I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H. Panoramica sui farmaci biologici disponibili per il trattamento dell Artrite Reumatoide

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1 Panoramica sui farmaci biologici disponibili per il trattamento dell Artrite Reumatoide Maria Rosaria Gualano, Chiara Cadeddu, Nicola Nicolotti, Chiara de Waure, Giuseppe La Torre, Carlomaurizio Montecucco, Walter Ricciardi Introduzione L obiettivo fondamentale della terapia farmacologica dell Artrite Reumatoide (AR) in fase precoce è ridurre l attività di malattia per prevenire il danno articolare e la disabilità funzionale [1]. Se la malattia è invece già in fase avanzata si cerca comunque di raggiungere una completa e prolungata remissione, con farmaci che abbiano un profilo di tossicità il più tollerabile possibile [2]. I farmaci a disposizione per il trattamento dell AR sono rappresentati da [3]: Farmaci in grado di modificare il decorso della malattia (i cosiddetti DMARDs, Disease Modifying Antirheumatic Drugs); Glucocorticoidi; Farmaci biologici; Analgesici e FANS. I DMARDs, rappresentati principalmente da methotrexate, sulfasalazina, antimalarici, leflunomide, ciclosporina (Tabella 1) costituiscono, da soli o in associazione, la terapia di fondo dell AR, primo approccio in tutti i casi in cui si è di fronte a una sinovite persistente idiopatica. Ciò è giustificato dal fatto che introdurre il prima possibile questi farmaci sfrutta la cosiddetta finestra di opportunità, in modo da eliminare l infiammazione ed evitare che essa progredisca verso l irreversibile danno articolare [3-4]. Il DMARD attualmente più impiegato per il trattamento dell AR, ma anche per altre malattie reumatiche, è il methotrexate (MTX). Recentemente un gruppo di 37 reumatologi italiani ha elaborato 15 raccomandazioni su vari aspetti correlati all uso del MTX nella pratica clinica, sulla base dei criteri della Evidence Based Medicine e del giudizio di esperti. Tali raccomandazioni possono fornire uno strumento utile per indirizzare in modo corretto il reumatologo nelle scelte cliniche quotidiane [5]. I glucocorticoidi sono stati i primi farmaci utilizzati nella terapia orale dell AR nel 1948 ma, a causa dei numerosi effetti collaterali, vengono Tabella 1. DMARDs attualmente disponibili. Modificato da van Vollenhoven 2009 [9]. S 1 4 C A P I T O L O 3

2 oggi riservati come terapia sistemica a casi selezionati e preferiti invece nelle formulazioni iniettabili per il trattamento intrarticolare [6]. Recenti evidenze hanno tuttavia dimostrano che l impiego di glucocorticoidi in fase iniziale di malattia è in grado di ridurre la progressione del danno radiografico [7] e di indurre remissioni più durature [8]. I farmaci biologici, rappresentati in particolare dagli anti-tnf (inibitori del fattore di necrosi tumorale) e dai bloccanti recettoriali sono indicati come terapia di seconda linea per una serie di motivi riguardanti efficacia, somministrazione, tollerabilità, oltre che per aspetti economici ed organizzativi [3, 9]. Analgesici e FANS sono infine appropriati per il trattamento sintomatico del dolore, componente non meno importante della malattia, preferendo sempre i primi ai secondi per il loro profilo di tollerabilità e utilizzando il minimo dosaggio efficace [1]. È necessario ricordare che la scelta della terapia deve basarsi sull accurata valutazione degli indicatori prognostici attualmente disponibili, rivelatisi maggiormente predittivi nei confronti dell evoluzione della malattia [1]. In presenza di fattori prognostici che indichino una malattia persistente e attiva è indicato iniziare la terapia di fondo con MTX (monoterapia), trattandosi al momento del farmaco di riferimento [1, 5]. Alla luce delle evidenze sino ad ora disponibili il MTX e la sulfasalazina sono i farmaci con miglior profilo efficacia/tossicità [1]. In casi selezionati di AR aggressiva può essere considerata una terapia di combinazione con due o più DMARDs come terapia d attacco [1]. Nel caso in cui non si osservasse una soddisfacente risposta dopo 3 mesi di terapia di combinazione, è indicato in prima battuta l utilizzo dei farmaci biologici (in alternativa o, più efficacemente, in associazione al MTX o ad un altro DMARD), la cui azione principale sia caratterizzata dal blocco selettivo di citochine ritenute importanti nella sequenza patogenetica della malattia quali TNF alfa, IL1 o IL6 [1]. L aggiunta dei farmaci biologici alla terapia tradizionale riduce la progressione del danno articolare nella maggior parte dei pazienti. Di conseguenza viene limitata l invalidità e migliorata la qualità di vita dei soggetti affetti, come ribadito anche in una recente lettera aperta della Società Italiana di Reumatologia [10]. Secondo le recenti Linee Guida del NICE [3], i dati disponibili non permettono di definire se per il paziente che non ha risposto alla terapia con un DMARD si debba scegliere un altro DMARD convenzionale o la terapia biologica, in quanto non esistono studi di confronto. Gli unici studi che paragonano direttamente i biologici con i DMARDs convenzionali suggeriscono che etanercept è superiore alla sulfasalazina [11] e che tocilizumab in monoterapia è superiore al MTX in monoterapia [12] per il controllo dei sintomi e il beneficio funzionale. Tuttavia una comparazione di etanercept con MTX ha mostrato poche differenze nel controllo dei sintomi o nel beneficio funzionale, nonostante etanercept fosse superiore al MTX per il rallentamento della progressione radiologica [13, 14]. Ciò suggerisce una discrepanza tra la capacità dei biologici da un lato di influenzare l attività di malattia e dall altro di rallentare la progressione della malattia radiologicamente rilevabile [3]. Tutti gli studi, tuttavia, suggeriscono che, nei pazienti con malattia attiva, l utilizzo dei DMARDs, con l aggiunta di un farmaco biologico conferisce benefici significativi per il controllo dei sintomi, la funzionalità e la qualità di vita [13, 15-22]. Questi studi inoltre hanno dimostrato che, in relazione al miglioramento dei sintomi e della funzionalità, alla qualità di vita e al danno articolare dimostrato radiologicamente, l associazione di un biologico al MTX è superiore rispetto al MTX da solo [13, 14, 17]. Per valutare l efficacia dei trattamenti per l artrite reumatoide nella maggior parte degli studi clinici si fa riferimento ai criteri di risposta proposti dall American College of Rheumatology (ACR 20, 50 e 70). Essi indicano una percentuale di miglioramento (20%, 50% e 70%, rispettivamente) del numero di articolazioni dolenti e tumefatte e di 3 dei seguenti 5 criteri [23]: 1) valutazione globale dell attività di malattia da parte del medico espressa mediante scala analogica (VAS medico); 2) valutazione globale dell attività di malattia da parte del paziente espressa mediante scala analogica (VAS paziente); 3) valutazione della funzionalità/disabilità mediante HAQ (Health Assessment Questionnaire); 4) il rilievo del grado di dolore riferito dal paziente espresso su scala visuo-analogica (VAS dolore); 5) valutazione degli esami di laboratorio (velocità di eritrosedimentazione (VES), proteina C-reattiva (PCR). C A P I T O L O 3 S 1 5

3 IJPH - Year 8, Volume 7, Number 2, Suppl. 2, 2010 ITALIAN JOURNAL I farmaci biologici Con il termine farmaci biologici si designa un gruppo di agenti terapeutici con proprietà biologiche, che include anticorpi monoclonali e recettori solubili delle citochine [24]. Il meccanismo che sottende lo sviluppo dell artrite reumatoide è caratterizzato dalla rottura dell equilibrio fisiologico tra proteine pro infiammatorie (che favoriscono l infiammazione) e anti-infiammatorie (che inibiscono l infiammazione): nelle sedi articolari dei soggetti affetti da AR i livelli delle proteine pro infiammatorie permangono cronicamente elevati. Con l introduzione dei nuovi farmaci biologici si è offerta la possibilità di sintetizzare e produrre anticorpi e recettori in grado di mimare la normale funzione delle proteine naturali antiinfiammatorie o di inibire selettivamente la funzione di quelle pro-infiammatorie o espresse da particolari stipiti cellulari coinvolti nella patogenesi della malattia. Nel trattamento dell AR, i primi due farmaci biologici approvati sono stati gli anti-tnf etanercept e infliximab. Ad essi ne sono seguiti altri, in particolare anakinra, una forma OF PUBLIC ricombinante dell antagonista fisiologico del recettore dell IL-1, e adalimumab, un altro anticorpo monoclonale contro il TNF [24]. Il successo clinico e commerciale di questi farmaci ha fortemente condizionato i produttori a sviluppare nuove molecole che inibiscono specificamente le interazioni (intracellulari, intercellulari e tra cellula e matrice) caratteristiche dei processi infiammatori ed autoimmuni. Per questo motivo oggi si tende a parlare di immunomodulatori o di targeted therapy, che differenziano questi più specifici agenti antinfiammatori dai meno specifici farmaci immunosoppressori, come gli agenti citotossici e i corticosteroidi [24]. I farmaci biologici inibitori del TNF e dell IL-1 rappresentano un importante opzione per il trattamento dell AR, avendo una notevole capacità di ridurre i sintomi e i segni della malattia, nonché di arrestare la progressione del danno strutturale [25]. Tuttavia, tali farmaci possono determinare eventi avversi gravi tra cui infezioni, patologie autoimmuni e reazioni di ipersensibilità. Inoltre una percentuale significativa di pazienti è risultata Tabella 2. Farmaci biologici per il trattamento dell AR. Modificato da van Vollenhoven 2009 [9]. S16 HEALTH CAPITOLO 3

4 IJPH - Year 8, Volume 7, Number 2, Suppl. 2, 2010 ITALIAN JOURNAL non responsiva al trattamento. Recenti studi segnalano peraltro lo sviluppo di resistenze in seguito all impiego prolungato di alcuni farmaci anti-tnf; questo comporta o un incremento del dosaggio somministrato, con conseguente aumento del costo della terapia, oppure il passaggio ad un secondo o a un terzo inibitore del TNF [26,27]. In Tabella 2 e in Figura 1 sono riportate le caratteristiche dei farmaci biologici che sono trattati in maniera più dettagliata nei paragrafi che seguono. Abatacept Abatacept è una proteina di fusione formata dal dominio extracellulare dell antigene 4 associato al linfocita T citotossico umano (CTLA4) legato alla porzione Fc modificata dell IgG1. Agisce modulando selettivamente un segnale chiave di costimolazione necessario per la piena attivazione dei linfociti T che esprimono il CD28, attraverso il legame specifico al CD80 ed al CD86 [28]. In combinazione con MTX, è utilizzabile per OF PUBLIC HEALTH il trattamento dell AR attiva da moderata a grave in pazienti adulti che hanno avuto una risposta insufficiente o un intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia incluso almeno un inibitore del TNF [29]. Viene somministrato tramite infusione endovenosa, con dosaggio che varia a seconda del peso corporeo del paziente, da 500 a 1000 mg, e lo schema di somministrazione prevede l utilizzo 2 e 4 settimane dopo la prima infusione e successivamente ogni 4 settimane [28]. Sono stati condotti diversi studi di fase 3, tra cui l AIM (Abatacept in Inadequate responders to Methotrexate) che ha valutato la combinazione abatacept più MTX in pazienti con storia di fallimento del trattamento con DMARDs [3032], l ATTEST (Abatacept or infliximab versus placebo, a Trial for Tolerability, Efficacy and Safety in Treating RA) [33], che ha comparato abatacept a infliximab, l ATTAIN (Abatacept Trial in Treatment of Anti-TNF INadequate responders) [34], in cui sono stati somministrati abatacept più methotrexate in pazienti non rispondenti alla terapia con anti-tnf, e infine Figura 1. Meccanismi fisiopatologici dell AR e relativi target dei farmaci biologici ad oggi disponibili. Modificato da: van Vollenhoven 2009 [9]. APCA = anticorpi anti-proteina/peptide citrullinato; APC = cellula presentante l antigene; GM-CSF = fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi, IL = interleuchina; RF = fattore reumatoide; TNF = fattore di necrosi tumorale; TREG = cellule T regolatorie. CAPITOLO 3 S17

5 lo studio di efficacia ASSURE (Abatacept Study of Safety in Use with other Rheumatoid arthritis therapies) [35]. Risultati positivi dal punto di vista della risposta ACR sono stati raggiunti in particolare con lo studio AIM e con l ATTAIN: il primo ha evidenziato miglioramenti radiologici dalla terapia di combinazione con MTX, mentre il secondo ha dimostrato che abatacept è una buona opzione terapeutica nei pazienti che non rispondono agli anti-tnf. Infatti, dopo 6 mesi di terapia, avevano raggiunto una risposta ACR20, ACR50 e ACR70 rispettivamente: il 50% dei pazienti trattati con abatacept, contro il 19,5% di coloro che erano stati trattati con placebo (p<0,01), il 20,3% dei pazienti del gruppo abatacept contro il 3,8% dei pazienti nel gruppo placebo (p<0,01) e infine il livello ACR70 era stato raggiunto dal 10,2% dei pazienti trattati con abatacept mentre solo nell 1,5% dei pazienti del gruppo placebo [34]. Inoltre, abatacept sembra indurre un miglioramento della funzionalità e della qualità di vita: questo è stato confermato da numerosi studi pubblicati in letteratura [30, 34-38]. Abatacept si è dimostrato accettabile dal punto di vista della sicurezza e della tollerabilità in pazienti con AR, al pari degli altri farmaci biologici antireumatici [33, 39, 40]. Fra i principali effetti collaterali di lieve entità si riscontrano nasofaringite, cefalea e nausea [41]. Come per gli altri farmaci biologici, è stato inoltre segnalato un aumento di suscettibilità alle infezioni e di reazioni infusionali [28, 30]. Si raccomanda infine di evitare la co-somministrazione di abatacept con altri agenti biologici, a causa del dimostrato aumento di incidenza di infezioni gravi e di neoplasie maligne [39, 42]. Adalimumab Adalimumab è un anticorpo monoclonale interamente umano ricombinante diretto contro il TNFalfa. La sua azione consiste nel legarsi a tale fattore, neutralizzandone quindi la funzione biologica attraverso il blocco dell interazione con gli specifici recettori cellulari di superficie p55 e p75 [43]. Esso è indicato per il trattamento dell AR attiva, da moderata a severa, in pazienti adulti, quando la risposta ai DMARDs, incluso il MTX, è risultata inadeguata. Per ottenere la massima efficacia, si utilizza in combinazione con il MTX. Può essere tuttavia somministrato anche in monoterapia in caso di intolleranza al MTX o quando il trattamento prolungato con quest ultimo risulti inappropriato La dose raccomandata è di 40 mg, per via sottocutanea, a settimane alterne. Durante il trattamento con adalimumab, è possibile continuare l assunzione di MTX, glucocorticoidi, salicilati, FANS o analgesici [43]. Il farmaco risulta indicato anche nell artrite psoriasica attiva grave, nella psoriasi a placche, nella spondilite anchilosante e nella malattia di Crohn attiva grave. Una recente metanalisi ha valutato l efficacia e la sicurezza di adalimumab, prendendo in considerazione otto studi clinici randomizzati controllati [44]. Negli studi considerati adalimumab veniva somministrato a dosaggio di 20 o 40 mg, da solo o in combinazione con MTX, tutte le settimane o a settimane alterne, e confrontato con il placebo, da solo o associato al MTX. È emerso che la probabilità, espressa come Rischio Relativo (RR), di raggiungimento di tutte e tre le risposte (ACR20, 50, 70) è risultata superiore per adalimumab rispetto al placebo, da solo o in combinazione con MTX, dopo sei mesi e anche dopo più di un anno di terapia: per un trattamento a lungo termine (1-3 anni), adalimumab combinato con MTX si è dimostrato superiore al solo MTX con valori di RR=1,85 (IC95%: 1,07 3,19), RR=2,80 (IC95%: 1,16 6,77) e RR=3,23 (IC95%: 1,37 7,61) rispettivamente per livelli di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 [44]. Analogamente, i risultati dello studio PREMIER [45], in cui si è valutata la superiorità del trattamento con adalimumab associato a MTX rispetto alla monoterapia con MTX o con adalimumab, hanno evidenziato che la terapia di associazione è, in effetti, superiore, non solo in quanto porta al miglioramento dei segni e dei sintomi di malattia, ma anche poiché inibisce la progressione radiografica e di conseguenza permette il raggiungimento della remissione clinica. Dopo il primo anno di terapia, il 62% dei pazienti trattati con la terapia di combinazione ha presentato una risposta ACR50 rispetto al 46% e 41% dei pazienti che hanno ricevuto il solo methotrexate o il solo adalimumab (p < ). Per quanto riguarda la sicurezza, nella metanalisi di Wiens e colleghi [44], adalimumab è stato messo a confronto con il placebo in relazione a reazioni avverse gravi, infezioni gravi, tumori maligni e decessi; tuttavia non si sono riscontrate differenze statisticamente significative tra i due gruppi. Inoltre, un maggior numero di soggetti in terapia con adalimumab, a confronto con quelli trattati con il placebo, hanno abbandonato lo studio a causa di reazioni S 1 8 C A P I T O L O 3

6 avverse, come ipercolesterolemia, emorragia, nausea, sindrome influenzale, rash, cefalea e reazioni nel sito di iniezione [15, 46-48]. In una precedente metanalisi [49] si era osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse nel gruppo trattato con adalimumab rispetto al placebo e si sono confermate differenze statisticamente significative anche in termini di abbandono dallo studio a causa di eventi indesiderati. Non significative, invece, le differenze riguardanti reazioni avverse gravi, tumori maligni e decessi, a conferma di quanto mostrato nella metanalisi di Wiens e colleghi [44]. Si può concludere quindi che il profilo di sicurezza di adalimumab è analogo a quello degli altri farmaci anti-tnf: di conseguenza si segnala l aumento del rischio di infezioni, di tubercolosi e di altre infezioni opportunistiche, di episodi neurologici demielinizzanti e la possibile formazione di autoanticorpi. Non sono state inoltre segnalate gravi reazioni legate alla somministrazione e si è osservata una bassa incidenza di reazioni a livello del sito di iniezione [43]. Anakinra Anakinra è un antagonista competitivo dei recettori dell IL-1, prodotto tramite la tecnologia del DNA ricombinante utilizzando E. coli come sistema di espressione [50]. Il farmaco inibisce l attività delle interleuchine 1a e 1b, che sono considerati mediatori importanti del processo infiammatorio e della distruzione articolare, pertanto è indicato per il trattamento dei segni e dei sintomi dell AR, in associazione con methotrexate nei pazienti con risposta inadeguata alla sola monoterapia con methotrexate. La dose raccomandata è di 100 mg somministrata una volta al giorno per iniezione sottocutanea. La somministrazione deve essere effettuata ogni giorno alla stessa ora e le concentrazioni plasmatiche raggiungono il picco dopo 3-7 ore. Il primo trial valutativo su anakinra, condotto nel 1998 da Bresnihan et al., evidenziò un efficacia nel determinare una risposta ACR20 nel 43% dei pazienti con AR che avevano assunto 150 mg/die di anakinra rispetto al 27% del gruppo trattato con placebo [51]. Secondo lo studio condotto da Cohen et al., pubblicato nel 2004, l efficacia di anakinra rispetto al placebo è stata significativamente più alta, inducendo una risposta ACR20, ACR50 e ACR70 rispettivamente nel 38%, nel 17% nel 6% dei casi, rispetto al 22%, 8% e 2% nei pazienti trattati con placebo [52]. L impiego di anakinra in associazione con etanercept si è rivelato inefficace sotto il profilo clinico (per assenza di beneficio) e rischiosa in termini di sicurezza (per aumentato rischio di infezioni e di neutropenia): per tali motivi non è raccomandato l uso combinato dei due farmaci [53, 54]. Dai risultati del trial condotto da Fleishmann et al., in cui pazienti, con comorbosità e in trattamento con FANS, corticosteroidi e/o DMARDs, sono stati randomizzati a 100mg/die di anakinra o a placebo, è emerso che l incidenza di effetti indesiderati importanti è stata molto simile tra i due gruppi (7,7% e 7,8%, rispettivamente) dopo 6 mesi di follow-up. D altra parte le infezioni gravi, soprattutto polmoniti, celluliti e infezioni osteoarticolari, sono state più frequenti nel gruppo trattato con anakinra rispetto a quello trattato con placebo (2,1% contro 0,4%). Inoltre la percentuale di interruzioni del trattamento dovute alla comparsa di effetti indesiderati è stata del 13,4% nel gruppo trattato con anakinra e del 9,2% nel gruppo assegnato al placebo [55]. Anakinra è un farmaco con un discreto profilo di efficacia e sicurezza; anche se non sono stati effettuati confronti diretti con gli altri biologici, dai confronti indiretti è emerso un ridotto miglioramento dell AR nei pazienti che ne hanno fatto uso, rispetto a quelli in cura con gli altri biologici. Ulteriori studi per indagare tutti gli aspetti di sicurezza ed efficacia, anche a lungo termine e in confronto con le altre terapie, sono necessari [56]. Etanercept L Etanercept è una proteina di fusione costituita da un dimero della porzione extracellulare del recettore p75 per il TNFα associato al frammento Fc di una IgG1 umana. È somministrato per via sottocutanea, con uno schema terapeutico che prevede un unica somministrazione da 50 mg a settimana o una somministrazione di 25 mg due volte a settimana. Il trattamento anti-tnfa si é dimostrato efficace sia in monoterapia (etanercept) che in terapia di combinazione con methotrexate. È indicato per il trattamento dell AR in fase attiva, da moderata a grave, negli adulti, in combinazione con methotrexate o in monoterapia in caso di intolleranza al methotrexate o ove il methotrexate risulti inadeguato [57]. Inoltre, può essere impiegato anche in pazienti affetti da AR grave, mai trattati in precedenza con methotrexate. Altre indicazioni per questo farmaco sono: artrite idiopatica giovanile poliarticolare, artrite C A P I T O L O 3 S 1 9

7 psoriasica, spondilite anchilosante grave, psoriasi a placche. Dopo sei mesi di terapia con etanercept, il livello di risposta clinica valutato con il criterio ACR20 è risultato del 59% (rispetto all 11% del gruppo trattato con placebo) [58]. I risultati del trial condotto da Genovese et al. nel 2002 hanno dimostrato l efficacia di etanercept anche rispetto al methotrexate; infatti, dopo 24 mesi di trattamento, i pazienti che hanno raggiunto un ACR20 sono stati il 72% e il 59% nel braccio trattato rispettivamente con etanercept e methotrexate [59]. Secondo i risultati del più recente trial TEMPO, dopo 52 settimane, la percentuale di pazienti trattati con etanercept in monoterapia che ha raggiunto un ACR50 e un ACR70 è stata del 48% e 24%, rispettivamente. Tra i pazienti trattati con etanercept in combinazione con MTX, tali percentuali sono salite rispettivamente al 69% e al 43%. Di contro, il gruppo trattato solo con MTX ha raggiunto un ACR50 nel 43% dei casi e un ACR70 nel 19% [60]. Anche i risultati del più recente trial, pubblicato da Emery et al. nel 2008, sono sulla stessa linea del lavoro di van der Heijde et al. [61]. L efficacia e la tollerabilità di etanercept è stata dimostrata anche in pazienti affetti da AR poliarticolare giovanile. Il dosaggio utilizzato nel corso dei trial clinici in pazienti dai 4 ai 17 anni è stato di 0,4 mg/kg (fino ad un massimo di 25mg) due volte alla settimana [62]. Gli eventi avversi più comuni associati al trattamento con etanercept sono stati quelli del sito di iniezione (49% nei pazienti trattati con 25 mg di etanercept, 43% in quelli che lo hanno assunto alla dose di 10 mg e il 13% di quelli del gruppo di controllo (p<0.001)) [58]. Infliximab Infliximab è un anticorpo monoclonale chimerico umano-murino ricombinante che si lega alle molecole solubili o associate alla membrana cellulare di TNF-α. A seguito di tale legame si formano complessi stabili e si impedisce il successivo legame delle molecole di TNF-α ai suoi recettori; si favorisce inoltre il distacco delle molecole già legate [63]. Il farmaco può essere somministrato solo in ospedale, in un ambito specialistico reumatologico. Sono previste infusioni endovenose lente ad un dosaggio di 3 mg/kg, seguite da successive somministrazioni dello stesso dosaggio a 2 e 6 settimane dal primo trattamento. Al termine di questo primo ciclo sono indicate infusioni ogni due mesi. Intervalli tra le somministrazioni superiori alle 16 settimane non sono raccomandati a causa dell aumentato rischio di reazioni di ipersensibilità [64, 65]. Recenti studi indicano la possibilità di infusioni con durata di non meno di un ora in pazienti che hanno già ricevuto il farmaco e l hanno ben tollerato [66]. È raccomandata l associazione con methotrexate, anche se nella pratica clinica è a volte utilizzato senza methotrexate o con altri DMARD se i pazienti sono intolleranti al methotrexate [67]. Il farmaco va somministrato in ospedale, in ambito specialistico reumatologico [64, 65]. Infliximab è autorizzato anche per il trattamento di pazienti affetti da malattia di Crohn in fase attiva, di grado grave, o fistolizzante; rettocolite ulcerosa colite ulcerosa in fase attiva, di grado moderato-severo; spondilite anchilosante; artrite psoriasica attiva e progressiva in pazienti adulti e psoriasi a placche di grado da moderato a severo. Gli effetti collaterali di più frequente riscontro sono infezioni e reazioni vasomotorie durante l infusione. Sono stati riportati casi di riaccensioni di pregresse tubercolosi. La tubercolosi latente andrebbe dunque ricercata prima dell inizio della terapia e, nel caso, profilassata. L efficacia di infliximab è stata valutata in due studi clinici pilota multicentrici, randomizzati, in doppio cieco denominati ATTRACT [68] e ASPIRE [69]. In entrambi gli studi, e ai diversi dosaggi, l utilizzo di infliximab in associazione con methotrexate si è dimostrato più efficace del methotrexate in monoterapia nel ridurre i segni e sintomi della malattia. In particolare nello studio ATTRACT [68], gli studiosi hanno evidenziato un miglioramento di ACR20 nel 53, 50, 58, e 52% dei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg ogni 4 o 8 settimane o 10 mg/kg ogni 4 o 8 settimane, rispettivamente, rispetto al 20 % dei pazienti trattati con il solo methotrexate (p<0,001). Infliximab è risultato essere ben tollerato: la frequenza degli eventi avversi è stata paragonabile in tutti i gruppi di trattamento [68, 69]. Rituximab Il rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico umano-murino ottenuto con tecniche di ingegneria genetica. Esso è costituito da una immunoglobulina glicosilata con le regioni costanti IgG1 di origine umana e con le sequenze della regione variabile della catena leggera e della catena pesante di origine murina [70]. S 2 0 C A P I T O L O 3

8 Il rituximab è stato progettato in modo da legarsi all antigene CD20, che è presente sulla superficie di tutti i linfociti B. Quando aderisce all antigene si ha come risultato la morte della cellula. È attualmente usato per curare il linfoma non Hodgkin, la leucemia linfocitica cronica e l artrite reumatoide. Ai pazienti in terapia deve essere consegnata la scheda di allerta per il paziente. Un ciclo di cura consiste di due infusioni endovenose da 1000 mg. Il dosaggio raccomandato è, infatti, di 1000 mg per infusione endovenosa, seguito da una seconda infusione di 1000 mg due settimane più tardi. Durante le varie somministrazioni i pazienti devono essere monitorati per l eventuale sviluppo di sindrome da rilascio di citochine. La premedicazione con glucocorticoidi endovena può ridurre significativamente l incidenza di eventi avversi. In alcuni pazienti, dopo il primo ciclo di rituximab, si possono sviluppare anticorpi antichimerici umani (HACA) [71]. La presenza di tali anticorpi è di solito associata ad un peggioramento delle reazioni infusionali o allergiche dopo le infusioni successive. L efficacia di rituximab nell AR è stata valutata in tre studi randomizzati, controllati, in doppio cieco, multicentrici. In tutti e tre gli studi [72-74], il rituximab ha aumentato significativamente la percentuale di pazienti che ha raggiunto almeno un ACR20, rispetto al methotrexate da solo. L effetto del trattamento è stato simile tra i pazienti, indipendentemente dalla positività del fattore reumatoide, dall età, dal sesso, dalla superficie corporea, dalla razza, dal numero di precedenti trattamenti o dallo stato della malattia. Miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi sono stati osservati anche in tutte le singole componenti della risposta ACR (conta delle articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione globale del paziente e del medico, indice di disabilità (HAQ), valutazione del dolore e della proteina C reattiva). Nello studio REFLEX, ad esempio, i pazienti del braccio trattati con rituximab hanno avuto una riduzione statisticamente significativa di ACR20 (51%) rispetto a quelli trattati con placebo (18%). Miglioramenti statisticamente significativi anche dei ACR50 (27%) e ACR70 (12%). Inoltre nel trial REFLEX gli Autori hanno voluto anche investigare la sicurezza del trattamento di rituximab e methotrexate versus methotrexate più placebo in pazienti con AR attiva che hanno avuto un inadeguata risposta ad una precedente terapia con anti-tnf. I maggiori effetti collaterali si sono verificati durante le prime somministrazioni del farmaco. Il trattamento ha inoltre dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della qualità di vita dei pazienti trattati [73]. Tocilizumab Tocilizumab è il primo anticorpo monoclonale umanizzato inibitore del recettore dell interleuchina-6. Impedendo all interleuchina-6 di attaccarne i recettori, il tocilizumab riduce l infiammazione e altri sintomi dell artrite reumatoide. Dunque è indicato, in associazione con MTX, per il trattamento dell AR attiva da moderata a grave in pazienti adulti che non abbiano risposto adeguatamente o siano intolleranti a precedente terapia con uno o più farmaci DMARDs o antagonisti del fattore del TNF. Può essere impiegato anche in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX [75]. Tutti gli aspetti relativi al farmaco tocilizumab vengono trattati per esteso nel capitolo successivo, relativo agli aspetti biotecnologici. Conclusioni Per il trattamento dell AR oggi esistono numerose opzioni terapeutiche che la ricerca e l industria farmaceutica mettono a disposizione. Da una parte vi sono i farmaci convenzionali (DMARDs, glucocorticoidi, analgesici e FANS), che sono impiegati allo scopo di mantenere sotto controllo il dolore e l infiammazione e di rallentare l evoluzione della malattia, dall altra sono disponibili nuovi farmaci biologici che agiscono su target pro-infiammatori e che, usati da soli o in combinazione con i tradizionali, hanno lo scopo di ridurre il danno articolare, la disabilità e la perdita funzionale, migliorando pertanto la qualità della vita. I farmaci biologici hanno dimostrato la capacità di indurre un buon controllo dell artrite e dell evoluzione del danno erosivo articolare in un elevato numero di malati in cui si è osservato fallimento degli altri farmaci antireumatici, anche in tempi più brevi rispetto ai farmaci tradizionali. Tuttavia questi ultimi (principalmente il Methotrexate) vengono mantenuti in associazione con i farmaci biologici per potenziarne l azione o per prevenire un calo di efficacia nel tempo. L efficacia e la sicurezza dei farmaci biologici descritti nel presente capitolo sono state indagate da Singh et al. con un approccio di revisione sistematica della letteratura e metanalisi [76]. A titolo di completezza si riportano pertanto in Tabella 3 i dati emersi dalla suddetta metanalisi. C A P I T O L O 3 S 2 1

9 IJPH - Year 8, Volume 7, Number 2, Suppl. 2, 2010 ITALIAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTH Tabella 3. Dati di sicurezza e di efficacia dei farmaci biologici trattati. Modificata da: Singh et al.[76]. *La qualità delle evidenze è stata valutata tramite il metodo GRADE [77]. Bibliografia 1) Società Italiana di Reumatologia (SIR). Linee guida per la diagnosi precoce e la terapia dell Artrite Reumatoide, a cura del Comitato Esecutivo SIR per lo Sviluppo delle Linee Guida Disponibile online da: S22 File/LG_AR_2004_v02.pdf. [Ultimo accesso, maggio 2010]. 2) Singh R, Robinson DB, El-Gabalawy HS. Emerging Biologic Therapies in Rheumatoid Arthritis: Cell Targets and Cytokines. Curr Opin Rheumatol 2005;17(3): ) National Institute for Health and Clinical Excellence CAPITOLO 3

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