Obj105 I FARMACI BIOLOGICI IN AMBITO REUMATOLOGICO-INTERNISTICO. Paola Faggioli, Antonio Tamburello, Antonino Mazzone UO Medicina Interna Legnano

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1 Obj105 L OPINIONE DELL ESPERTO - N 3 I FARMACI BIOLOGICI IN AMBITO REUMATOLOGICO-INTERNISTICO FARMACI BIOLOGICI: COSA SONO? Paola Faggioli, Antonio Tamburello, Antonino Mazzone UO Medicina Interna Legnano I farmaci biotecnologici sono farmaci prodotti con tecniche di ingegneria genetica, in grado di interferire con la cascata citochinica, a vari livelli, modulando quindi l attivazione incontrollata del processo infiammatorio. I tre meccanismi che sono alla base dell interazione terapeutica sono: 1) la limitazione della cascata citochinica 2) l inibizione del secondo segnale richiesto per l attivazione delle T cell 3) l azione sulla deplezione delle B cell. Il Target della terapia è lo stimolo della downregulation o dell azione pro infiammatoria di Th1 (citotossica) o la up regulation o l azione antiinfiammatoria della riduzione di Th2 (anticorpale). Da ormai oltre 15 anni questi farmaci hanno fatto la loro comparsa nel panorama della Reumatologia italiana e dopo un iniziale fase di sperimentazione e di utilizzo ad uso compassionevole molte molecole fanno ormai parte a pieno titolo dell armamentario terapeutico del reumatologo, con indicazioni progressivamente sempre più ampie. Sono state introdotte nel 1998 per il trattamento della artrite reumatoide con un completo sovvertimento dello scenario terapeutico disponibile ottenendo ottimi outcomes in termini di qualità della vita, disabilità, morbilità e mortalità grazie anche ad una graduale estensione delle indicazioni di nuove e vecchie molecole. Attualmente in Italia sono già commercializzati 11 farmaci biologici utilizzati per varie indicazioni nel campo della reumatologia, mentre diversi altri sono per ora confinati ad un utilizzo nell ambito di protocolli e trials di studio in via di completamento in Italia e all estero. 1. Anakinra (KINERET): Antagonista umano del recettore dell interleuchina-1 (r-methuil-1ra) prodotto in cellule di Escherichia coli mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Tale molecola nasce con la singola indicazione all uso nell artrite reumatoide non responsiva ai DMARDs (Disease Modifying Antirheumatic Drugs) non biologici e al morbo di Still. Esistono numerosi dati sull efficacia di tale molecola nella terapia dell artrite idiopatica giovanile e nel trattamento dell artrite da cristalli (UMS e pirofosfato). Il farmaco ha lo svantaggio di essere somministrato sottocute quotidianamente, con una conseguente bassa compliance del paziente. 2. Infliximab (REMICADE) è un anticorpo monoclonale umano-murino chimerico IgG1 prodotto in cellule di ibridoma murino con tecnologia DNA ricombinante. Nasce con l indicazione all uso nei pazienti affetti da Artrite reumatoide non responsiva ai DMARDs tradizionali, con successiva estensione all uso nella psoriasi ed artrite psoriasica, nella spondilite anchilosante, nelle spondiloartriti IBD (Inflammatory Bowel Disease) correlate e nelle IBD isolate. Ha il vantaggio di essere somministrato in ambiente ospedaliero (utile in caso di bassa compliance del paziente), con una dose di carico iniziale pro Kg/peso corporeo a t0-t2-t6 settimane, (variabile sulla base della malattia), ha una rapida efficacia d azione, con una somministrazione di mantenimento ogni 8 settimane. Numerosi i dati di efficacia su alcune vasculiti sistemiche (in particolare su Behçet). 3. Etanercept (ENBREL) è una proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con la frazione Fc, ottenuta tramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero di espressione in cellule ovariche di criceto Cinese (CHO). Etanercept è un dimero di una proteina chimerica geneticamente preparata tramite fusione del dominio extracellulare del recettore-2 del fattore di necrosi tumorale umano (TNFR2/p75) responsabile del legame con il ligando, con la frazione Fc dell immunoglobulina umana IgG1. Questa frazione Fc contiene la regione cerniera, la regione CH2 e CH3 ma non la regione CH1 dell IgG1.

2 Primo antitnfa a somministrazione sottocutanea, quindi gestibile a domicilio. La somministrazione settimanale sc con penna/siringa preriempite garantisce una buona compliance del paziente. Ha indicazione per artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante. Esistono numerosi dati di efficacia su malattie IBD correlate. 4. Adalimumab (HUMIRA) è un anticorpo monoclonale completamente umano ricombinante espresso in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary). La somministrazione è bisettimanale sc con penna/siringa preriempite. Garantisce un ottimale compliance del paziente. È indicato per artrite reumatoide, psoriasi, artrite psoriasica, spondilite anchilosante, spondiloartriti IBD correlate. di recente è stata autorizzato l uso nelle spondiloartriti assiali non radiografiche con prescrizione sottoposta a monitoraggio AIFA. Numerosi sono i dati in letteratura di efficacia su alcune vasculiti sistemiche (Behçet) 5. Abatacept (ORENCIA) è una proteina di fusione prodotta con tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese. Agisce con un meccanismo d azione differente rispetto ai classici anti TNFa (effetti sul co-stimolatore del linfocita T) intervenendo più a monte sulla cascata citochinica. Ben tollerato, si somministra per infusione endovenosa con una dose di carico iniziale (t0-t2-t4) poi ogni 4 settimane. Esiste anche la formulazione sc in siringhe pre-riempite con somministrazione settimanale. L unica indicazione rimane l artrite reumatoide non responsiva ai DMARDs non biologici. 6. Rituximab (MABTHERA) è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano ottenuto con tecniche di ingegneria genetica, costituito da una immunoglobulina glicosilata con le regioni costanti IgG1 di origine umana e con le sequenze della regione variabile della catena leggera e della catena pesante di origine murina. L anticorpo viene prodotto utilizzando una coltura di cellule di mammifero in sospensione (ovariche di Hamster Cinese) e purificato con cromatografia affine e scambio ionico, incluse procedure specifiche di inattivazione e rimozione virale. È il primo farmaco biotecnologico che ha come bersaglio in maniera predominante la linea B linfocitica. Ha come indicazione attuale l artrite reumatoide non responsiva ad almeno un farmaco anti TNFa. Si somministra per infusione endovenosa lenta (con uno specifico protocollo terapeutico) al dosaggio di 1000 mg a t0 e t2 settimane con successivo mantenimento semestrale. Numerosi gli studi di efficacia nel trattamento delle vasculiti dei grossi vasi oltre alle già note indicazioni in ambito ematologico/oncologico. 7. Tocilizumab (RoActemra): anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 contro il recettore umano dell'interleuchina-6 (IL-6) prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante. Innovativo nel meccanismo d azione ha come indicazione l artrite reumatoide e l artrite idiopatica giovanile. Numerosi i dati di efficacia sulle vasculiti dei grossi vasi (numerosi i dati di efficacia sulla fibrosi retroperitoneale idiopatica). E l unico farmaco biotecnologico che ha dimostrato efficacia superiore in monoterapia rispetto ai DMARDs tradizionali. 8. Golimumab (SIMPONI): Anticorpo monoclonale umano IgG1κ prodotto da una linea cellulare di ibridomi murini con tecnologia DNA ricombinante. Prevede una somministrazione sc mensile con ottimale compliance del paziente ed ha come indicazione l artrite reumatoide non responsiva ai DMARDs tradizionali, l artrite psoriasica e la spondilite anchilosante. 9. Certolizumab pegol (CYMZIA) è un frammento Fab' di anticorpo ricombinante umanizzato diretto contro il fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα) espresso in Escherichia Coli e coniugato con polietilenglicole (PEG). Prevede una somministrazione sc con dose di carico iniziale e successivo mantenimento bisettimanale ed ha come indicazione l artrite reumatoide non responsiva ai DMARDs tradizionali. un cenno a parte meritano 2 nuovi farmaci biotecnologici: belimumab e denosumab 1. Belimumab (BENLYSTA) è un anticorpo monoclonale IgG1λ specifico per la proteina solubile umana che stimola i linfociti B (BLyS, chiamato anche BAFF e TNFSF13B). Benlysta blocca il legame del BLyS solubile, un fattore di sopravvivenza della cellula B, con i suoi recettori sulle cellule B. Benlysta non lega le cellule B direttamente, ma con il legame BLyS, Benlysta inibisce la sopravvivenza delle cellule B, incluse le cellule B autoreattive, e riduce la differenziazione delle cellule B a cellule plasmatiche producenti immunoglubuline. I livelli di BLyS sono elevati nei pazienti affetti da LES e altre malattie autoimmuni. Vi è un associazione tra i livelli plasmatici di BLyS e l attività della malattia LES. Il contributo relativo dei livelli di BLyS alla patofisiologia del LES non è del tutto compreso. 2. Denosumab (PROLIA) è un anticorpo monoclonale umano (IgG2) diretto contro il RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand), al quale si lega con elevata affinità e specificità, prevenendo l attivazione del suo recettore RANK, presente sulla superficie degli

3 osteoclasti e dei loro precursori. Il blocco dell interazione tra RANKL e RANK inibisce la formazione, la funzionalità e la sopravvivenza degli osteoclasti, riducendo in tal modo il riassorbimento osseo, sia a livello corticale che trabecolare. Ha come indicazione l osteoporosi post-menopausale ed è prescritto con nota 79, al pari dei più noti bifosfonati. Prevede una somministrazione sc ogni 6 mesi con una compliance ottimale del paziente. WORK IN PROGRESS Numerosissime sono le molecole ancora in fase di sperimentazione, alcune delle quali già commercializzate in altri paesi e non ancora autorizzate in Europa. INIBITORE DI SEGNALE INTRACELLULARE Tofacitinib, un nuovo agente non biologico, è il primo inibitore di Janus chinasi (JAK) approvato dalla FDA e da altre agenzie di regolamentazione in vari altri paesi (Giappone, Svizzera, Russia, Argentina, Kuwait ed Emirati Arabi Uniti) per il trattamento dell'artrite reumatoide. Al contrario, EMEA non ha ancora approvato questo farmaco. Gli enzimi JAK sono un gruppo di quattro tirosin chinasi citoplasmatiche: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK. Questi enzimi si legano alla porzione intracellulare di vari recettori di citochine e, dopo stimolazione del recettore tirosina chinasi associato, trasmettono il segnale dalla superficie cellulare nel nucleo. Gli enzimi JAK sono coinvolti nella differenziazione e attivazione dei linfociti e nella secrezione di citochine proinfiammatorie. Un certo numero di citochine note per essere coinvolte nella fisiopatologia dell artrite reumatoide (come IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21) sono regolate dalle vie JAK-dipendenti. Tofacitinib è un inibitore della Janus chinasi 1 e 3 (con molto minore affinità per JAK2 e TYK). È il primo a somministrazione per via orale e la dose raccomandata è di 5 mg due volte al giorno. Può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con metotressato o altri sdmards, per il trattamento dell artrite reumatoide da moderata a grave, in pazienti che hanno avuto una risposta inadeguata al metotressato. L'efficacia clinica di tofacitinib si è dimostrata essere molto simile a quella di adalimumab. AGENTI BIOSIMILARI I brevetti per molti agenti biologici stanno per scadere nei prossimi anni, e questo ha scatenato grande interesse per lo sviluppo di "biosimilari" da parte di diverse società. L'avvento di queste alternative potenzialmente meno costose potrebbe rendere il trattamento di artrite reumatoide più conveniente, potendo permettere l'accesso ai farmaci biologici ad un maggior numero di pazienti con artrite reumatoide in tutto il mondo. Tuttavia, i biosimilari non possono essere identici agli originali biologici; ciò è dovuto in parte alla variabilità stocastica e in parte a potenziali differenze nelle condizioni di produzione. Queste differenze hanno sollevato alcune preoccupazioni riguardanti l'efficacia, immunogenicità e profilo di sicurezza di tali copie. Di conseguenza, il processo di registrazione e approvazione per i biosimilari è molto più impegnativo che per i comuni farmaci generici (ma sempre meno indaginoso rispetto ad un nuovo farmaco). Poiché i costi di produzione dei biosimilari non saranno diversi da farmaci biologici, essi rimangono ancora costosi, e il risparmio rispetto ai farmaci biologici originali potrebbe essere relativamente modesto. I NUOVI AGENTI ANTI-REUMATICI IN CANTIERE Emergenti terapie includono anti-il-17 e anti-il-15. I livelli sierici di IL-17A ed, in misura maggiore, i livelli di IL-17A nel liquido sinoviale, sono elevati in molti pazienti con artrite reumatoide, e ciò sembra essere correlato con la degradazione della cartilgine e dell osso. Gli anticorpi monoclonali anti-il-17, secukinumab e ixekizumab, e l anticorpo monoclonale diretto contro la subunità A del recettore della IL-17, brodalumab, sono in corso di sperimentazione, attualmente in fase II. Di questi, secukinumab è la molecola più avanzata, con alcuni studi di fase III in corso, in pazienti che avevano una risposta inadeguata alla precedente terapia con anti TNF-a. Un'altra citochina che è stata individuata a svolgere un ruolo nella patogenesi dell'artrite reumatoide è IL-20. Questa citochina è aumentata nella sinovia e nel liquido sinoviale di pazienti con artrite reumatoide. NNC , un IgG4 umano ricombinante che si lega e neutralizza IL-20, è ora in studi di fase II. Uno studio in doppio cieco sembra avere già dimostrato mostrato risultati promettenti, con evidenti miglioramenti della malattia in termini di attività, funzione fisica e dolore, in particolare nei pazienti con artrite reumatoide sieropositiva. Tra le terapie che hanno come bersaglio i recettori cellulari ci sono stati recentemente degli studi sull anticorpo BT-061 (tregalizumab), che non riduce il pool delle cellule T che si pensa possa agire attivando le cellule T regolatorie, le quali sembrano malfunzionare nelle malattie autoimmuni come la psoriasi e l'artrite reumatoide. Poiché soltanto i meccanismi di regolazione naturale verrebbero ad essere attivati da BT-061, ci si aspetta che tale sistema sia più sicuro di altre terapie disponibili, in quanto il sistema immunitario rimane principalmente efficace per combattere le infezioni. Il TREAT 2b è uno studio di fase IIb che sta indagando la sicurezza e l'efficacia di tregalizumab in combinazione con metotressato per il trattamento di soggetti con artrite reumatoide attiva che hanno avuto una risposta inadeguata al metotressato.

4 Inoltre, grazie al successo del JAK inibitore, diversi JAK inhibitors sono attualmente in fase di sperimentazione a diversi stadi di sviluppo, tra cui baricitinib, un inibitore JAK1 2, e VX-509, un inibitore JAK3, che sembra produrre un miglioramento clinico superiore al placebo. Altre molecole intracellulari che sono state considerate bersagli terapeutici idonei, a causa del loro ruolo nella trasduzione dei segnali infiammatori, tra cui la (SYK) e le proteine chinasi (MAP) p38 mitogeno-attivata, hanno portato allo sviluppo di nuove classi di farmaci valutati in studi clinici sull'artrite reumatoide, ma che sono stati in seguito abbandonati a causa della mancanza di efficacia. DECISION MAKING Il target terapeutico delle diverse malattie reumatiche è sempre la remissione di malattia o la bassa attività di malattia. Fondamentale, quindi, è eseguire precocemente la stratificazione della popolazione affetta dalle diverse malattie reumatiche (ogni tipo di patologia ormai ha un assessment ben definito) per individuare il fenotipo di malattia che necessita di cure più aggressive e più costose (terapia biologica) onde eseguire una giusta distribuzione delle risorse e garantire una cura sostenibile ed efficace. Per eseguire questa stratificazione sono stati individuati degli indicatori anche numerici di attività, di severità e prognostici di malattia. Sempre più utilizzata è la clinometria anche per monitorizzare il paziente e per valutare il raggiungimento dei outcomes. L appropriatezza clinica e la decision making dei farmaci biologici si avvale anche del tight control che prevede controlli clinici ravvicinati per il paziente al fine di aggiustare la terapia in caso di inefficacia. Solo in questi casi gli outcomes di malattia possono essere raggiunti riducendo la limitazione funzionale o il danno d organo irreversibile Un altro strumento che si deve prendere in considerazione è il self management. Solo un paziente informato ed istruito può avere un ruolo attivo anche nella scelta terapeutica ed avere un ruolo nell efficacia terapeutica Gli strumenti quali indicatori di attività di malattia e di danno d organo e gli indici di remissione oggi sono validati non solo per l artrite reumatoide ma anche per le connettiviti e le vasculiti sia dei gradi che dei piccoli vasi EFFICACIA E SAFETY Nel corso dell ultimo quindicennio sono stati condotti numerosi trials di valutazione di ognuno dei farmaci biologici attualmente in commercio, testati di volta in volta con indicazioni e condizioni differenti. I farmaci biologici si sono sicuramente dimostrati più efficaci dei farmaci tradizionali (DMARDs) nel controllo a breve e medio termine della sintomatologia e nella capacità di rallentare la progressione della malattia e di ritardare il danno radiologico e la conseguente disabilità con un certo miglioramento della qualità della vita. Di norma i farmaci biologici sono ben tollerati,. Prima di introdurre una terapia con farmaci biologici, ad eccezione del denosumab, va effettuata una valutazione preliminare al fine di escludere eventuali controindicazioni assolute alla prescrizione del farmaco, o di intraprendere dei protocolli specifici profilattici. Lo screening prevede: Marcatori HCV-HBV (esistono ancora 2 linee di pensiero in caso di pregresso contatto (anticore+): profilassi con lamivudina o stretto monitoraggio con marcatori e DNA quantitativo. Intradermoreazione sec. Mantoux/Quantiferon TB gold test. Rx torace. Va inoltre sempre valutata la classe funzionale NYHA essendo tali farmaci controindicati in classe NYHA III- IV. I dati relativi alla sicurezza a breve e medio termine sembrano dimostrare come i farmaci biologici presentino un profilo di safety del tutto paragonabile a quello dei DMARDs tradizionali, a patto che venga eseguito accuratamente, prima dell arruolamento del paziente e durante il trattamento un insieme di test di screening e di monitoraggio volti ad accertare l idoneità del soggetto per tale trattamento e la non esistenza di possibili controindicazioni e/o fattori di rischio L Importanza del tight control si è evidenziata non solo nella valutazione di efficacia del farmaco, ma anche per la valutazione di potenziali eventi avversi drugs correlati e quindi sulla safety. I farmaci a somministrazione endovenosa si prestano ottimamente al tight control essendo di esclusiva somministrazione ospedaliera presso centri specializzati. Riguardo ai farmaci a somministrazione domiciliare, la limitazione della prescrizione ai soli centri accreditati e la necessità di stilare un piano terapeutico per il ritiro dello stesso nelle farmacie ospedaliere o territoriali delle ASL, consente di effettuare comunque un attento monitoraggio sia in termini di efficacia che di safety. LA FARMACOECONOMIA Uno degli aspetti che influenza significativamente l effettivo impiego dei farmaci biologici nella pratica clinica quotidiana è certamente quello farmaco-economico. Il costo annuo per il trattamento di un paziente è elevato (variabile a seconda della molecola usata e dello schema di trattamento impostato), e certamente di gran lunga superiore a quello di qualunque terapia di fondo tradizionale normalmente utilizzata in reumatologia. L importanza di una giusta collocazione delle risorse in sanità ha fatto sì che, fin dalla loro introduzione sul mercato, i farmaci biologici siano stati soggetti ad una regolamentazione precisa al fine anche di limitare una spesa sanitaria che da sempre rappresenta un problema per il sistema sanitario nazionale italiano e sono stati però eseguiti numerosi studi internazionali di costo efficacia che hanno dimostrato come i farmaci biologici, a fronte di un costo diretto iniziale più elevato, abbiano di fatto la capacità di ridurre i costi indiretti

5 (grazie alla capacità di prevenire nel tempo la disabilità legata alla malattia analizzando i QALYs (qualità di vita aggiustata per anno di vita) negli studi di costo utilità. PROBLEMI APERTI Il paziente complesso con co-patologie e quindi con co-terapie con una malattia reumatica nella fase attiva è una sfida diagnostico terapeutica che richiede notevole esperienza nella decision making. Obiettivo è sempre il raggiungimento della remissione o della bassa attività di malattia per ridurre l invalidità e la cronicizzazione del danno d organo, ma la coesistenza di malattie croniche può essere un linite al raggiungimento del target (la presenza di epatite B e C, di scompenso cardiaco, di BPCO ad elevato stadio con continue riacutizzazioni). In questo caso l internista/reumatologo ha un ruolo importante perché è il vero regista che coordina i PDTI più sicuri per il paziente e nello stesso tempo nel non far perdere l opportunità di trattamento appropriato BIBLIOGRAFIA Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004; 350:2572. Schlesinger N, Alten RE, Bardin T, et al. Canakinumab for acute gouty arthritis in patients with limited treatment options: results from two randomised, multicentre, active-controlled, double-blind trials and their initial extensions. Ann Rheum Dis 2012; 71:1839. Chizzolini C, Chicheportiche R, Alvarez M, de Rham C, Roux- Lombard P, Ferrari-Lacraz S, Dayer JM: Prostaglandin E2 syner- gistically with interleukin-23 favors human Th17 expansion. Blood 2008, 112: Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, Salfeld JG, Tak PP: Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review. Pharmacol Ther 2008, 117: Dayer JM, Chicheportiche R, Juge-Aubry C, Meier C: Adipose tissue has anti-inflammatory properties: focus on IL-1 recep- tor antagonist (IL-1Ra). Ann N Y Acad Sci 2006, 1069: Zheng Y, Danilenko DM, Valdez P, Kasman I, Eastham-Anderson J, Wu J, Ouyang W: Interleukin-22, a T(H)17 cytokine, medi- ates IL-23-induced dermal inflammation and acanthosis. Nature 2007, 445: Boissier MC, Assier E, Biton J, Denys A, Falgarone G, Bessis N: Regulatory T cells (Treg) in rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2009, 76:10-14 National Institute for Health and Clinical Excellence. Adalimumab, etanercept, infliximab, rituximab and abatercept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor - Technology Appraisal TA195. London: NICE, Tosh J, Brennan A, Wailoo A, Bansback N. The Sheffield rheumatoid arthritis health ecomomic model. Rheumatology 2011;50(Suppl 4):iv2631. National Institute for Health and Clinical Excellence. Guide to the methods of technology appraisal. London: NICE, 2008:176. Miossec P: Diseases that may benefit from manipulating the Th17 pathway. Eur J Immunol 2009, 39: Micheloud D, Nuno L, Rodriguez-Mahou M et al. Efficacy and sefety of etanercept, high-dose intravenous gammaglobulin and plasmapheresis combined therapy for lupus diffuse proliferative nephritis complicating pregnancy. Lupus 2006; 15: Carter J, Valeriano J, Vasey FB. Tumor necrosis factor-alpha inhibition and VATER association: a causal relationship? J Rheumatology 2006;33: Chambers CD, Johnson DL, Jones KL. Pregnancy outcome in women exposed to adalimumab: the OTIS autoimmune diseases in pregnancy project. Arthritis Rheum Kay J, Matteson EL, Dasgupta B, et al. Golimumab in patients with active rheu- matoid arthritis despite treatment with methotrexate: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study. Arthritis Rheum 2008;58: [Erra- tum, Arthritis Rheum 2010;62:3518.] Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheu- matic drugs: the tocilizumab in combina- tion with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum 2008;58: Maska L, Anderson J, Michaud K. Measures of functional status and quali- ty of life in rheumatoid arthritis: Health Assessment Questionnaire Disability In- dex (HAQ), Modified Health Assessment Questionnaire (MHAQ), Multidimen- sional Health Assessment Questionnaire (MDHAQ), Health Assessment Questionnaire II (HAQ-II), Improved Health As- sessment Questionnaire (Improved HAQ), and Rheumatoid Arthritis Quality of Life (RAQoL). Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:Suppl 11:S4-S13. Cutolo M: The kinase inhibitor tofacitinib in patients with rheumatoid arthritis: latest findings and clinical potential. Ther Adv Musculoskelet Dis 2013, 5:3-11. van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S, Lee EB, García Meijide JA, Wagner S, Forejtova S, Zwillich SH, Gruben D, Koncz T, Wallenstein GV, Krishnaswami S, Bradley JD, Wilkinson B; ORAL Standard

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