizionali deve legarsi al promotore prima che possa farlo la RNA polimerasi. Quindi se la RNA polimerasi potrà iniziare la trascrizione dipenderà anche dal legame di proteine regolatorie, attivatori e repressori. Elementi distali Elementi prossimali Promotore basale 51

52 Il promotore del gene umano dell insulina Nero: fattori ubiquitari Rossi: fattori specifici delle cellule beta pancreatiche 52

53 Gli attivatori trascrizionali sono proteine modulari composte da distinti domini funzionali 53

54 Repressori e attivatori possono dirigere la deacetilazione/acetilazione degli istoni a livello di specifici geni Importanza della struttura modulare e delle interazioni proteina-proteina 54

55 55

56 Attività a distanza: anse e isolatori Gli enhancers agiscono anche a 100 kb dal gene. Essi possono essere portati sul gene dalla formazione di anse e dalla struttura della cromatina Gli insulators bloccano l attivazione promossa dagli enhancers 56

57 Enhancer Una sequenza enhancer classica contiene al suo interno parecchi elementi di controllo differenti, ognuno dei quali è costituito da una corta sequenza di DNA che funziona da sito di legame per uno specifico fattore di trascrizione regolativo (attivatore). Spesso i siti di legame possono essere gli stessi presenti nelle sequenze prossimali. I silencer sono meno abbondanti, legano fattori in grado di ridurre l efficienza di trascrizione (repressori). 57

58 L enhanceosome dell interferone IFN-beta è indotto da infezione virale Questa causa la sintesi di NFkB, IRF e Jun/ATF Questi si legano ad unsito 1 kb upstream il promotore in un complesso cui partecipa HMG, un fattore strutturale beta 58

59 Insulators Gli insulators delimitano un dominio di espressione si localizzano preferenzialmente nelle interbande possono bloccare il passaggio degli effetti attivanti o disattivanti dagli enhancers, silencers, o LCRs. possono agire da barriera contro la propagazione della heterochromatin 59

60 Insulators e struttura della Forse gli insulators agiscono sulla struttura del DNA cromatina Possono organizzare anse di DNA che limitano le interazioni attivatore-promotore 60

61 L espressione dei 5 geni cambia con lo sviluppo Tutti i geni sono sotto il controllo di LCR LCR controlla la condensazione della cromatina Il cluster dei geni delle betaglobine 61

62 Regioni di controllo: LCR Il Locus Control Region (LCR) è kb a monte dei geni della beta-globina. Regola l apertura della cromatina per l accesso dei fattori di regolazione 62

63 10_23_2.jpg COMPETIZIONE l espressione di alcuni geni (geni umani delle globine) è coordinata da una regione di controllo dominante LCR localizzata a monte dei geni delle globine 63

64 z 2 e 2, Emoglobina Embrionale (espressione nel sacco vitellino) a 2 g 2 HbF Emoglobina fetale (espressione nel fegato e nella milza) a 2 d 2 HbA 2 Emoglobina dell adulto a 2 b 2 HbA Le LCR funzionano da enhancer per la trascrizione dei geni globinici Siti ipersensibili a DNAsi I Eritroide-specifici (enhancer) Altri siti ipersensibili nella regione dei promotori dei singoli geni -> specificità dello stadio di sviluppo. Siti ipersensibili del fegato fetale Siti ipersensibili nel midollo osseo adulto 64

65 Esempio: beta globina Proteine regolatorie: GATA-1 (fattore di trascrizione) è eritroidespecifica CP1 (fattore di trascrizione) ubiquitaria 65

66 Alcune proteine che legano il promotore sono repressori. La repressione solitamente avviene modificando la struttura della cromatina, ma ci sono repressori che agiscono legandosi a promotori specifici. repressori Eucariotici che bloccano la trascrizione sono relativamente rari. Un esempio è il repressore globale NC2/Dr1/DRAP1, un eterodimero che lega TBP(TATA Box-Binding protein) per impedirne la interazione con altri componenti del apparato basale 66

67 Repressori 67

68 SWI/SNF: (proteine che rimodellano la cromatina) HAT: (histon acetiltransferasi) Gli attivatori interagiscono con i coattivatori e stimolano il rimodellamento della cromatina e l acetilazione degli istoni Un grosso complesso multiproteico, detto mediatore funge da ponte, legando sia le proteine attivatrici, associate all enhancer, sia la RNA pol., in modo da connettere gli enhancer con i componenti coinvolti nell inizio della trascrizione genica. 68

69 Ciascun elemento presente in un promotore possiede una specifica sequenza consenso che lega i fattori di attivazione ubiquitari della trascrizione. Il legame dei fattori trascrizionali avviene nel sito consenso che include un numero variabile di nucleotidi a seconda del promotore. CTF è un membro di una famiglia proteica di fattori trascrizionali NF-1 è un fattore nucleare-1 SP-1 è un fattore trascrizionale ubiquitario 69

70 Regolazione della trascrizione da glucocorticoidi Gli ormoni lipofili diffondono attraverso la membrana plasmatica, ma solo nelle cellule bersaglio trovano il loro recettore specifico ad elevata affinità, con cui si associano. Il complesso ormone-recettore va incontro ad una reazione di attivazione temperatura e concentrazione salina dipendente, che ne determina un cambiamento delle dimensioni, della conformazione e della carica superficiale che lo rendono capace di legarsi alla cromatina. In alcuni casi, come nel caso del recettore per i glucocorticoidi, l attivazione provoca la dissociazione del recettore da un altra proteina come la proteina 90 da shock termico (HSP 90). 70

71 HSP90 maschera il sito legante il DNA dei Recettori per gli steroidi DNA SR hsp90 Elementi di Fisiologia A.A

72 Attivazione della trascrizione genica operata da recettori nucleari per gli ormoni steroidei (ER) hsp50 hsp70 hsp90 ER E 2 ER hsp50 hsp70 hsp90 ERER hsp90 hsp90 hsp50 hsp50 hsp70 HAT Histone-Acetyl-Transferase hsp70 ERER TATA Elementi di Fisiologia A.A

73 Il complessso recettore-ormone si lega a specifici regioni del DNA (dette elementi di risposta dell ormone) determinando l attivazione oppure l inattivazione di specifici geni. Si ha cosi una selettiva modulazione della trascrizione di particolari geni e della produzione delle corrispondenti molecole di mrna, in questo modo gli ormoni riescono a controllare la sintesi di specifiche proteine e a influenzare i processi metabolici della cellula. 73

74 L HRE deve associarsi con altri elementi per agire in modo ottimale. Questi complessi di DNA sono detti unita di risposta all ormone (HRU). Quindi una HRU è costituita da una o più HRE e uno o più elementi di DNA asssociati con fattori accessori. La comunicazione tra un HRU e l apparato trascrizionale di base è resa possibile dall intervento di una o piu molecole appartenenti a una classe di coregolatori. La prima di queste molecole ad essere stata descritta è la proteina legante CREB (la proteina legante l elemento di risposta al camp) detta CBP. 74

75 CBP attraverso un dominio amminoterminale, lega il residuo fosforilato di serina 137 di CREB mediante la transattivazione in risposta al camp. CBP e un altra proteina strettamente correlata, la P300, interagiscono con diverse molecole segnalatrici tra cui la proteina attivatrice-1 (AP-1), trasduttori del segnale, attivatori della trascrizione (STAT), recettori nucleari e CREB. E importante notare che il complesso CBP/P300 presenta anche un attivita intrinseca istone acetil-transferasica (HAT). 75

76 Regolazione della trascrizione da ormoni steroidi In molti geni regolati dagli ormoni steroidei è stato individuato un secondo elemento di risposta (HRE) che si trova all estremita 5 rispetto all elemento promotore. L HRE presumibilmente modula la frequenza di inizio della trascrizione e dipende in misura minore dalla posizione e dall orientamento. Sembra che sia simile agli elementi amplificatori della trascrizione presenti in altri geni. 76

77 Diversi elementi hanno effetti diversi sul livello di trascrizione, alcuni con effetti maggiori di altri, e alcuni possono anche attivare la risposta tessuto specifica. Il legame dei fattori trascrizionali all elemento di risposta per gli steroidi, modula la frequenza di trascrizione del messaggero. MyoD è un fattore specifico delle cellule muscolari GRE è l elemento di risposta ai glucocorticoidi 77

78 Somiglianza fra i diversi recettori steroidei Nei recettori steroidei, le regioni di legame per il DNA e quelle di legame per gli ormoni condividono un alto grado di omologia. Il recettore per gli estrogeni è meno simile al recettore dei glucocorticoidi di quanto non lo siano gli altri recettori steroidei. AR=recettore degli androgeni; ER=recettore per gli estrogeni; GR=recettore per i glucocorticoidi; MR=recettore per i mineralcorticoidi; PR=recettore per il progesterone. I numeri indicano il grado di omologia 78

79 Come avviene l interazione DNAproteine? Le proteine con DNA binding domains hanno dei motivi particolari: A) Motivo helix-turn-helix (elicagiro-elica), consiste di due a eliche separate da un ripiegamento della catena polipeptidica. Il motivo è sempre lo stesso: una a elica di riconoscimento, che con le catene laterali dei suoi residui amminoacidici riconosce specifiche sequenze di DNA (posizionate nel solco maggiore della doppia elica) alle quali si lega (leg. idrogeno). La seconda a elica stabilizza la conformazione generale. C) Motivo Zinc finger (a dita di zinco), è constituito da una a elica e da due segmenti a foglietti b, tenuti insieme da residui di cisteina o istidina, posti in modo preciso, con un atomo di zinco. Il numero di zinc finger varia tra un fattore di trascrizione e un altro. Le strutture zinc finger protrudono dalla superficie della proteina e servono da punto di contatto con specifiche sequenze di DNA posizionate nel solco maggiore della doppia elica. 79

80 Le dita di zinco sono sequenze molto comuni che permettono alla proteina di legare il DNA a doppio filamento. X= qualsiasi amminoacido 80

81 D) Motivo leucine zipper (a cerniera di leucine), è formato dall interazione di due catene polipeptidiche, ognuna contenente una α elica con residui di leucina (a.a. idrofobico) regolarmente spaziati. Le leucine, interagendo tra di loro, provocano un attorcigliamento delle due eliche. Il motivo è utilizzato per unire due polipeptidi uguali o diversi. Il legame al DNA è reso possibile dalla presenza di due ulteriori regioni ad α elica che interagiscono con le sequenze del solco maggiore. E) Motivo helix-loop-helix (elicaansa-elica), consiste di due α eliche una più piccola e una più grande, separate da un ansa. I motivi helix-loop-helix contengono regioni idrofobiche che permettono di connettere due polipeptidi uguali o diversi. La formazione di un fascio di 4 α eliche provoca la giustapposizione dell elica di riconoscimento di un polipeptide con quella dell altro, creando così un dominio di legame al DNA bipartito. 81

82 Il legame dei fattori trascrizionali al DNA coinvolge una piccola porzione di proteina, la quale entra in contatto con il solco maggiore e/o solco minore della doppia elica del DNA che deve essere trascritto. Le cerniere di leucina possiedono sempre dei residui idrofobici di leucina da un lato dell elica, che permettono a due cerniere di leucina d interagire tra loro attraverso legami idrofobici. HTL= elica-ansa-elica; HTH= elica-giro-elica 82

83 Controllo post-trascrizionale 83

84 L uso di promotori alternativi, di splicing alternativi, di poliadenilazioni alternative e di editing, può dare luogo a isoforme diverse con proprietà differenti quali : Isoforme tessuto-specifiche. Gene DMD (gene mutato nella distrofia muscolare di Duchenne) presenta otto promotori diversi a seconda del tessuto, che danno origine a 8 diverse proteine Isoforme stadio di sviluppo specifiche Isoforme transmembrana o solubili Diversa localizzazione cellulare Funzione cambiata -> isoforme di fattori trascrizionali che agiscono da attivatori o repressori a seconda dei domini contenuti Lo splicing alternativo è controllato da proteine che si legano alle molecole di premrna e fanno in modo che alcuni siti di splicing non vengano utilizzati e altri siano invece attivati. 84

85 L editing ( modifica ) dell RNA del gene APOB nell uomo genera trascritti tessuto-specifici Nell intestino tenue, l editing del nucleotide 6666 del mrna di ApoB, cambia una citosina in uracile, converte un codone per la glutammina nel mrna per ApoB 100 in un codone stop prematuro e quindi produce la proteina troncata ApoB

86 Il legame di proteine specifiche all elemento di risposta per il ferro (IRE) dell mrna di un gene che risponde alle variazioni delle concentrazioni di ferro, può alterare in diversi modi la traduzione dell mrna in proteine funzionali. Quando si manifesta una carenza di ferro, la proteina che lega l elemento di risposta al ferro (IRE-BP) è attiva e può legarsi all estremità 3 dell mrna per il recettore della trasferrina. Questo evento previene la degradazione dell mrna e quindi aumenta la quantità di recettore per la trasferrina che può essere sintetizzata (parte sinistra della figura) aumentando di conseguenza la quantità di ferro che il recettore può inviare alla cellula. La IRE-BP lega anche l estremità 5 dell mrna per la ferritina e blocca la traduzione. La ferritina è una proteina che sequestra e immagazzina nel citoplasma il ferro e risulta meno richiesta in condizione di carenza di ferro. 86

87 I cromosomi sessuali sono di due tipi, X e Y, con l X sostanzialmente più grande dell Y. Le femmine possiedono due cromosomi X, mentre i maschi hanno un cromosoma X e uno Y. Una regione del cromosoma Y è identica a una regione del cromosoma X, ma il cromosoma X contiene anche geni che non sono presenti sul cromosoma Y, per esempio SRY un gene determinante il sesso. Questi geni sono monoallelici e non hanno alcuna possibilità di scelta per quale allele verrà scelto. Nell uomo, i geni sono stati identificati come biallelici, ma solo un allele, materno o paterno, è espresso prevalentemente, nonostante entrambi gli alleli siano perfettamente normali e identici. 87

88 Il risultato è che il 50% dei prodotti genici viene sintetizzato, ma il prodotto è funzionalmente attivo. Quindi, in ogni caso, nelle femmine uno dei due cromosomi X è inattivato durante una fase precoce dell embriogenesi. Il cromosoma X-inattivato può ancora esprimere alcuni geni, incluso l XIST ( trascritto specifico dell X inattivato ) il quale codifica per un RNA che gioca un ruolo fondamentale nella inattivazione dell X. Il cromosoma X-inattivato viene riattivato nelle femmine durante l ovogenesi. 88

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