ALLEGATO CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DEL RIFIUTO PRESENTATI DALL EMEA

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1 ALLEGATO CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DEL RIFIUTO PRESENTATI DALL EMEA

2 RIASSUNTO GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI IMPULSOR Impulsor contiene milnacipran, un principio attivo noto che appartiene alla classe degli inibitori della ricaptazione della noradrenalina e della serotonina (NSRI) che agiscono inibendo di preferenza la ricaptazione della noradrenalina rispetto alla serotonina (5-HT). L'indicazione richiesta riguarda il trattamento della sindrome fibromialgica. Qualità Le informazioni presentate riguardanti sviluppo, produzione e controllo del principio attivo milnacipran idrocloruro e del medicinale Impulsor capsule rigide da 25 mg, 50 mg e 100 mg sono state ritenute soddisfacenti. I risultati indicano fabbricazione corretta e stabilità del medicinale. Farmacologia e tossicologia non cliniche I test sulla tossicità acuta per via orale hanno dimostrato che milnacipran è moderatamente tossico. I valori LD50 erano 240 mg/kg, p.o. e 36 mg/kg, i.v, nel topo e 228 mg/kg, p.o. e 51,2 mg/kg, i.v. nel ratto. Tra i principali segni clinici sono state riscontrate convulsioni, ipoattività e prostrazione. Negli studi subcronici il principale organo coinvolto è stato il fegato. Sono stati osservati un aumento ponderale del fegato da lieve a moderato e/o ipertrofia epatocellulare centrolobulare. Queste variazioni non hanno portato ad alterazioni biochimiche avverse o istologiche importanti. Con dosi superiori al NOAEL è stata osservata principalmente ipertrofia degli epatociti associata a vacuolizzazione, in particolare nell'area centrolobulare, talvolta insieme a un leggero accumulo lipidico, tuttavia senza effetti significativi sugli enzimi epatici. Negli studi preclinici milnacipran non ha dimostrato potenziali effetti cancerogeni, genotossici, embriotossici, teratogeni, fototossici o immunotossici. Gli studi tossicocinetici dimostrano che milnacipran viene prontamente assorbito e non presenta accumuli importanti. Efficacia L'efficacia di milnacipran nella sindrome fibromialgica (FMS) è stata valutata in otto studi clinici sull'efficacia: uno studio di fase II in doppio cieco, controllato con placebo, quattro studi cardine di fase III in doppio cieco controllati con placebo e tre studi di fase III di estensione a lungo termine in doppio cieco. L'obiettivo principale degli studi cardine è stato valutare l'efficacia di milnacipran somministrato a dosi di 200 mg/die (due volte al giorno) (anche di 100 mg/die (due volte al giorno) negli studi statunitensi) rispetto a placebo nel trattamento della sindrome fibromialgica nel suo complesso, compresi dolore ed esiti fisici ed emotivi. Per quanto concerne le analisi principali dei tre studi cardine (studio FMS031: analisi a posteriori) è stato possibile osservare miglioramenti statisticamente significativi per il criterio composito principale che prevedeva la somministrazione di milnacipran 200 mg/die e in parte anche per la somministrazione di 100 mg/die dopo 3 mesi. Tuttavia, per quanto concerne gli end point primari di efficacia e le ulteriori analisi sui soggetti responsivi l'effetto clinico era modesto, inconsistente e di dubbia rilevanza. Inizialmente, lo studio FMS031 non è riuscito a dimostrare un effetto statisticamente significativo per la richiesta di trattamento del dolore fibromialgico e di trattamento della sindrome fibromialgica per nessuno dei due dosaggi. Nonostante la rilevanza

3 statistica osservata in un'analisi a posteriori suggerita dalla FDA dopo aver apportato tre modifiche alle analisi predefinite, questo studio non offre prove di efficacia sufficientemente attendibili. Le analisi di sensibilità non hanno confermato in maniera coerente la fondatezza dei miglioramenti. Ulteriori analisi degli end point primari nonché le analisi di altre variabili di efficacia secondarie hanno dimostrato che l effetto tendeva a essere migliore nel trattamento con milnacipran senza rigorosa coerenza con i parametri di esito principali.

4 Le analisi presentate e le ulteriori spiegazioni fornite dal richiedente non sono ritenute sufficienti a dimostrare un vantaggio costante e clinicamente rilevante per quanto riguarda il miglioramento del dolore e della funzionalità dei pazienti. Quanto affermato si riferisce al trattamento con milnacipran in dosi da 100 mg/die, ma in particolare in dosi da 200 mg/die. La mancanza di effetti convincenti per il dosaggio maggiore (200 mg/die) mette in dubbio la rilevanza dei risultati dello studio sul dosaggio terapeutico inferiore (100 mg/die). Gli studi presentati non hanno spiegato se fosse migliore l'approccio con somministrazione una volta al giorno o quello con somministrazione due volte al giorno. Per questa ragione la risposta alla dose non è stata definita appieno e non è stata definita la dose ottimale. Le analisi aggiuntive presentate, stratificate per pazienti maschi e femmine, non hanno dimostrato effetti significativi e rilevanti dal punto di vista clinico per la popolazione maschile. Sulla popolazione europea è stato condotto un solo studio sull'efficacia a breve termine. Sono state riscontrate svariate incongruenze metodiche tra questo studio e i due studi cardine statunitensi. Il richiedente non ha fornito spiegazioni esaurienti per giustificare queste differenze. Sulla base di tali discrepanze, si dubita che i dati raccolti possano dimostrare l'efficacia. Non va dimenticato che nonostante la tendenza all'effetto, uno dei tre studi non ha superato le analisi principali. Ciò deve essere tenuto in considerazione nel valutare le analisi raccolte e presentate dal richiedente. Dal momento che il farmaco testato ha proprietà antidepressive, deve essere chiaro che l'entità dell'effetto osservato non si può attribuire a un miglioramento dell'umore. Allo stato attuale, alla luce dei dati presentati, non è possibile stabilire se l'effetto del trattamento nella fibromialgia sia indipendente dal miglioramento dei sintomi depressivi. Comunque, sembra esserci un collegamento tra l'effetto del farmaco e l'umore. L'efficacia a lungo termine di milnacipran non è stata dimostrata in maniera convincente nella popolazione statunitense. La discussione relativa al mantenimento dell'effetto si è basata su studi condotti nei soli Stati Uniti. La validità esterna di questa evidenza, comunque opinabile, nella popolazione europea è incerta in quanto esistono palesi differenze nell'atteggiamento verso la fibromialgia, la terapia e la percezione della malattia e dell'efficacia. Questo impone di determinare il mantenimento dell'efficacia nella popolazione europea. Rispondendo all'elenco delle questioni non risolte (LoOI) al 180 giorno, il richiedente ha presentato lo studio GE 304, uno studio a lungo termine non controllato finalizzato a valutare la sicurezza a lungo termine di milnacipran nel trattamento della FM nel corso di 12 mesi di esposizione alle dosi target di 100, 150 e 200 mg/die. L'efficacia a lungo termine (compresa la durata dell'efficacia) di queste dosi di milnacipran in termini di diminuzione del dolore, miglioramento delle valutazioni globali dei pazienti sui cambiamenti e riduzione dei sintomi associati alla FM è stata studiata come obiettivo secondario. Lo studio si è svolto in doppio cieco. Il numero di pazienti ritirati è stato elevato, in particolare a motivo di eventi avversi, fallimento terapeutico e decisione del paziente. In generale, dai dati presentati si è potuto osservare che milnacipran ha esercitato sui pazienti affetti da fibromialgia un effetto modesto. Si è riscontrata una tendenza verso un maggiore effetto all'end point della dose da 200 mg. Tuttavia, data la mancanza di un gruppo di controllo con placebo, la rilevanza clinica degli effetti stimati non è del tutto chiara. Dal momento che l'obiettivo principale era valutare la sicurezza a lungo termine e data la mancanza di un gruppo di controllo con placebo, lo studio GE 304 ha unicamente valore di supporto per la valutazione dell'efficacia di milnacipran nel trattamento della fibromialgia. Al momento si ritiene ancora necessario produrre dati a lungo termine sulla popolazione europea.

5 Sicurezza Tutte le reazioni avverse presenti nel database sulla sicurezza riportate negli studi clinici e dopo la commercializzazione del prodotto sono state incluse nel riassunto delle caratteristiche del prodotto. Date le proprietà farmacologiche di milnacipran in qualità di inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina il profilo degli effetti avversi non presenta elementi di novità. Tra gli effetti di questa classe di farmaci si annoverano innalzamento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca, potenziali interazioni con farmaci anti-mao, sindrome serotoninergica e innalzamento delle aminotransferasi. Le reazioni avverse riportate più di frequente durante gli studi sui pazienti affetti da sindrome fibromialgica erano nausea, cefalea, costipazione, iperidrosi e vampate di calore. La tipologia non sembrava molto diversa dal profilo degli eventi avversi in pazienti trattati con milnacipran per disturbi depressivi maggiori. Le interruzioni della terapia in seguito agli eventi avversi sono state nettamente più elevate nel gruppo di pazienti trattati con milnacipran rispetto al gruppo placebo, con intensità di nausea, cefalea, iperidrosi, insonnia, accelerazione del ritmo cardiaco, vomito, costipazione e dolore addominale chiaramente dipendenti dalla dose. Il profilo degli eventi avversi nello studio di 12 settimane MLN-MD-O3 presentato come relazione breve con la risposta all'elenco delle questioni non risolte (LoOI) al 180 giorno non differiva dai dati a breve termine riportati in precedenza. Questo studio non ha segnalato eventi avversi legati all'apparato urinario. Il profilo di sicurezza osservato nello studio europeo a lungo termine F02207 GE 3 04 presentato con la risposta all'elenco delle questioni non risolte (LoOI) al 180 giorno è stato ritenuto soddisfacente e con la somministrazione a lungo termine di milnacipran per il trattamento della FM non sono state segnalate reazioni avverse inaspettate, né vi sono stati riscontri relativi alla sicurezza. Per gli eventi avversi, i dati non supportavano una dipendenza a lungo termine dalla dose. La percentuale di abbandoni, comunque, è considerata elevata (39,5 %). Il 28,6 % dei pazienti ha sofferto di eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento. Milnacipran agisce modulando la neurotrasmissione noradrenergica e pertanto può provocare variazioni della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca, predisponendo il paziente ad effetti avversi di natura cardiovascolare. Nei pazienti trattati con milnacipran è ben documentata un'elevata incidenza di aumento della pressione sistolica e diastolica, così come della frequenza cardiaca. Esistono alcune evidenze secondo cui la fibromialgia si associa in modo indipendente ad un aumentato rischio di patologie cardiovascolari. Il trattamento della fibromialgia in presenza di ipertensione sottostante aumenta il rischio. Pertanto è stata inserita una controindicazione relativa ai pazienti affetti da grave deficit della funzionalità cardiaca o con altissimo rischio accertato di grave aritmia cardiaca (ovvero pazienti con grave disfunzione ventricolare sinistra, classe NYHA III/IV), ipertensione incontrollata, coronaropatia grave o instabile, in quanto queste condizioni sottostanti possono peggiorare con l'innalzamento della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca. Inoltre questi pazienti dovrebbero rientrare nel programma di gestione dei rischi. Sulla base di quanto appena esposto, il CHMP, in data 23 luglio 2009, ha considerato sfavorevole il rapporto rischio/beneficio di Impulsor per il trattamento della sindrome fibromialgica e ha

6 raccomandato il rifiuto della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio per i motivi di seguito esposti. 1. Mancano prove attendibili sull'efficacia a breve termine, in particolare per la dose raccomandata di 100 mg/die. Inoltre, l'effetto osservato non sembra avere un significato clinico convincente. 2. Non esistono studi sulla rilevanza nella popolazione dell Unione europea che dimostrino a sufficienza il mantenimento dell'effetto. 3. I risultati degli studi statunitensi non possono essere estrapolati alla popolazione dell Unione europea, a motivo delle differenze procedurali. 4. Data la mancanza di prove attendibili di efficacia non si ritiene che i vantaggi superino il profilo di sicurezza, seppure ben caratterizzato. 5. Viste le perplessità appena esposte, non è possibile in questa fase concordare un riassunto delle caratteristiche del prodotto soddisfacente. PROCEDURA DI RIESAME In data 24 settembre 2009 il richiedente ha presentato le ragioni dettagliate per il riesame dei motivi del rifiuto, accludendo le proprie argomentazioni a supporto del riesame. A seguito di una domanda del richiedente, il CHMP ha altresì consultato il SAG-CNS (Scientific Advisory Group on Clinical Neuroscience, gruppo consultivo scientifico sulle neuroscienze cliniche) in merito ai motivi della procedura di riesame. Il CHMP ha ricevuto la relazione del SAG e ne ha tenuto conto nel formulare il parere. Il richiedente ha anche fornito una spiegazione verbale nel corso della seduta del CHMP tenutasi nel novembre del Per quanto concerne il primo motivo del rifiuto, il richiedente ha sostenuto che il programma di sviluppo clinico svolto su milnacipran è completo e ha incluso sia studi meccanicistici (pre-clinici e clinici) sia un programma completo di efficacia/sicurezza. Pertanto il richiedente ritiene che la struttura e la portata del programma siano sufficienti a dimostrare adeguatamente efficacia e sicurezza. In tutti gli studi l'efficacia di milnacipran è stata valutata in modo molto esauriente e adeguato: i risultati clinici hanno valutato i diversi sintomi della fibromialgia utilizzando PRO (patient-reported-outcome, esiti riferiti dal paziente) convalidati. La principale obiezione del CHMP riguardava la questione della rilevanza clinica dei risultati osservati, che riveste particolare importanza per la fibromialgia in quanto più interventi sembrano avere qualche effetto, mentre la risposta a qualsiasi tipo di trattamento singolo sembra essere scarsa. Il CHMP ha anche espresso perplessità in merito alla dimostrazione del mantenimento dell'effetto (secondo motivo del rifiuto). Il richiedente ha presentato un riesame dei dati a sostegno dell'effetto a lungo termine del trattamento con milnacipran ed ha proposto un'indicazione limitata al trattamento a breve termine della fibromialgia nell'adulto, con la possibilità di continuare la terapia nei pazienti responsivi dopo tre mesi di trattamento. Il CHMP ha ritenuto

7 che l'efficacia a lungo termine di milnacipran nel trattamento della fibromialgia non fosse dimostrato a sufficienza in quanto questi dati non erano controllati e sussisteva la possibilità di un effetto svezzamento. Per quanto concerne l'estrapolazione dei risultati ottenuti negli studi statunitensi alla popolazione europea (terzo motivo del rifiuto), il MAH ha fornito giustificazioni in merito alle analogie tra le caratteristiche demografiche dei pazienti e i risultati sull'efficacia degli studi condotti nelle due aree geografiche (USA ed Europa). Quanto affermato viene riconosciuto, tuttavia il CHMP ritiene che la sindrome fibromialgica presenti caratteristiche singolari per cui le condizioni locali, la percezione e l'accesso a interventi sanitari aggiuntivi rivestono una particolare importanza. Pertanto in questo contesto sono necessari dati attendibili che dimostrino l'efficacia (e la sicurezza) per la popolazione europea, e i risultati di altre aree geografiche (ovvero i dati statunitensi) si possono considerare di supporto. Per quanto concerne il quarto motivo del rifiuto, il CHMP concorda con il richiedente sul fatto che il profilo di sicurezza a lungo termine di milnacipran sia ragionevolmente noto e che i rischi principali siano stati attualmente individuati in modo plausibile. Questo non comporta l'assenza di rischi per i pazienti trattati con il medicinale. Pertanto, solo una valutazione sull'efficacia inequivocabilmente positiva avrebbe potuto superare i rischi potenziali di un trattamento a lungo termine significativo. Il CHMP ha ritenuto che questo punto non fosse risolto.

8 Conclusioni generali sui motivi del riesame Il CHMP ha valutato tutti i motivi del riesame e le argomentazioni presentate dal richiedente e ha tenuto conto dei pareri del SAG. Con le motivazioni per il riesame, il richiedente ha ribadito la sua posizione in merito alle carenze riscontrate nella valutazione del CHMP e ha ulteriormente discusso i punti a motivo del rifiuto del CHMP. Il richiedente ha proposto un'indicazione limitata al trattamento a breve termine della sindrome fibromialgica nell'adulto. Tuttavia, il CHMP ha sostenuto che la valutazione della portata dell'effetto non fosse rassicurante. Questo riguarda non solo il dolore, ma anche le valutazioni funzionali. Pertanto il CHMP ha concluso che anche per detta indicazione limitata la valutazione del rapporto rischio/beneficio di milnacipran rimane negativa, in quanto la portata dell'effetto è ritenuta modesta e di dubbia rilevanza clinica. Senza il supporto di dati a lungo termine attendibili il ridotto effetto a breve termine non si ritiene sufficiente ad ottenere un'indicazione per una condizione cronica. Pertanto il CHMP ha mantenuto invariati i motivi iniziali del rifiuto.

9 MOTIVI DEL RIFIUTO Considerato che: Mancano prove attendibili sull'efficacia a breve termine, in particolare per la dose raccomandata di 100 mg/die. Inoltre, l'effetto osservato non sembra avere un significato clinico convincente. Non esistono studi opportunamente concepiti sulla rilevanza nella popolazione dell Unione europea che dimostrino a sufficienza il mantenimento dell'effetto. I risultati degli studi statunitensi non possono essere estrapolati alla popolazione dell Unione europea, a motivo delle differenze procedurali. Data la mancanza di solide prove di efficacia non si ritiene che i vantaggi superino il profilo di sicurezza, seppure ben caratterizzato. Viste le perplessità appena esposte, non è possibile in questa fase concordare un riassunto delle caratteristiche del prodotto soddisfacente. Prendendo in considerazione le perplessità appena esposte, il CHMP ha raccomandato il rifiuto dell'autorizzazione all'immissione in commercio di Impulsor.