Alejandro J Vila Biophysics Section, University of Rosario (UNR), Suipacha 531, S2002LRK Rosario, Argentina

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1 Progetto di Ricerca CUIA 2012 INFERTILITA E SUO IMPATTO SOCIALE IN ARGENTINA ED IN ITALIA: IMPORTANZA DELLA FUNZIONE TIROIDEA E DEL COUNSELING LA INFERTILIDAD Y SU IMPACTO SOCIAL EN ARGENTINA Y EN ITALIA: IMPORTACIA DE LA FUNCION TIROIDEA Y DEL COUNSELING Costanzo G Moretti UOC Endocrinologia Diabetologia e Malattie Metaboliche Università di Roma TorVergata Ospedale San Giovanni Calibita Isola Tiberina Roma Sezione di Endocrinologia della Riproduzione ed Andrologia Alejandro J Vila Biophysics Section, University of Rosario (UNR), Suipacha 531, S2002LRK Rosario, Argentina

2 Quaderni del Ministero della Salute n 13 genn-feb 2012 Cause di infertilita di coppia

3 Counseling Gestione del disagio tra aspettative e realta

4 Per tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) si intendono quei procedimenti che comportano il trattamento di oociti umani, spermatozoi od embrioni nell ambito di un progetto finalizzato a realizzare una gravidanza Centri PMA in Italia Pubblici (45.7%) Privati (54.3%)

5 II LIVELLO (anestesia locale) Fecondazione in vitro e trasferimento dell embrione (FIVET) Iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo (ICSI) Prelievo testicolare dei gameti Crioconservazione di gameti maschili e femminili ed embrioni Trasferimento intratubarico dei gameti maschili e femminili (GIFT), zigoti (ZIFT) o embrioni per via transvaginale Centri dedicati a tecniche di procreazione medicalmente assistita I LIVELLO 41,6% III LIVELLO (anestesia generale con intubazione) Prelievo microchirurgico di gameti dal testicolo Prelievo di ovociti per via laparoscopica Prelievo testicolare dei gameti Trasferimento intratubarico dei gameti maschili e femminili (GIFT), zigoti (ZIFT) o embrioni per via laparoscopica I LIVELLO II e III LIVELLO 58.4% Inseminazione sopracervicale in ciclo naturale (AIH) Induzione della ovulazione multipla associata ad AIH Crioconservazione dei gameti maschili

6 Distribuzione Centri PMA II e III livello in Italia

7 Distribuzione Centri PMA II e III livello per donne (15-49 anni)

8 Limiti all applicazione delle tecniche sugli embrioni Articolo 14, Legge 40/2004 E vietata la crioconservazione e la soppressione di embrioni (legge 194, 22 maggio 1978 Le tecniche di produzione degli embrioni non devono creare un numero di embrioni superiore a quello strettamente necessario ad un unico e contemporaneo impianto, comunque non superiore a tre Qualora il trasferimento nell utero degli embrioni non risulti possibile per grave e documentata causa di forza maggiore relativa allo stato di salute della donna non prevedibile al momento della fecondazione è consentita la crioconservazione degli embrioni stessi fino alla data del trasferimento da realizzare non appena possibile

9 4500 coppie/anno scelgono trattamenti in Centri Esteri Vari motivi Confusione su Legge 40 Diagnosi genetica pre-impianto Piu fiducia nei Centri Stranieri Passa parola 2468 Vari motivi Fecondazione eterologa Maternità surrogata ed utero in affitto

10 Scopi del progetto Ricerca clinica Ricerca di base Giuridica/Filoso fia del diritto Valori Economici Creare una multitask in grado di rivedere i fattori predittivi del successo di impianto dopo fecondazione Rivalutare le basi legislative che regolano la attuazione dei programmi di PMA rivedere le problematiche bioetiche ad esse sottese Rivalutare il successo di impianto assegnando valori economici agli associati flussi di risorse

11 Funzione tiroidea e successo di impianto dopo PMA CUIA Research Project 2012

12 The two-way dialogue between the embryo and uterus (Altmae S et al. Mol Endocrinol (1):203-17) HyperModules algorithm for embryo-endometrium interaction network Cell adhesion molecules Cytokine-cytokine receptors Osteopontin (SPP-1) Leukemia inhibitory factor (LIF) Leptin Apoliprotein D (APOD) Endothelin 1 (END1) Fibroblast growth factor7 (FGF7) Gastrin (GAST) Kringle containing transmembrane protein 1 (KREMEN1) Neuropilin1 (NRP1) Achache H e Revel A Human Reproduction Update 12(6): ,2006

13 Gli ormoni tiroidei sono vitali per il mantenimento della gravidanza precoce che segue l impianto della blastocisti, risultato di una ben orchestrata sequenza di eventi (che includono la adesione cellulare, la invasione e l intervento di sistema immunitario e fattori di neoangiogenesi) che sono controllati, attraverso processi genetici, dagli ormoni ovarici

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16 1. Trasporto dello iodio 2. Iodinazione 3. Coupling 4. Riassorbimento della colloide 5. Proteolisi della tireoglobulina 6. Deiodinazione 7. Riutilizzazione dello iodio 8. Secrezione AIT PENDRINA : codificata dal gene PDF composta da 780 AA 110kDa) AIT : proteina composta da 610 AA che presenta un 46% di identità strutturale con NIS sodium/glucose cotransport family SLC5A8

17 Tiroidite autoimmune ed aborto ricorrente colloide TPO Incidenza di aborto spontaneo in relazione alla positività degli abtpo % 10 p<0. 01 blood positive negative Stagnaro-Green Thyroid 2005

18 Azione della T3 sulla cellula bersaglio Struttura del TR

19 Metabolismo degli ormoni tiroidei mediato dalle deiodinasi Molecole di segnale (sonic hedgehog) Nuclear Factor-kB Growth factors Acidi biliari Hypoxia inducible factor1α Sostanze xenobiotiche Bianco e Kim The Journal of Clinical Investigation 2006

20 Ruolo di D2 nel feedback HPT a livello della cellula tireotropa : saturazione nucleare di TR Ubiquitine

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23 Incidenza della terapia con LT4 sulla incidenza di ASR e parto prematuro nella tiroidite con abtpo pos % % AB pos non trattate LT4 Controlli p<0.05 p< ASR Parto prematuro Negro et al JCEM 2006

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25 Importanza della supplementazione con iodio e selenio

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27 Frequenza dei più importanti fattori etiologici che intervengono nella interruzione precoce ricorrente della gravidanza Dal Lago A, Moretti C et al Human Reproduction 2011

28 Indice predittivo di transitoria insufficienza funzionale tiroidea nella gravidanza iniziale Dal Lago A, Moretti C et al Human Reproduction 2011

29 LT4 treatment can improve embryo quality and pregnancy outcome in subclinical hypothyroid women undergoing IVF/ICSI Chung-Hoon K et al Fertility and Sterility 2011, 95 (5):

30 EFFECT OF LAEVOTHYROXINE TREATMENT ON PREGNANCY OUTCOME IN 330 EUTHYROID WOMEN AFFECTED WITH UNEXPLAINED RECURRENT MISCARRIAGE LT mcgr/daily Delivery New episode of RM No conception Dal Lago A, Moretti C et al JEI submitted 2012

31 Scopi del progetto 1. Chiarire la reale incidenza a livello nazionale delle patologie tiroidee in donne affette da infertilità e/o aborti ricorrenti 2. Rivalutare le attuali conoscenze su sulla importanza degli ormoni tiroidei nri processi molecolari che hanno luogo durante la «finestra d impianto» 3. Chiarire quali siano gli effetti clinici svolti dagli ormoni tiroidei nel meccanismo dell impianto della blastocisti 4. Valutare la predisposizione per le patologie tiroidee del sesso femminile e l incidenza di patologia tiroidea subclinica in donne che sono orientate per procedure di PMA 5. Valutare le condizioni di successo di impianto in Italia ed in Argentina tenendo conto delle differenti regolamentazioni legislative vigenti 6. Rivedere le problematiche bioetiche e giuridiche in relazione al diritto della salute riproduttiva ed alla tutela del nascituro 7. Assegnare valori economici in Italia ed Argentina in relazione alle conseguenze del deficit tiroideo sulla fertilita e sul successo delle tecniche di PMA

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