Review. Allogeneic stem cell transplantation for patients with Multiple Myeloma. Part 1: myeloablative conditioning regimens and Graft versus Myeloma

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1 Review Allogeneic stem cell transplantation for patients with Multiple Myeloma. Part 1: myeloablative conditioning regimens and Graft versus Myeloma Pasquale Iacopino 1, Massimo Martino 1, Renza Monteleone 1, Giuseppe Console 1, Giulia Pucci 1, Giuseppe Messina 1, Giuseppe Irrera 1, Giulia Praticò 1, Tiziana Moscato 1, Elisabetta Massara 1, Demetrio Sergi 1, Walter Geremicca 2, Giuseppe Bresolin 3 1 Centro Unico Regionale Trapianti di Cellule Staminali e Terapie Cellulari, Azienda Ospedaliera Bianchi Melacrino-Morelli, Reggio Calabria, Italy 2 Servizio di Medicina Trasfusionale, Azienda Sanitaria Locale, Crotone, Italy 3 Servizio di Medicina Trasfusionale, Azienda Ospedaliera Bianchi-Melacrino-Morelli, Reggio Calabria, Italy Source of financial support: partially supported by Regione Calabria (financial support for the CTMO research program plus grant for the projects ex art. 12 Dlgs 502/92) and by Associazione Italiana Leucemia (AIL), Sezione Alberto Neri, Reggio Calabria, Italy. Introduction Multiple myeloma (MM) is a fatal B cell neoplasm characterized by lytic bone lesions, paraproteinaemia and bone marrow infiltration with malignant plasma cells. After many years in which myeloma therapy remained essentially unchanged, the past 10 years have witnessed a dramatic shift in the methods and substance of available therapy. For over 3 decades, the standard treatment for MM has been the alkylating agent melphalan (MEL) along with prednisone, given as an intermittent oral outpatient regimen. Prospective trials have demonstrated that MEL plus prednisone (MP) yielded a 50% overall response rate, <5% complete response (CR), mean remission duration of 18 months, and median survival of months. In addition, more than 80% of patients treated with MP died after five years of follow-up 1,2. Combinations of standard doses of chemotherapy using MEL with additional nitrosoureas, vinca alkaloids and anthraxyclines had not really offered any major advance in prognosis, since meta-analysis of trials comparing MP with polychemotherapy failed to identify a significant survival benefit for combination chemotherapy 2. Despite this, VAD (vincristine, doxorubicin, high-dose dexamethasone) regimen is widely used as Correspondence: Dott. Pasquale Iacopino Centro Unico Regionale Trapianti di Cellule Staminali e Terapie Cellulari Azienda Ospedaliera Bianchi-Melacrino-Morelli Reggio Calabria, Italy Risorse finanziarie: parzialmente finanziato dalla Regione Calabria (finanziamento per il programma di ricerca CTMO ex art. 12 Dlgs 502/92) e dall Associazione Italiana Leucemia (AIL), Sezione Alberto Neri, Reggio Calabria, Italia. Introduzione Il Mieloma multiplo (MM) è un tumore maligno a cellule B, caratterizzato da lesioni litiche ossee, paraproteinemia ed infiltrazione plasmacellulare del midollo osseo (BM). Dopo molti anni nei quali la terapia del mieloma è rimasta essenzialmente immutata, abbiamo assistito nell'ultimo decennio ad un'impressionante evoluzione sia nei metodi sia nella disponibilità di nuovi farmaci. Per più di trent'anni, il melphalan (MEL), agente alchilante, insieme al prednisone (P), somministrato per via orale, è stato il trattamento standard per il MM. Studi prospettici hanno dimostrato che l'associazione MP determinava 50% di risposte globali, ed una percentuale di risposte complete (RC) inferiore al 5%, con una media di periodo libero da progressione intorno ai 18 mesi ed una sopravvivenza mediana di mesi. Inoltre, più dell'80% di pazienti trattati con MP morivano dopo un follow-up mediano di circa 5 anni 1,2. Combinazioni di dosi standard di chemioterapia con MEL e aggiunta supplementare di nitrosourea, alcaloidi della vinca ed antracicline non hanno offerto maggiori reali benefici, dato che una metanalisi, che ha confrontato MP con la polichemioterapia, non ha mostrato un vantaggio di quest'ultima in termini di sopravvivenza 2. Nonostante ciò, lo schema VAD (vincristina, doxorubicina, e desametasone ad alta dose) è stato un regime chemioterapico largamente utilizzato come terapia d'induzione, con lo scopo di produrre la rapida e marcata riduzione della massa tumorale nei pazienti, che successivamente sono stati arruolati in 268

2 Allogeneic transplantation in Multiple Myeloma induction therapy with the aim of producing rapid and marked tumor cytoreduction in patients, who subsequently will undergo high-dose chemotherapy (HDC), followed by autologous stem cell transplantation (au-sct) 3. During the last decade, have been developed several novel agents including thalidomide, lenalidomide (Revimid), and bortezomib (Velcade), that have remarkable antimyeloma activity and target both the tumor clone and the bone marrow (BM) microenvironment 4,5. These biological agents are relatively well tolerated and yield an overall response rate of 30-60% 6-10 ; thus, use of VAD as initial therapy is declining 3. In a matched case-control study of 200 patients, Cavo and colleagues 7 demonstrated that thalidomide plus dexamethasone, as pre-transplant induction therapy for MM, yielded significantly higher response rates compared with VAD (52% versus 76%, respectively; p<0.001), and effected more profound reduction in myeloma cell mass. Bortezomib is the first of a new class of drugs, proteasome inhibitors, that was shown to be superior to high-dose dexamethasone for the treatment of relapses in patients who have already received one to three previous therapies. The benefits of bortezomib included a longer time to progression, a higher CR rate, and longer overall survival (OS) 8. Revimid, a small-molecule thalidomide-derivative lacking many of the toxicities of thalidomide, was active in one-third of patients with advanced and refractory myeloma 9,10. Upfront use of the new agents in combination with HDC will probably increase the proportion of patients achieving cure or long-term disease control. In fact, the major advances in management of patients with MM have been observed with HDC followed by au-sct Of note, transplant-related mortality (TRM) has been reduced to 1% and median OS has been improved to approximately months 14 in the last years. Recently, a randomized study has shown a survival advantage to tandem (double) autologous stem cell transplant compared to single autologous stem cell transplant 15. The projected OS at seven years was 42% for the recipients of the double autologous stem cell transplant approach and 21% for the recipients of the single transplant. We have observed similar efficacy in 68 patients using a tandem au-sct program (Figures 1 and 2). Based on these outcomes, today au-sct is considered the standard treatment for MM patients 16. Unfortunately, although a minority of patients remains disease-free at ten years, au-sct is not curative and almost all patients still ultimately die of disease relapse. Differently from au-sct, allogeneic stem cell transplantation (allo-sct) is a potentially curative approach and 20% of patients are long-term diseaseprogrammi di chemioterapia ad alte dosi (HDC) con trapianto autologo di cellule staminali (au-sct) 3. Durante l'ultima decade, molti nuovi agenti, incluse talidomide, lenalidomide (Revimid) e bortezomib (Velcade), hanno dimostrato una straordinaria attività antimieloma ed un'azione specifica sia sul clone neoplastico sia sul microambiente midollare 4,5. Questi agenti biologici sono tollerati relativamente bene e producono una percentuale di risposta complessiva del 30-60% 6-10, hanno perciò messo in discussione il ruolo del VAD come terapia d'induzione 3. In uno studio caso-controllo su 200 pazienti, Cavo e colleghi 7 hanno osservato che l'associazione talidomide più desametasone, somministrata come induzione prima del trapianto autologo, determinava una percentuale di risposte globali significativamente migliore se confrontata al VAD (52% contro 76%, rispettivamente; p <0,001). Il bortezomib è il primo di una nuova classe di farmaci, inibitori delle proteasi, che si è dimostrato superiore alle alte dosi di desametasone nel trattamento delle ricadute in pazienti che avevano già ricevuto precedentemente da una a tre linee di terapia. I benefici del bortezomib comprendono un prolungamento del tempo di progressione, una più alta percentuale di RC ed una più lunga sopravvivenza complessiva (OS) 8. Il Revimid, molecola derivata dalla talidomide che non presenta molte delle sue tossicità, si è dimostrato efficace in un terzo di pazienti con mieloma avanzato e refrattario 9,10. L'utilizzo nella fase d'induzione dei nuovi agenti in combinazione con le HDC probabilmente aumenterà la percentuale di pazienti che otterranno la guarigione o il controllo a lungo termine della malattia. Infatti, se da un lato esiste nella comunità scientifica un ampio dibattito al fine di pianificare la terapia d'induzione, dall'altro lato il ruolo delle HDC seguite da au- SCT nei pazienti con MM rimane incontrovertibile Gli elementi che hanno contribuito a consolidare tale opinione sono stati la riduzione della mortalità legata al trapianto (TRM), che è ormai intorno all'1%, ed il miglioramento dell'os, che con le HDC ha raggiunto una mediana di circa mesi 14. Recentemente, uno studio randomizzato ha mostrato un vantaggio di sopravvivenza dopo doppio autotrapianto, rispetto ad un singolo autotrapianto 15. L'OS proiettata a sette anni è stata 42% per i soggetti sottoposti al doppio trapianto autologo, rispetto al 21% per i pazienti sottoposti al singolo trattamento. Il nostro gruppo ha osservato simili risultati in 68 pazienti sottoposti al tandem au-sct (Figure 1, 2). Basandosi su tali risultati, l'au-sct è considerato oggi il trattamento standard per i pazienti affetti da MM 16. Sfortunatamente, anche se una minoranza di pazienti rimane in remissione dopo dieci anni, l'au-sct non porta alla guarigione sicché quasi tutti i pazienti muoiono a 269

3 P Iacopino et al. Figure 1 - Kaplan-Meier curves demonstrating progression-free survival from the first transplant for 68 multiple myeloma patients underwent double autologous transplantations Figure 2 - Kaplan-Meier curves demonstrating overall survival from the diagnosis for 68 multiple myeloma patients underwent double autologous transplantations free 14,17,18. The curative potential of allografting is based on two issues. First, high-dose myeloablative therapy may eradicate disease, and haematopoiesis is restored by use of a tumor-free stem cell allograft. Second, donor cells mediate an immunologic anti-tumor effect (Graft-versus- Tumor, GvT) that eradicates minimal residual disease (MRD) after transplantation. This immunologic effect has been termed Graft-versus-Leukaemia (GvL) effect or, in MM, Graft-versus-Myeloma (GvM) effect. The most striking and 270 causa della recidiva di malattia. Contrariamente all'au-sct, il trapianto allogenico (allo-sct) è un approccio potenzialmente curativo ed il 20% di pazienti sono, a lungo termine, liberi da malattia 14,17,18. Il potenziale curativo dell'allotrapianto è basato su due meccanismi. Primo, la terapia mieloablativa ad alte dosi può eradicare la malattia e, differentemente da quanto avviene in corso di au-sct, l'ematopoiesi è ripristinata usando cellule del donatore, che non sono contaminate da cellule neoplastiche. Secondo, le

4 Allogeneic transplantation in Multiple Myeloma direct evidence supporting the existence of the GvM effect is the observation that selected patients, who relapse after allo-sct, can be reinduced into CR by additional donor lymphocyte infusions (DLI) 19,20. Unfortunately, HDC and radiation typically used as conditioning regimen for allo-sct produce considerable morbidity and mortality and limit this approach to the minority of patients who are young and in good general medical condition. Indeed, high-dose therapy with SCT in MM carries a risk of treatment-related mortality (TRM) that has been reported up to 70% in some initial experiences In the 1990s, TRM decreased from 46% to 30% in the largest series of patients coming from the European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry (EBMTR). Probably, better patient selection with earlier transplantation, improvements in supportive care and haematopoietic growth factors resulted in fewer deaths due to bacterial and fungal infections, and interstitial pneumonitis 21, In order to reduce further TRM and to increase GvM effect, recent attempts included techniques utilizing of peripheral blood stem cells (PBSC) and/or low-intensity non-ablative regimens. Compared to BM, use of PBSC was associated with earlier engraftment; however, no significant survival benefit was demonstrated. Transplantation with low-intensity regimens as preparative conditioning, termed popularly as "minitransplantation", minimized early complications and mortality of allo-sct. The lower cytotoxic activity of these regimens could be counterbalanced by GvM effect of DLI during the post-transplant period. This hypothesis was preliminarily confirmed by II phase trials, that documented a lower toxicity profile of nonmyeloablative stem cell transplant (NST) and extended its feasibility to older patients. So far, however, there are no data from randomized trials for MM, which compared different conditioning regimens in allo-sct, or compared conventional chemotherapy and autografting to allografting. Moreover, any firm conclusions on the role of NST are difficult because of heterogeneity in preparative regimens, which fall at least into two broad categories: (a) reduced-intensity conditioning (RIC) regimens and (b) minimally myelosuppressive regimens, which are also named "only immunosuppressive minimal". Perspective, comparative, multicenter trials, that are ongoing in US and Europe, maybe will provide further evidence for the role of NST as well of additional DLI. Moreover, several preliminary studies highlight the chance in the next future to fully identify effectors, mediators, and targets involved in GvM, that could allow cellule del donatore operano un effetto immunologico antineoplastico (Graft versus Tumor, GvT) che eradica la malattia minima residua (MRD) post trapianto. Questo effetto immunologico è stato chiamato Graft versus Leukaemia (GvL) o, nel MM, Graft versus Myeloma (GvM). L'evidenza più significativa a sostegno dell'esistenza dell'effetto GvM è lo studio in cui pazienti, che hanno una ricaduta dopo allo-sct, possono essere riportati alla condizione di RC da infusioni supplementari di linfociti del donatore (DLI) 19,20. Sfortunatamente, le HDC e la radioterapia, tipicamente usate come regime di condizionamento per l'allo-sct, sono associate ad elevate percentuali di morbosità e mortalità, che limitano quest'approccio a una minoranza di pazienti giovani e in buone condizioni cliniche generali. In effetti, la terapia ad alte dosi con allo-sct nel MM ha prodotto, nelle iniziali esperienze, un rischio di TRM intorno al 70% Negli anni novanta, la TRM è diminuita dal 46% al 30% nella più ampia casistica che è stata riportata dal European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry (EBMTR). Probabilmente, la migliore selezione dei pazienti, l'esecuzione del trapianto nelle fasi precoci della malattia, i progressi nelle terapie di supporto e l'utilizzo dei fattori di crescita ematopoietici hanno portato ad un minor numero di morti causate dalle infezioni batteriche e micotiche o dalle polmoniti interstiziali 21, Per ridurre ulteriormente la TRM e aumentare gli effetti della GvM, recentemente sono state impiegate le cellule staminali allogeniche raccolte da sangue periferico (PBSC), ed i regimi radiochemioterapici a bassa-intensità e/o non-mieloablativi. L'uso delle PBSC ha garantito attecchimenti più rapidi, ma non ha mostrato alcun beneficio in termini di sopravvivenza, se confrontato all'impiego del BM come sorgente di staminali. Il trapianto con regimi di chemioterapia a bassa intensità, generalmente definito "mini-trapianto", ha letteralmente "abbattuto" la percentuale delle complicanze precoci e la mortalità da allo-sct. La minore attività citotossica di questi regimi potrebbe essere controbilanciata dall'effetto GvM determinato dalle DLI somministrate nel post-trapianto. Questa ipotesi è stata confermata preliminarmente dagli studi di fase II che hanno documentato un migliore profilo di tossicità del trapianto con regimi di condizionamento non mieloablativi (NST) estendendone la fattibilità ai pazienti più anziani. Non esistono, comunque, studi randomizzati che abbiano confrontato regimi di condizionamento a diversa intensità nell'allo-sct o comparato i risultati della chemioterapia convenzionale con quelli dell'autotrapianto e dell'allotrapianto. Inoltre, considerazioni conclusive sul 271

5 P Iacopino et al. to perform a more specific and effective adoptive immunotherapy. This first part of the review aims to examine the current position of allogeneic transplantation in the management of patients and the evolving role of adoptive allogeneic immunotherapy. Myeloablative transplant Allogeneic transplant is not applied widely in MM because of relatively advanced age of most patients, their co-morbidity, and frequent lack of available sibling donors. Only 5-10% patients are candidate for allo-sct and, therefore, only 2,000 allotransplants were registered between 1983 and 2002 into the EBMTR. Approximately half of them were included in the last five years, because of increased safety of non-ablative regimens and use of PBSC as source of donor stem cells. As previously mentioned, compared to au-sct, allogeneic transplant procedures have some theoretical advantages, including the benefits of GvM effect and the lack of neoplastic cells in the graft. According to this hypothesis, molecular remissions and prolonged disease-free survival (DFS) are observed after allo-sct more frequently than after autografting. Transplant-related mortality The well-known positive effects of both DLI and allo- SCT on delaying post-transplant relapses emphasize that alloimmune reactions are able to induce long-term control of the MM. Unfortunately, the potential advantages of GvM activity are not translated in survival benefit, because they are overcome by the high TRM of conventional allotransplant. In 189 patients enrolled in a case-match EBMT analysis 24, median OS following autologous and allogeneic transplant was 34 and 18 months, respectively. The main factor for shorter survival after allotransplant was the high TRM (41% vs 13%), not compensated by lower rate of relapse or progression. Other trials conducted in the same period showed similar high TRM rate (median 41%, range 18%-57%) that was constantly over than 50% in >50 year-old patients 25,26. In addition, the randomized phase III North American Intergroup S9321 study was prematurely interrupted, because of 41% of TRM rate in the allotransplant arm 14,27. With the exception of latter experience, the results of studies suggested that the enrolment of heavily pre-treated and/or refractory patients was the major risk factor for TRM. However, inability to tolerate both high-dose chemotherapy and allogeneic ruolo del NST sono difficili a causa dell'eterogeneità di questi regimi di condizionamento che rientrano in almeno due grandi categorie: (a) regimi a ridotta-intensità di condizionamento (RIC) e (b) regimi minimamente mielosoppressivi, che sono anche chiamati only immunosuppressive minimal. Gli studi multicentrici di confronto che sono in corso negli Stati Uniti ed in Europa potranno offrire ulteriori evidenze sul ruolo del NST e delle DLI. Molti studi preliminari, infine, pongono l'accento sulla possibilità di identificare nel prossimo futuro gli effettori, i mediatori ed i target coinvolti nella GvM; questo potrebbe permettere di attuare un più specifica ed efficace immunoterapia adottiva. Trapianto mieloablativo Il trapianto allogenico non è applicato estesamente nel MM a causa dell'età relativamente avanzata di molti pazienti, delle loro comorbilità e della frequente mancanza di donatori compatibili (HLA-matched). Non più del 5-10% dei pazienti sono eleggibili all'allo-sct e, perciò, tra il 1983 ed il 2002, solo allotrapianti sono stati registrati nell'ebmtr. Come prima menzionato, se confrontate all'au-sct, le procedure di trapianto allogenico hanno alcuni vantaggi teorici, che includono il benefico effetto della GvM e la mancanza di cellule neoplastiche nel trapianto. In accordo con questa ipotesi, dopo allo-sct sono stati osservati remissioni molecolari e prolungate sopravvivenze libere da malattia (DFS) più frequentemente che dopo autotrapianto. Mortalità da Trapianto Gli effetti positivi delle DLI e dell'allo-sct nel ritardare le recidive post-trapianto enfatizzano il ruolo delle reazioni alloimmuni come capaci di indurre il controllo a lungo termine del MM. Sfortunatamente, i vantaggi potenziali dell'attività GvM non si sono tradotti in un beneficio di sopravvivenza, perché superati dall'elevata TRM dell'allotrapianto convenzionale. In 189 pazienti arruolati uno studio case-match del EBMT 24, le OS mediane dopo trapianto autologo e dopo trapianto allogenico sono state rispettivamente 34 e 18 mesi. Il fattore principale per la più breve sopravvivenza dopo allotrapianto è stata l'elevata TRM (41% vs 13%), non compensata da una più bassa percentuale di ricadute o di progressione della malattia. Altri studi, condotti nello stesso periodo, hanno mostrato tassi parimenti elevati di TRM (mediana 41%, range 18%- 57%), che sono stati costantemente più del 50% nei pazienti 272

6 Allogeneic transplantation in Multiple Myeloma reactivity of MM patients, lower than acute or chronic myeloid leukaemia patients, could be also due to the advanced age or immunocompromised status. Although the high rates of treatment-related death have made conventional allo-sct unacceptable for most of patients with myeloma, recent analyses suggested that outcomes improved over the years. In a retrospective cohort comparison evaluating 690 patients who underwent myeloablative regimens 28, the median survival of 12 months from the period 1983 to 1993 improved to 43 months during This benefit of OS observed in the last five years was attributed to lower TRM at 6 months of 21 versus 38%. Zamagni et al. 29 also demonstrated a decreased TRM (15% vs. 38%). Other experiences documented an improved feasibility of allo-sct reporting TRM rates below 20% when transplants were performed either in early phase 30 of disease or using CD6-depleted cells 31. Overall, the improvement of outcomes was mainly due to fewer deaths for interstitial pneumonia and bacterial as well fungal infections 25,28, while the probability of relapse unchanged. Therefore, no particular regimen, among a variety of conditioning used over the time, can be considered superior 18,28,29. In addition, almost all analyses demonstrated that advanced stage disease was associated with inferior outcomes, suggesting that allo-sct is more successful if performed early after diagnosis and before extensive therapy. On the other hand, in all these studies, patients were aged younger than 60 years; therefore, it is clear that conventional allo-sct, even with the best results, remains applicable only to a minority of patients with myeloma. Clinical trial results So far, randomized trials comparing conventional allo- SCT with standard approaches are not available. Studies reporting myeloma specific outcomes are based on retrospective analysis of registry databases or single institution experiences. Furthermore, there are limitations to any evidence-based review of published studies because they included patients with heterogeneity of demographic characteristics, conditioning regimens, SC sources, and Graft-versus-Host-Disease (GvHD) prophylaxis. Nevertheless, available data suggest that, after significantly faster patient negative events in the first 2 to 3 years, survivors of allografting may experience late relapses fewer than survivors of autografting. The largest cohort of patients came from EBMTR, in which more than 360 patients were included (outcome data were reported on only 162 patients) 25,26,32. The median age con età superiore a 50 anni. Inoltre, lo studio randomizzato di fase III North American Intergruoup S9321 è stato prematuramente interrotto a causa del 41% di TRM nel braccio allotrapianto 14,27. Ad eccezione di quest'ultima esperienza, i risultati degli studi hanno suggerito che l'arruolamento di pazienti pesantemente pretrattati e/o refrattari è il più importante fattore di rischio per la TRM. Comunque, la scarsa tollerabilità, peggiore di quella osservabile in corso di leucemia acuta o di leucemia mieloide cronica, può dipendere da un'incapacità specifica dei pazienti con MM, generalmente anziani e immunocompromessi, a sopportare gli effetti combinati delle alte dosi di citotossici e dell'allotrapianto. Anche se le alte percentuali di morte correlate al trattamento hanno reso inaccettabile il trapianto allo-sct convenzionale nella maggior parte di pazienti con MM, studi recenti hanno dimostrato un progressivo miglioramento negli anni. In uno studio retrospettivo che ha valutato 690 pazienti sottoposti a condizionamento mieloablativo 28, la sopravvivenza mediana di 12 mesi, riscontrata nel periodo dal 1983 al 1993, è migliorata a 43 mesi nei pazienti trapiantati negli anni Il beneficio di OS, osservato negli ultimi cinque anni, è stato attribuito alla riduzione della TRM a 6 mesi (21% contro 38%). Anche Zamagni et al. 29 hanno dimostrato una TRM diminuita negli anni (15% vs. 38%). Altre esperienze hanno documentato una migliore fattibilità dell'allo-sct con percentuali di TRM inferiori al 20% nei trapianti eseguiti nelle prime fase della malattia 30 o con l'impiego di cellule CD6 + -deplete 31. In generale, il miglioramento dei risultati è stato principalmente conseguenza del minor numero di decessi per polmonite interstiziale, infezioni batteriche o fungine 25,28, mentre la probabilità di recidiva della malattia è rimasta immutata. Perciò, fra i vari tipi di condizionamento adottati nel tempo, nessun particolare regime può essere considerato migliore ai fini del controllo della malattia 18,28,29. Quasi tutti gli studi hanno inoltre sottolineato come gli stadi avanzati di malattia siano associati con i peggiori risultati e ciò conferma che l'allo-sct ha successo se è compiuto precocemente dopo la diagnosi e prima di pesanti e ripetuti trattamenti convenzionali. D'altra parte, in tutti questi studi i pazienti avevano meno di 60 anni ed è, perciò, chiaro che l'allo-sct convenzionale, anche quando si considerino i migliori risultati ottenibili, rimane proponibile solo per un piccolo selezionato numero di pazienti. Risultati degli Studi Clinici Non sono disponibili studi randomizzati che abbiano confrontato l'allo-sct convenzionale con approcci 273

7 P Iacopino et al. of patients was 43 years, with all patients younger than 60 years. Approximately half the patients (52%) were considered to have chemotherapy-responsive disease prior to transplant. One hundred and seventeen patients were conditioned with TBI in combination with chemotherapy; the remainder received HDC alone. GvHD prophylaxis was accomplished with cyclosporine A (CSA) plus methotrexate (MTX) or other agents in 68% of patients, while T-cell depletion alone or with CSA was used for the remaining patients. The CR rate was 44% overall and 60% in evaluable patients. Actuarial estimate of 4- and 7-years OS was 32% and 28%, respectively. Of note, 34% of patients entering CR remained relapse-free at six years after allo-sct. Patient gender had important consequence on outcome: women had a better survival at four years (41%) compared with men (26%). Further updates of EBMTR database are also available 33,34 ; the last one report analyzed 690 patients who underwent allo-sct from 1983 to1998. While OS was improved significantly over a recent 5-year period ( vs ), probability to obtain CR at the six months following transplant was approximately 50% and it was independent from the year of transplant. The relapse rate in patients who entered CR did not differ significantly between the times and was 19%-24% at 2 years after transplantation. After the second year, relapse rates were lower, but actuarial curve profile did not reach a plateau. The International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) reported outcomes of 265 allotransplanted patients, with most of them included also in the EBMTR 35. At four years of follow-up, OS was 35% for patients with good performance status (Karnofsky PS >70%) and 15% for patients with Karnofsky PS < 70%. The most extensive single institution experiences were reported from the Fred Hutchinson Cancer Research Center of Seattle 18,36, the Dana-Farber Cancer Institute of Boston 17, 37, 38, and the Arkansas University of Little Rock 39. In Seattle, 80 patients received before allo-sct highdose busulphan (BU) and cyclophosphamide (CTX), without (n=57) or with modified TBI (n=23). Sixty patients were allografted from an HLA-identical sibling donor, while the remainders received graft from unrelated donor (UD). The combination CSA + MTX was used as GvHD prophylaxis. Although most of patients were refractory, CR rate was 71%. Overall, TRM frequency was 56%, with 15% of delayed deaths (after 100 days post-transplant). The responses clearly influenced the 4-, and 5-years OS, with CR patients living longer than those without CR (50% vs. 24%, respectively) 36. standard. Gli studi che riportano specifici risultati nel mieloma sono basati su analisi retrospettive di database di Registri o su esperienze di singole istituzioni. Ci sono, inoltre, limitazioni per alcune evidence-based reviews perchè esse includevano casistiche estremamente eterogenee per caratteristiche demografiche dei pazienti, regimi di condizionamento, sorgenti di cellule staminali e profilassi della Graft versus Host Disease (GvHD). Ciononostante, i dati disponibili suggeriscono che, dopo i possibili precoci eventi negativi che accadono durante i primi 2 o 3 anni di follow-up dopo l'allo-sct, i pazienti che sopravvivono hanno meno ricadute tardive rispetto all'au-sct. La più ampia casistica proviene dall'ebmtr, in cui sono inclusi più di 360 pazienti (i risultati finali sono stati riportati su solo 162 pazienti) 25,26,32. L'età mediana dei pazienti era 43 anni (tutti i pazienti avevano comunque meno di 60 anni). Prima del trapianto, la metà circa dei pazienti è stata classificata come responsiva alla chemioterapia (52%). Centodiciassette pazienti sono stati trattati con TBI e chemioterapia; gli altri casi solo con chemioterapia. La profilassi per la GvHD è stata effettuata con ciclosporina A (CSA) in associazione con methotrexate (MTX) o altri agenti nel 68% dei pazienti. Nei rimanenti casi è stata utilizzata la T deplezione, da sola o con CSA. La percentuale di RC è stata 44% nell'intera coorte dei pazienti e 60% nei pazienti valutabili. L'OS attuariale stimata a 4 e 7 anni è stata rispettivamente 32% e 28%. Il sesso ha avuto un impatto significativo sulla sopravvivenza: le donne hanno mostrato una sopravvivenza migliore a 4 anni (41%) rispetto agli uomini (26%). È da sottolineare che il 34% dei pazienti che ha ottenuto la RC sono rimasti liberi da recidiva a 6 anni dall'allo-sct. In ulteriori aggiornamenti del database di EBMTR 33,34 sono stati analizzati i risultati di 690 pazienti sottoposti ad allo-sct negli anni dal 1983 al Mentre l'os è migliorata significativamente negli anni più recenti ( vs ), la probabilità di ottenere la RC nei successivi sei mesi dal trapianto è stata approssimativamente 50% ed essa è stata indipendente dall'epoca del trapianto. La percentuale di recidiva, valutata a 2 anni dal trapianto, nei pazienti che hanno ottenuto la RC non si è stata significativamente differente tra i due periodi ed è stata rispettivamente 19% e 24%. Dopo il secondo anno, il tasso di recidive è diminuito, ma la curva attuariale non ha raggiunto un plateau. L'International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) ha riportato i risultati dell'allotrapianto in 265 pazienti, la maggior parte dei quali inclusi anche nel registro EBMTR 35. Dopo un follow-up di 4 anni l'os è stata 35% nei pazienti con buon performance status (Karnofsky PS >70%) e 15% nei pazienti con 274

8 Allogeneic transplantation in Multiple Myeloma The Dana-Farber Cancer Institute group described outcomes of 66 patients receiving allo-sct from HLAmatched related donors 17,37,38. The conditioning regimen was TBI and CTX in 80%, and BU plus CTX in 20% of cases. GvHD prophylaxis consisted in a complement-mediated lysis of CD6 + cells by monoclonal antibody. TRM was substantially low (10%), probably because of both favourable patient characteristics and low incidence of grade =II GvHD (17%). Unfortunately, relapse at 2 years was similar to that observed after autologous transplant, indicating that T-depletion may have interfered with GvM effect. The Arkansas Group 39 treated 97 patients with allo- SCT, 80 from HLA-matched sibling donor and 17 from UD. Overall TRM rate was 57%, but approximately two thirds of cases were previously treated with one or two autologous transplant. At 3-years, the OS and the progression-free survival (PFS) was 17% and 11%, respectively. Kulkarni et al. from Royal Marsden 40,41 reported a high TRM in 45 patients, but 51% of patients were previously treated with autologous transplant. Of interest, patients, who survived the initial transplant-related toxicities, showed a prolonged PFS. Other recent studies suggested a favourable effect of better patient selection. The Vancouver Group 42 performed an analysis of 47 patients who underwent conventional allo-sct with either BU + MEL + CTX regimen (37/47) or BU + CTX combination (10/47). Patients included in that study were mostly transplanted after one line of prior therapy (35/47) and after short interval duration between diagnosis and transplant (mean 3.6 months, range ). At 5-years, actuarial OS and PFS was 54% and 37%, respectively. Cumulative non-relapse mortality was 21%. Similarly, the Southwest Oncology Group (SWOG Study 9321) observed an event-free survival (EFS) of 29% at 8-years in 37 patients who underwent allotransplant with TBI 1200 cgy and MEL 140 mg/m 2 used as front-line, following 2-4 induction cycles of VAD regimen and CTX (4,5g/m 2 ). Notably, no relapses were observed after 5 th year posttransplant 43. Use of efficacious anti-myeloma chemotherapeutic agents, couplet with an early timing of transplant, could explain 72% of CR obtained by Russel et al in 25 patients transplanted with fractioned TBI plus MEL at intermediate dosage (110mg/m 2 ). Finally, low TRM rates were reported by using PBSC 47 in early stages of disease 46. Karnofsky PS <70%. Le esperienze più importanti di singoli centri sono quelle riportate dal Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle 18,36, dal Dana Farber Cancer Institute di Boston 17, 37, 38, e dall'università dell'arkansas di Little Rock 39. A Seattle, 80 pazienti hanno ricevuto come condizionamento busulfano (BU) ad alte dosi e ciclofosfamide (CTX), senza (n=57) o con TBI modificata (n=23). Sessanta pazienti sono stati trapiantati con donatori familiari HLA-matched, mentre gli altri con donatori non correlati (UD). La combinazione CSA + MTX è stata usata per la profilassi della GvHD. Sebbene la gran parte dei pazienti fosse resistente, il tasso di RC è stato 71% e la TRM 56%, con il 15% di morti a 100 giorni dal trapianto. Le risposte hanno chiaramente influenzato l'os a 4 e 5 anni. Infatti, i pazienti che hanno ottenuto la RC sono sopravvissuti più a lungo rispetto a quelli che non la hanno ottenuta (rispettivamente OS 50% e 24%) 36. Il gruppo del Dana Faber Cancer Institute ha riportato i risultati di 66 pazienti sottoposti ad allo-sct con donatore familiare HLAmatched 17,37,38. Il regime di condizionamento è stato TBI e CTX nell'80% e BU più CTX nel 20% dei casi. La profilassi per la GvHD è stata effettuata con la deplezione delle cellule CD6 +, ottenuta ex-vivo mediante anticorpi monoclonali. La TRM è stata sostanzialmente bassa (10%), probabilmente a causa delle favorevoli caratteristiche dei pazienti e per la bassa incidenza (17%) della GvHD di grado II. Sfortunatamente, le recidive a 2 anni sono state simili a quelle osservate dopo trapianto autologo, evidenziando come la T-deplezione possa interferire con l'effetto GvM Il gruppo dell'arkansas 39 ha trattato 97 pazienti con allo- SCT, di cui 80 da donatori familiari e 17 da HLA-matched UD. Il tasso di TRM complessivo è stato 57%, ma circa 2/3 dei casi aveva ricevuto precedentemente da 1 o 2 trapianti autologhi. Dopo 3 anni, l'os e il PFS sono state rispettivamente 17% e 11%. Anche Kulkarni et al. del Royal Marsden 40,41 hanno osservato un'elevata TRM in 45 pazienti, ma anche in questo caso è da rilevare che il 51% era stato precedentemente sottoposto ad autotrapianto. È interessante notare come i pazienti sopravvissuti alla precoce tossicità legata al trapianto hanno mostrato una prolungata progression-free survival (PFS). Altri recenti studi hanno suggerito un effetto favorevole dell'allo-sct, quando la selezione dei pazienti è migliore. Il gruppo di Vancouver 42 ha condotto un'analisi su 47 pazienti sottoposti ad allo-sct sia con regime di condizionamento BU + MEL + CTX (37/47) sia con la combinazione BU + CTX (10/37). I pazienti inclusi in questo studio sono stati per lo più trapiantati dopo una sola linea di chemioterapia (35/47) e con un breve intervallo tra la diagnosi e il trapianto 275

9 P Iacopino et al. Graft versus Host Disease The development of GvHD, both acute (agvhd) and chronic (cgvhd), accounted for significant morbidity and mortality in the majority of reports. The incidence and severity of GvHD were primarily affected by donor/patient histocompatibility matching, but several other factors were involved. Gender diversity between donor and patient (female donor, male patient), donor age, allo-immunization, conditioning regimen intensity, and donor or patient CMV seropositivity were risk factors frequently identified in retrospective studies 22,23, Newer prophylactic agents, as CSA or Tacrolimus, have deeply reduced the impact of the prognostic factors, but performance status, disease stage and patient age remain adverse factors for the outcome. Moreover, MM patients are often elderly with a long history of disease and frequently receive dexamethasone as component of conventional treatment. This represents a favourable background for the GvHD pathogenesis that in turn may induce a high TRM during both agvhd and cgvhd 28. However, a wide variability in frequency of both severe agvhd (grade III and IV) and extensive cgvhd, and of related-mortality was reported in the literature. Differences could be due to different inclusion criteria, prophylaxis regimens, donor type (related or UD), and graft source. In particular, following conventional prophylaxis GvHD was observed up to 80% of transplanted patients 17,18,21, In 20% of cases, it was particularly severe and was the major cause of death in 30-40% of patients. Specifically, in the EBMTR studies patients with grade III and IV GvHD had a very short median of survival 24,26. T-cell depletion of donor cells may decrease GvHD rate. Nevertheless, a survival benefit was not noted because of higher relapse rate due to the loss of GvM activity as well as the residual TRM, caused by conditioning toxicities or infections. Using CD6 + cell depletion technique in a 54- patient trial, Alyea et al. 17,37,38 reduced the incidence of grade III-IV agvhd to only 7% of patients, with 47% of patients GvHD-free and no GvHD-related deaths. Chronic GvHD incidence was also very low, but cumulative risk for TRM remained 1.7 times higher than in patients undergoing autologous transplant 38. The reduction of GvM effect caused by T-cell depletion was indirectly highlighted by the lack of differences in terms of 2-year PFS rates between autologous (26%) and allogeneic transplant (22%). The same Group infused 1-3 x10 7 /Kg donor CD4 + lymphocytes to 14 patients without evidences of GvHD and obtained a clear empowering of GvM effect with a high 5-years PFS (mediana 3-6 mesi, range 1,4-43,3). A 5 anni, l'os e il PFS attuariali sono state rispettivamente 54% e 37%. La mortalità cumulativa non da recidiva è stata 21%. In maniera similare, il Southwest Oncology Group (SWOG Study 9321) ha osservato 29% di event-free survival (EFS) dopo 8 anni in 37 pazienti sottoposti ad allo-sct previo condizionamento con TBI 1200 cgy e MEL 140 mg/mq e usato in prima linea dopo 2-4 cicli di induzione con regimi VAD e CTX (4,5g/mq). In particolare, non è stata registrata alcuna ricaduta a 5 anni dal trapianto. L'impiego di efficaci agenti chemioterapici antimieloma insieme al precoce timing del trapianto, potrebbe spiegare il 72% di RC ottenute da Russel et al in 25 pazienti trapiantati con TBI frazionata + MEL a dosaggio intermedio (110mg/mq). Infine, bassi tassi di TRM stati riportati con l'uso di PBSC 47 nelle fasi precoci di malattia 46. Graft versus Host Disease Lo sviluppo della GvHD, sia acuta (agvhd) sia cronica (cgvhd), giustifica la notevole morbilità e mortalità riportate nella maggioranza degli studi. L'incidenza e l'intensità della GvHD sono influenzate, in primo luogo, dal grado di compatibilità donatore/ricevente, ma parecchi altri fattori sono implicati. La diversità di sesso tra donatore e paziente (donatore donna, paziente uomo), l'età del donatore, l'alloimmunizzazione, l'intensità del regime di condizionamento, la sieropositività CMV del donatore o del paziente sono stati spesso identificati quali fattori di rischio, spesso in studi retrospettivi 22,23, Le nuove terapie di profilassi come la CSA o il Tacrolimus hanno ridotto di parecchio l'impatto dei citati fattori prognostici, ma il performance status, lo stadio della malattia, l'età del paziente continuano ad avere un impatto sfavorevole sulla GvHD. Inoltre, i pazienti con MM sono spesso anziani, con una lunga storia di malattia e frequentemente ricevono desametasone durante la chemioterapia d'induzione. Questo rappresenta un terreno fertile per lo sviluppo della GvHD che a sua volta si correla con un'elevata TRM. Occorre però considerare che in letteratura esiste un'ampia variabilità riguardo alla frequenza della agvhd grave (III e IV grado) e di quella cronica di grado esteso. Tale variabilità potrebbe essere dovuta ai criteri di inclusione, ai regimi profilattici, al tipo di donatore (familiare o UD) e alle sorgenti delle cellule staminali che sono anch'essi assai variabili nelle differenti casistiche. Dopo una profilassi convenzionale, la frequenza della GvHD è stata riportata fino all'80% dei pazienti 17,18,21, Nel 20% dei pazienti è stata particolarmente grave e ha costituito la principale causa di decesso nel 30-40% dei casi. Negli studi 276

10 Allogeneic transplantation in Multiple Myeloma rate. In terms of control of infectious complications, additional positive effect of CD4 + DLI was the faster immunological recovery 56. Unfortunately, it was not possible to give DLI to 10 out 24 planned patients, because of post-transplant complications 57. The main reason of exclusion was toxicity associated to conditioning regimens (21 patients: TBI + CTX; 3 patients: BU + CTX). Analogously, also in other studies high intensity of conditioning regimens reduced the potential benefits of T- cell depletion and of subsequent adoptive immunotherapy 58,59. An exception to these results was a small trial of 18 patients reported by Kroger and coworkers 60, in which in-vivo T-depletion with anti-lymphocyte serum (ATG) was utilized resulting in 17% TRM and 6% severe grade GvHD. After a median follow-up of 41 months, the estimated OS and PFS at 6 years were 77% and 31%, respectively. Moreover, the probability of being in CR after allotransplant plus DLI (partial remission or relapsed patients) was 62%. Conditioning regimens Myeloablative conditioning regimens have two main objectives: 1) to reduce of patient allogeneic immunoreactivity and, therefore, to promote engraftment of SC donor (immunoablative effect), 2) to eradicate potentially malignant cells of underlying disease (antineoplastic activity). The most frequently used myeloablative regimens include TBI (as single or fractioned dose) or BU associated to one (generally CTX) or more cytotoxic drugs. Currently, no particular regimen is identified as superior in terms of remission rates or toxicity profile in allo-sct in contrast to au-sct, where MEL alone represents the standard treatment. It is important to note, however, that it is highly difficult to draw conclusive information from published studies, because of their heterogeneity regarding both patient characteristics and used agents. For instances, TBI was generally administered with different schedules in terms of dose or fractionations, and the intensity of conditioning regimens was often tailored, in the same trial, to single patient characteristics, in order to give more intensive schemes to poor prognosis patients. These dose or regimen adjustments can potentially ensure TRM reduction in particular subgroups of patients, but they biased studies comparing benefits of different conditioning regimens. Specifically, no differences were observed comparing conditioning regimens with or without radiotherapy. Indeed, in the EBMTR analyses, OS and remission rate were not significantly different between dell'ebmtr, in particolare, i pazienti con GvHD di III e IV grado hanno presentato una mediana di sopravvivenza particolarmente breve 24,26. La deplezione delle cellule T del donatore può far diminuire il tasso della GvHD, ma nonostante ciò non è stato notato alcun beneficio in termini di sopravvivenza a causa della maggiore frequenza delle recidive conseguenti alla perdita dell'effetto GvM e della TRM elevata secondaria alla tossicità dei condizionamenti standard ed alle infezioni legate al ritardo nella ricostituzione immunologica dei pazienti. Utilizzando la tecnica della deplezione delle cellule CD6 + in 54 pazienti, Alyea et al. 17,37,38 hanno osservato solo 7% di agvhd, di grado III e IV, con 47% dei pazienti privi di agvhd e nessun decesso da GvHD. Anche l'incidenza della GvHD cronica è stata piuttosto bassa, ma il rischio cumulativo di TRM è rimasta 1,7 volte maggiore di quello osservato in pazienti sottoposti ad au-sct. La riduzione dell'effetto GvM, causato dalla deplezione delle cellule T, è stata indirettamente sottolineata dalla mancanza di differenza in termini di PFS a due anni fra au-sct (26%) e allo-sct (22%). Lo stesso gruppo ha infuso 1-3 x10 7 /Kg di linfociti CD4 + del donatore a 14 pazienti, i quali, pur non mostrando segni di GvHD, hanno ottenuto una migliore PFS a 5 anni per effetto del potenziamento della GvM. Un ulteriore effetto positivo delle DLI CD4 +, in termini di controllo delle complicanze infettive, è stata la migliore ricostituzione immunologica 56. Sfortunatamente, non è stato possibile infondere le DLI a 10 dei 24 pazienti a causa di complicanze post-trapianto 57. La principale ragione di questa esclusione è stata la tossicità correlata al condizionamento (21 pazienti: TBI + CTX, 3 pazienti: BU + CTX). Analogamente, in altri studi l'elevata intensità del condizionamento ha ridotto i potenziali benefici della T-deplezione e della successiva immunoterapia adottiva 58,59. Un'eccezione a questi risultati è stato un piccolo trial clinico, condotto da Kroger et al. 60 in 18 pazienti, nei quali la T-deplezione è stata effettuata in vivo mediante siero antilinfociti T (ATG), ottenendo 17% di TRM e 6% di GvHD di grado severo. Dopo un follow-up di 41 mesi, l'os e il PFS stimati a 6 anni, sono stati rispettivamente 77% e 31%. Inoltre, la probabilità di ottenere la RC dopo allotrapianto e DLI nei pazienti recidivati o in remissione parziale (RP) è stata 62%. Regimi di Condizionamento I regimi di condizionamento mieloablativi hanno due principali obiettivi: 1) ridurre l'immunoreattività allogenica del paziente per promuovere l'attecchimento delle SC del donatore (effetto immunoablativo); 2) eradicare potenzialmente le cellule maligne della malattia di base 277

11 P Iacopino et al. TBI plus chemotherapy and BU+CTX regimen 28. In the Seattle study, conducted in patients with a prevalent chemorefractory disease (79%), no difference was noted between TBI+BU+CTX and BU+CTX regimen in terms of toxicity, remission rate, PFS and OS. However, as previously mentioned, in this experience radiotherapy was only used in patients with advanced disease and poor prognosis 18. Several studies included MEL in preparative regimen for allo-sct because of its relative tolerability and efficacy in the MM setting. Of interest, Vancouver Group 42 reported a high CR rate (58%) and a cumulative TRM of 21% in 47 chemosensitive patients using BU+CTX+MEL combination. Similar results were obtained by the Nottingham City Hospital Group 61 with TBI+MEL in 25 patients, half of them with advanced or refractory disease. Moreover, Majolino et al. 62, using MEL+BU as conditioning regimen, reported a reduced TRM rate (16% after 100 days) and a high CR rate (73%) in 30 patients transplanted with PBSC. The favourable effects of MEL was recently highlighted by the Clinical Trials Committee of the British Society of Blood and Marrow Transplantation 63, that undertook a retrospective multicentre analysis of 139 patients (median age 44.4 years) undergoing allo-sct. The majority of patients received TBI combined with either MEL (56.9%) or CTX (28.5%). Overall, TRM was 37.9% at 1 year and was not significantly different for patients receiving MEL/TBI compared with CTX/TBI. A significantly higher proportion of patients with continuing disease at the time of transplant achieved CR post-transplant following MEL/ TBI conditioning compared with CTX/TBI (52.9% and 33.4% respectively, p=0.009). Relapse/progression rates at 5 years were significantly lower for MEL/TBI (36.7%) compared with CTX/TBI (80.8%, p<0.0001) and remained significant in multivariate analysis. This resulted in an OS at 5 years of 44.1% and 28.1% for MEL/TBI and CTX/TBI, respectively (p=0.059). Further intensification of conditioning regimens had not improved overall outcome. For instance, the TBI+BCNU+VP-16+ARAC+CTX combination produced an elevated CR rate (51%) in 35 chemosensitive patients at the Jowa University. In this study, however, TRM was high (approximately 30% at 100 days), despite transplant program incorporated T-cell depletion 58. Prognostic and predictive factors Accurate predictive and prognostic models are needed for the better management of patients. Predictive factors are those that permit estimation of likelihood of response (attività antineoplastica). I trattamenti mieloablativi più frequentemente usati includono la TBI (in dose singola o frazionata) o il BU associato ad uno (di solito CTX) o più farmaci citotosici. Fino ad ora, non è stato identificato alcun particolare regime che possa essere considerato superiore ad altri in termini di tossicità ed efficacia per gli allo-sct, contrariamente a quanto è accaduto per gli autotrapianti, dove il MEL ad alte dosi da solo è ritenuto il condizionamento standard. È importante notare, comunque, che è molto difficile trarre informazioni conclusive dagli studi pubblicati a causa della loro eterogeneità, concernente sia le caratteristiche dei pazienti sia i farmaci utilizzati. Per esempio, la TBI è stata effettuata con modalità diverse in termini di dosi o frazionamento. Inoltre, l'intensità dei regimi di condizionamento è stata spesso adattata alle caratteristiche del singolo paziente nell'ambito dello stesso studio, al fine di trattare con maggiore intensità i pazienti con prognosi sfavorevole. Questi aggiustamenti delle dosi e dei farmaci possono aver assicurato la riduzione della TRM in particolari sottogruppi di pazienti, ma hanno ridotto il valore degli studi che confrontavano i benefici dei vari regimi di condizionamento. Comunque, non sono state osservate differenze significative di risultati quando sono stati confrontati regimi di condizionamento, con o senza radioterapia. In effetti, negli studi dell'ebmtr l'os e le percentuali di risposta non sono state significativamente differenti dopo TBI + chemioterapia e BU + CTX 28. Nello studio di Seattle, condotto su pazienti con malattia prevalentemente chemiorefrattaria (79%), non è stata notata alcuna differenza tra TBI + BU + CTX e BU + CTX, in termini di tossicità, tasso di remissione, PFS e OS. Come in precedenza sottolineato, però, in questo studio la radioterapia è stata impiegata solo nei pazienti con malattia in fase avanzata e a prognosi sfavorevole 18. Nei regimi di condizionamento per l'allo-sct è stato frequentemente incluso il MEL per la sua relativa tollerabilità e per la sua efficacia nel MM. Interessanti sono stati i risultati ottenuti dal gruppo di Vancouver 42, il quale ha registrato un'elevata percentuale di RC (58%) e una TRM cumulativa del 21% in 47 pazienti chemiosensibili con la combinazione BU + CTX + MEL. Risultati similari sono stati ottenuti dal Nottingham City Hospital 61 con TBI + MEL in 25 pazienti, metà dei quali con malattia in fase avanzata e refrattaria. Inoltre, Majolino et al. 62, usando MEL + BU come condizionamento hanno riportato una bassa TRM (16% a 100 giorni) ed un'elevata percentuale di RC (73%) in 30 pazienti trapiantati con PBSC. Gli effetti benefici del MEL sono stati di recente evidenziati dal Clinical Trials Committee of the British Society of Blood and Marrow 278

12 Allogeneic transplantation in Multiple Myeloma to therapy, while prognostic factors allow for an estimation of likelihood of survival time. At present, there is no clear distinction between predictive and prognostic factors in MM, and thus most studies have focused on the use of prognostic factors. For several decades, tumor burden, classified according to Durie and Salmon classification 64, was the only risk factor criteria used for determining patient prognosis. In recent years, additional factors (including β 2 -microglobulin, LDH, protein-c reactive, histological pattern and plasma cells morphology, labeling index, and cytogenetic abnormalities) were considered as significant predictors of survival for MM, after standard dose chemotherapy. However, other parameters (plasma cell phenotype, angiogenic factors, microvessel density, MRI, etc) were also investigated for correlation with OS or EFS. In autologous setting, large studies confirmed the clinical relevance of some parameters, including both baseline disease characteristics such as chromosome 13 abnormalities, high levels of β 2 -microglobulin and C- reactive protein, and prolonged prior therapy Due to the prevalent enrolment of high-risk and/or heavily pretreated patients, the role of aforementioned prognostic factors remains controversial in allo-sct 69. Even large cohorts include too few good-risk patients and therefore it is difficult, if not impossible, the comparison of subgroups with different prognosis. On the other hand, additional factors (i.e. HLA-matching, donor or patient gender, etc) are clinically relevant for the outcome, and this renders more complex to establish the impact of disease characteristics on prognosis. Nevertheless, single institution or multicentre experiences have suggested that several parameters could be considered as predictors of the overall outcome after myeloablative allo-sct. Age, Sex. Age was considered as prognostic factor only in one limited experience 61, likely because older patients (>50 years) are seldom candidate to transplant. In the EBMTR study, females had a better OS (41% at 4-years) 33. Other trials did not indicate that gender is of importance in allo-sct of MM patients. Tumor burden, MM type and laboratory parameters. Disease stage at first diagnosis and at transplant is a key prognostic factor for survival 18,69. A longer duration of survival was seen in EBMTR patients with IgA or Bence Jones myeloma, but other studies did not confirm the prognostic significance of such subtypes or indicate different subtypes as positive prognostic factors 41. The other rare MM types (i.e. IgD, IgE, IgM), were not included in the analyses. However, a recent retrospective EBMTR Transplantation 63 che ha intrapreso un'analisi retrospettiva multicentrica su 139 pazienti (età media 44,4 anni), sottoposti ad allo-sct. La maggioranza dei pazienti ha ricevuto TBI combinata sia con MEL (56,95) sia con CTX (28,5%). Complessivamente, la TRM è stata 37,9% ad un anno e non significativamente diversa per i pazienti sottoposti a MEL/ TBI versus quelli sottoposti a CTX/TBI. Una percentuale maggiore, statisticamente significativa, di pazienti con residuo di malattia all'epoca del trapianto ha raggiunto una RC nel post trapianto con il condizionamento MEL/TBI rispetto al condizionamento CTX/TBI (rispettivamente 52,9% e 33,4%, p=0,009). I tassi di progressione/recidiva a 5 anni sono stati minori dopo MEL/TBI (36,7%) rispetto a CTX/ TBI (80,8%, p<0,0001) e sono rimasti statisticamente significativi in analisi multivariata. L'OS a 5 anni è risultata 44,1% e 28,1% rispettivamente, dopo MEL/TBI e CTX/TBI (p=0,059). L'ulteriore intensificazione dei regimi di condizionamento non ha migliorato i risultati complessivi. Per esempio, la combinazione TBI + BCNU + VP-16 + ARAC + CTX ha prodotto un elevato tasso di RC (51%) nei pazienti chemiosensibili alla Iowa University 58. In questo studio, però, la TRM è stata elevata (circa il 30% a 100 giorni), nonostante il programma avesse previsto la deplezione delle cellule T. Fattori Prognostici e Predittivi Accurati modelli prognostici e predittivi si rendono necessari per un migliore trattamento dei pazienti. I fattori predittivi sono quelli che consentono di stimare la probabilità di risposta alle terapie, mentre quelli prognostici consentono di prevedere la probabilità di sopravvivenza. Attualmente, non c'è una netta distinzione tra fattori prognostici e predittivi nel MM e perciò la maggior parte degli studi si è stata centrata sull'uso dei fattori prognostici. Per parecchie decadi, la massa tumorale, valutata secondo la classificazione di Durie e Salmon, è stata il solo criterio usato per stabilire la prognosi del paziente. Negli ultimi anni, la beta 2 microglobulina, il livello di LDH, la proteina C reattiva, il pattern istologico e la morfologia delle plasmacellule sono stati considerati come fattori prognostici correlati alla sopravvivenza nei pazienti affetti da MM dopo chemioterapia convenzionale. Altri parametri (fenotipo delle plasmacellule, fattori angiogenetici, densità del microcircolo, MRI, etc.) sono stati anche valutati per la loro correlazione con l'os e l'efs. Nel trapianto autologo numerosi studi hanno confermato la rilevanza clinica sia di alcune caratteristiche della patologia di base, come le anomalie del cromosoma 13, gli elevati livelli di beta 2 microglobulina e della proteina C reattiva, sia del numero 279

13 P Iacopino et al. analysis on 19 patients with rare forms of MM did not observed any difference with other MM subtypes 70. Lower β2-microglobulin level was associated with better prognosis in three large studies 36,39,69. Analogous significance had the serum LDH level in the Arkansas experience 39. Finally, pre-transplant low levels of serum albumin (less than 3.0 g/ dl) were associated with a high TRM rate 18 and a short DFS 39. Donor Characteristics. Similarly, to other haematological malignancies, in particular chronic myeloid leukaemia (CML) 71, donor sex and gender difference between donor and recipient is considered as significant predictor for both PFS and OS. The EBMTR and Seattle studies demonstrated that combination of a female donor with male patient increased TRM risk (due to GvHD), but promoted GvM effect, therefore inducing significant lower relapse rate 27,72. In particular in the Seattle study, the risk of progression or disease relapse was 4.3 times superior for both gender patients transplanted with male donors 72. However, donor sex did not influence DFS, because patients transplanted with marrow from female donors had a greater risk of death, primarily from GvHD and infections. In EBMTR studies, the worst outcome was observed in male patients transplanted with female donors 73. However, update of EBMTR data showed that, with the recent decrease in TRM that unmasked the reduced relapse rate, OS improved and became similar in male-male and femalemale combination 74. This study confirmed the previous observation that the combination female recipient female donor had the best outcome in MM. Conversely, the unrelated status of donor had no influences on the outcome 30,39. This result was likely due to the frequent use of T-cell depletion for GvHD prophylaxis or the relatively low number of UD transplants. Disease Status at Transplant and Timing. Almost all the experiences demonstrated the prognostic importance of disease status at the transplant in terms of chemosensitivity, response to previous treatment, number and type of previous therapy (autologous transplant vs. standard dose chemotherapy), or interval time from the diagnosis Response to Transplantation and GvHD. Although it is incorrect consider response to transplant and mildmoderate GvHD as prognostic factors, they largely produce both a better OS and DFS This is particularly true when outcome is correlated with response assessed using polymerase chain reaction based assay (PCR) for detection of residual myeloma cells below the limits of conventional methods of analysis delle linee di chemioterapia. Il loro ruolo rimane però controverso nell'ambito dell'allo-sct, perché sono avviati a tale procedura quasi esclusivamente pazienti pluritrattati e con fattori di rischio sfavorevoli. Anche i più ampi trials includono un numero basso di pazienti a buona prognosi. Perciò, è difficile, se non impossibile, il confronto tra sottogruppi con differente prognosi. D'altra parte, fattori aggiuntivi (per esempio compatibilità HLA, sesso del donatore e del paziente, etc.) sono clinicamente rilevanti per il risultato finale e ciò rende più complesso stabilire l'impatto delle caratteristiche della malattia sulla prognosi. Ciò nonostante, esperienze di singole istituzioni o multicentriche hanno suggerito che diversi parametri possono essere considerati come predittivi dei risultati clinici dopo allo-sct mieloablativo. Età, sesso. L'età è stata considerata un fattore prognostico in un solo piccolo studio 61, probabilmente perché i pazienti con più di 50 anni sono raramente candidabili ad un allo-sct convenzionale. Nello studio dell'ebmtr, le donne hanno una migliore OS (41% a 4 anni) 33. Altri studi non hanno confermato l'importanza del sesso per la prognosi dei pazienti sottoposti ad allo-sct; Massa tumorale, tipo di MM e parametri di laboratorio. Lo stadio di malattia alla diagnosi ed al trapianto è un fattore chiave per la prognosi e la sopravvivenza 18,69. Una migliore sopravvivenza fu evidenziata nei pazienti dell'ebmtr con mieloma IgA o micromolecolare, ma altri studi non hanno confermato il significato prognostico di questi sottotipi e non hanno indicato altri sottotipi come fattori prognostici favorevoli 41. Gli altri tipi rari (IgD, IgE, IgM) non sono stati generalmente inclusi nelle analisi. Tuttavia, una recente valutazione retrospettiva dell'ebmtr su 19 pazienti con forme rare di MM non ha rilevato differenze nei risultati confrontati con gli altri sottotipi di MM 70. Bassi livelli di β2 microglobulina sono stati associati ad una migliore prognosi in 3 ampi studi 36,39,69. Un analogo significato è stato attribuito al livello della LDH serica nell'esperienza di Arkansas 39. Infine, bassi livelli di albumina serica (meno di 3,0g/dL) sono stati associati con un più elevato tasso di TRM 18 e una breve DFS 39. Caratteristiche del donatore. Come negli altri tumori del sangue, in particolare nella leucemia mieloide cronica (LMC) 71, il sesso del donatore e la differenza di sesso tra donatore e ricevente è considerato un fattore predittivo la PFS e l'os. Gli studi dell'ebmtr e di Seattle hanno dimostrato che la combinazione donatrice-paziente maschio aumentava il rischio di TRM (dovuto alla GvHD), ma promuoveva anche l'effetto GvM, producendo un minore 280

14 Allogeneic transplantation in Multiple Myeloma Finally, presence of cgvhd reduces the relapse or progression risk 19,62. Peripheral Blood Stem Cells Information on outcomes of PBSC transplantation (PBSCT) following conventional myeloablative conditioning regimen derives mainly from leukaemia patients, because very few MM patients were transplanted with this source and perspective-randomized trials are lacking. Allogeneic PBSC, collected after administration of haematopoietic growth factors, have the advantage of faster granulocytes and platelets engraftment (due to presence of high number of CD34 + cells), that, in turn, induce a reduction of bacterial infections, haemorrhagic risk and hospitalization duration Donor safety and convenience are relevant aspects related to the PBSC use, because donor is undergoing to haematopoietic growth factor administration and at least two aphaeretic procedures. Regarding the recipient, the higher T lymphocyte dose infused (10 times superior than with BM) could theoretically induce an elevated incidence of severe GvHD that, however, could be associated with an empowered GvL effect 83,84. The potential impact of other differences between peripheral blood and BM, like higher number of monocytes 83,85 and lack of mesenchimal stem cells 81, was not fully clarified. Donor generally preferred PBSC use instead of BM. Furthermore, G-CSF was well tolerated and, so far, no longterm adverse events were reported Acute side effects were generally transient and mild, if the potential procoagulative risk of cytokines 89 was preventively avoided. Importantly, however, spleen ruptures risk 90 and fatal events in a range of 1:15,000-20,000 cases (it is 1:10,000 following BM harvest) 81, was reported. In our experience including 120 PBSCT, bone pain, fever, and headache were observed, but no long-term adverse events were noted after a postcollection follow-up ranging 1-76 months 88. One of the major concerns regarding the PBSCT is the clinical effect of lymphocyte dose, markedly higher than in BM transplantation (BMT). In theory, as aforementioned, infusion of immunocompetent cells could allow an increased risk of agvhd. However, initial clinical studies and metaanalysis of studies published until indicated that the risk of agvhd may be increased after PBSCT, but it was not as high as one could expect, since T cells were 1-2 logs higher than marrow transplantation. Recent trials confirmed a similar risk of agvhd 85,95-99, while the EBMTR study 100 reported a 13% greater incidence of grade II-IV agvhd and a 12% greater incidence of grade III-IV agvhd with PBSCT. tasso di recidive 27,72. Nello studio di Seattle, in particolare, il rischio di progressione o recidiva è stato 4,3 volte superiore per i pazienti di entrambi i sessi trapiantati con donatori maschi 72. Il sesso del donatore non ha influenzato però la DFS, perché i pazienti trapiantati con midollo di donatrici hanno avuto un maggior rischio di morte principalmente a causa della GvHD e di infezioni. Negli studi dell'ebmtr, il peggior risultato è stato osservato in pazienti maschi trapiantati con donatrici 73. L'aggiornamento dei dati dell'ebmtr ha però mostrato che, con la recente diminuzione della TRM che ha smascherato il ridotto tasso di recidive, l'os è migliorata ed è divenuta simile nelle combinazioni uomo/uomo e donna/uomo 74. Questo studio ha confermato le precedenti osservazioni secondo cui la combinazione donna paziente/donna donatore ha determinato i migliori risultati nel MM. Viceversa, il sesso dei donatori non correlati non ha avuto alcuna influenza sul risultato finale dell'allo-sct 30,39. Questo dato è stato verosimilmente dovuto all'uso frequente della T-deplezione per la profilassi della GvHD o per il numero relativamente basso dei trapianti UD. Stato di malattia al trapianto e timing. Quasi tutte le esperienze hanno dimostrato l'importanza prognostica dello stato di malattia al trapianto in termini di chemiosensibilità, della risposta ai precedenti trattamenti, del numero e tipologia delle precedenti terapie (trapianto autologo versus dose standard di chemioterapia), e dell'intervallo trapianto-diagnosi. Risposta al trapianto e GvHD. Sebbene non sia corretto considerare la risposta al trattamento e la GvHD lieve-moderata come fattori prognostici, essi producono chiaramente sia una migliore OS che una migliore DFS Ciò è particolarmente vero quando l'outcome è correlato alla risposta valutata con la polymerase chain reactionbased assay (PCR) per la determinazione delle cellule mielomatose residue non valutabili con le metodiche convenzionali Infine, la cgvhd riduce il rischio di recidiva o progressione 19,62. Cellule Staminali Periferiche Le informazioni sui risultati del trapianto con PBSC e regime di condizionamento mieloablativo derivano principalmente da pazienti affetti da leucemia, poiché pochissimi pazienti affetti da MM sono stati trapiantati con questa fonte e mancano studi prospettici randomizzati. Le PBSC allogeniche, collezionate dopo somministrazione di fattori di crescita emopoietici, hanno il vantaggio di un più rapido attecchimento dei granulociti e delle piastrine 281

15 P Iacopino et al. The significantly higher incidence observed in the EBMTR study is possibly explained by the omission of MTX dose on day +11. The relatively low incidence of agvhd observed with PBSC resulted probably from the modulation of lymphocytes induced by G-CSF in healthy. Studies in this area demonstrated that G-CSF inhibits proliferation, enhances T-lymphocyte apoptosis, and polarizes T-cells towards a Th-2/Tc-2 phenotype by affecting cytokine production (see 101 for references). The observation that PBSCT is not associated with an increased incidence of agvhd may be not extended to cgvhd. In almost all the retrospective and prospective studies 83-85,92,99-102, an increased frequency or trend toward a higher cumulative incidence of cgvhd was noted. Moreover, patients who received PBSCT were likely to have more extensive cgvhd, requiring more courses of therapy than those allografted with BM 103. The severity of cgvhd after transplantation may be a crucial determinant for using either marrow or peripheral blood graft. Indeed, there is no doubt that the extensive cgvhd is a major cause of nonrelapse morbidity and mortality after allo-sct. Moreover, it is associated with decreased quality of life, impaired functional status, and immunodeficiency leading toward susceptibility to both opportunistic infections and second neoplasia 102. Furthermore, it is essential to take into account that cgvhd is protective against relapse and may be associated with better long-term survival, particularly when PBSC are used in high-risk patients 81, Similar outcomes were observed with PBSCT from UD. In one large casematched study, relapse and survival rate were not statistically different between PBSCT and BMT, but a faster haematological recovery was noted after PBSC graft 107. After PBSCT, a trend towards an increased acute and chronic GvHD frequency was registered, without any advantage in terms of DFS 108. In MM patients, two non-randomized trials demonstrated a better outcome with PBSCT 30,45,62, but a third registered results substantially similar to BMT 109. In particular, Majolino et al. 62, in 30 patients treated with chemotherapy-based conditioning and CSA plus MTX for GvHD prophylaxis, observed faster neutrophil (12 days) and platelets (13 days) recovery. Grade >II agvhd was common (53%), but severe agvhd occurred in few patients (16%). Actuarial incidence of cgvhd was 65%, whereas 100-day TRM was 16%. Of the 27 evaluable patients, 22 patients (81%) maintained or achieved CR following transplantation. Nine out of the 10 patients studied obtained molecular remission (PCR-negative for IgH-gene rearrangement evaluated with specific patient probes). The (dovuto alla presenza di un alto numero di cellule CD34 + ), che si traduce nella riduzione delle infezioni batteriche, del rischio emorragico e della durata di ospedalizzazione La sicurezza del donatore e il suo consenso alla modalità di donazione sono aspetti rilevanti dell'uso delle PBSC, perché al donatore viene somministrato il fattore di crescita emopoietico (G-CSF) ed egli è sottoposto ad almeno due procedure aferetiche. Per quanto riguarda il ricevente, la dose di linfociti T infusi (10 volte superiori rispetto al midollo) potrebbe teoricamente indurre un'elevata incidenza di severa GvHD che, però, potrebbe essere associata con un rinforzato effetto GvL 83,84. Il potenziale impatto di altre differenze tra PBSC e BM, quali il maggiore numero di monociti 83,85 e la mancanza di cellule staminali mesenchimali, non è stato totalmente chiarito 81. Il donatore preferisce generalmente donare PBSC invece che midollo osseo. Inoltre, il G-CSF è ben tollerato e finora non sono stati riportati eventi avversi a lungo termine Gli effetti collaterali acuti sono stati generalmente transitori e di lieve entità, quando è stato evitato il potenziale rischio procoagulativo delle citochine 89. Rarissimi ma importanti sono il rischio di rottura di milza 90 e di eventi fatali che possono accadere in 1: casi 81. Un rischio analogo di morte di 1: è stato riportato anche dopo donazione di midollo osseo. Nella nostra esperienza, che comprende 120 donazioni di PBSC, sono stati frequentemente osservati dolori ossei, febbre e cefalea, ma nessun evento acuto avverso grave o sequela a lungo termine è avvenuta dopo un follow-up di 1-76 mesi 88. Una delle preoccupazioni più importanti del trapianto con PBSC è l'effetto clinico della dose di linfociti, marcatamente più elevata rispetto al trapianto con cellule midollari. Come prima menzionato, l'infusione di un maggior numero di cellule immunocompetenti in teoria dovrebbe provocare un aumento del rischio di agvhd. Gli studi clinici iniziali e le metanalisi di studi pubblicati sino al hanno indicato, tuttavia, che il rischio di agvhd è stato elevato dopo trapianto con PBSC, ma non in maniera più rilevante di quanto atteso, considerato che le cellule T infuse sono state 1-2 logaritmi più numerose che nel trapianto con midollo osseo. Studi recenti hanno confermato un rischio di agvhd 85,95-99 simile fra le due sorgenti, mentre lo studio dell'ebmtr 100 ha notato dopo trapianto di PBSC un aumento del 13% della agvhd, di grado II-IV, ed una maggiore incidenza di agvhd, di grado III-IV. L'elevata incidenza osservata in tale studio potrebbe essere spiegata dalla mancata somministrazione della dose di MTX a giorno +11. Nel complesso, la relativa bassa incidenza di agvhd dopo trapianto con PBSC è considerata secondaria alla 282

16 Allogeneic transplantation in Multiple Myeloma 6-years OS and PFS was 60% and 67%, respectively. By multivariate analysis, agvhd was associated with a higher TRM, cgvhd with a better PFS. On the contrary, the retrospective case-matched study of EBMTR 109, comparing 224 PBSCT vs. 297 BMT, indicated that there might be a small, but borderline significant disadvantage of using PBSC (OS at 3 years: PBSCT 44% and BMT 53%; p=0.05). CR rates were similar between the two groups (54% vs. 55%), the 1-year TRM rates did not differ (PBSC: 33%; BM: 28%; p=0.14). No differences were registered for agvhd (absent: 30 % vs. 36 %; grade I: 25% vs. 26 %; grade II: 30% vs. 26%; grade III-IV: 15% vs. 12%; p=0.08) and for cgvhd (26% vs. 25% at 6 months, 38% vs. 33% at 12 months, 59% vs. 40% at 2 years; p=0.09). Additionally, no differences were detected between the two groups in terms of PFS and relapse rates, although a trend towards better survival was observed in stage I-II subgroup of patients transplanted with PBSC (p=0.06). Syngenic transplantation Syngenic transplant differs from autologous transplants, because infused stem cells are not treated with cytotoxics and there is no risk for neoplastic contamination. Theoretically, the outcome following syngenic transplant is different from matched-related, for the absence of immunological effects. In practice, a GvHD could be detected also following syngenic transplants and, at least in leukaemic patients, infused lymphocytes could have an induction effect on the syngenic GvL 110. Two studies analyzed the syngenic transplant in MM patients. The Seattle study 111 evaluated 11 patients with MM in advanced phase. Nine out 11 dead (2 for TRM, 7 for progression or relapse), but two were alive after 9 and 15 years posttransplant. This poor outcome is in contrast to that of the EBMTR case-matched study 112, which compared to 25 syngenic transplants, 125 au-sct, and 125 related HLAmatched allo-sct. In this study, at the time of follow-up, 17 patients were still alive, of who 13 were in CR at months (median 29 months) post transplant. The reason for the better outcome of patients in the EBMTR study is not clear. One reason could be that most of the patients in Seattle study received TBI+CTX or BU+CTX for conditioning. Only one patient received a regimen that contained MEL, while in the EBMTR study 18 out of the 25 patients received MEL containing regimens. Overall, 17 patients receiving twin transplant achieved CR (68%), which was not significantly different from that of au-sct modulazione dei linfociti indotta dal G-CSF somministrato al donatore. A tal riguardo, è stato dimostrato che il G-CSF inibisce la proliferazione, stimola l'apoptosi dei linfociti T, e polarizza le cellule T verso un fenotipo Th2/Tc-2 con produzione di citochine effettrici (vedi 101 per la bibliografia). L'osservazione che il trapianto con PBSC non è associato con certezza ad un aumento dell'incidenza della agvhd non può essere estesa alla cgvhd. In quasi tutti gli studi retrospettivi e prospettici è stato evidenziato un aumento della frequenza o la tendenza verso un aumento cumulativo della cgvhd 83-85,92, Inoltre, i pazienti che hanno ricevuto un PBSCT erano predisposti ad avere una cgvhd più estesa, che ha richiesto più linee di terapia rispetto a coloro che sono stati trapiantati con BM 103. Il timore di una cgvhd severa può essere un evento determinante nella decisione se trapiantare cellule midollari o periferiche. Infatti, non ci sono dubbi che la cgvhd estesa è la più importante causa di morbilità e mortalità, non dovuta alla recidiva di malattia. Essa determina, inoltre, un peggioramento della qualità di vita e del performance status ed è responsabile di una condizione d'immunodeficienza che rende suscettibili i pazienti alle infezioni opportunistiche e alle neoplasie secondarie 102. D'altra parte, è necessario considerare che la cgvhd protegge dalle recidive di malattia e, pertanto, può essere associata ad una migliore sopravvivenza a lungo termine, specie quando le PBSC sono utilizzate nei pazienti ad alto rischio 81, Risultati simili sono stati osservati nel trapianto di PBSC da UD. In un ampio studio caso-controllo, le percentuali di ricaduta e di sopravvivenza non sono state statisticamente diverse tra PBSCT e BMT, ma, dopo trapianto con PBSC, è stato notato un più rapido recupero ematologico 107. È stata anche registrata una tendenza verso l'incremento della frequenza della GvHD acuta e cronica, ma senza nessun vantaggio in termini di DFS 108. Nei pazienti con MM, due studi non randomizzati hanno dimostrato un migliore outcome dopo PBSCT 30,45,62, ma un terzo studio ha registrato risultati simili a quelli del trapianto con cellule midollari 109. In particolare, Majolino et al. 62, in 30 pazienti trattati con condizionamento chemioterapico e CSA più MTX per la profilassi della GvHD, hanno osservato un rapido incremento dei neutrofili (12 giorno) e delle piastrine (13 giorno). Le agvhd di grado II sono state frequenti (53%), ma quelle severe si sono verificate in pochi pazienti (16%). L'incidenza della cgvhd è stata 65%, mentre la TRM a 100 giorni è stata 16%. Dei 27 pazienti valutati, 22 pazienti (81%) hanno mantenuto o raggiunto la RC dopo il trapianto. Nove dei dieci pazienti studiati hanno ottenuto la remissione molecolare (PCR negativa per il riarrangiamento dei geni delle IgH, valutata 283

17 P Iacopino et al. (48%) or allo-sct (58%). The median OS and PFS (73 and 72 months, respectively) were significantly better after syngenic transplant than after either au-sct (44 and 25 months, respectively) or HLA-matched allo-sct (16 and 9 months, respectively). TRM accounted for 40% of HLAmatched allo-sct, while only two twins dead of TRM. The relapse rate of patients in CR was similar in the two groups and, therefore, the difference in OS and PFS was mainly due to the higher TRM after HLA-matched allo-sct. It is interesting to note that GvHD was reported in five twins, 4 of them still in CR after months post transplant. Based on these results, syngenic transplantation in MM appears to be the treatment of choice if a twin donor is available. Alternative donor transplantation The risk of graft failure and possible induction of severe GvHD is increased in patients receiving alternative donor grafts, both matched UD and family mismatched, when compared to transplants from HLA-matched siblings. Therefore, the application of allo-sct from alternative donor is restricted to heavily pre-treated or refractory MM patients, which are at high risk of TRM. All this taken into account, it is not surprising that the outcomes of patients treated with ablative conditioning regimens are disappointing, with a historical long-tem survival of less than 20%. In Seattle, 26 transplants from alternative donors were performed 35. Twelve received marrow from one antigen mismatched (n=8) or two mismatched antigens (n=4), related donors. Fourteen patients were transplanted from fully HLA-matched (n=14) or minor mismatched (n=2) UD. Nine out 12 patients who received HLA-mismatched related graft died for progressive disease (n=2), transplant related complication (n=7), or GvHD (n=1), whereas three patients were alive and disease-free at years after transplantation. Deaths (one for GvHD) occurred in 11 out 14 patients receiving graft from UD. Three patients survived in CR after years post transplant. Overall, TRM rate was 61%; but low progression rate with a relatively prolonged survival was observed. Similar outcomes were reported by the Vancouver Group in 7 patients transplanted from HLA-mismatched related donors (n=3) or UD (n=4) 113. Acute GvHD occurred in all seven recipients and was the cause of death in two of seven (29%). Two patients died from GvHD, and one patient died from disease progression. Two of 7 patients survived, con specifiche sonde geniche per singolo paziente). L'OS e la PFS a 6 anni sono state rispettivamente 60% e 65%. In analisi multivariata, l'agvhd è risultata associata con un'elevata TRM, mentre la cgvhd con una migliore PFS. Al contrario, confrontando 224 casi di trapianto con PBSC vs 297 con BM, lo studio retrospettivo caso-controllo dell'ebmtr 109 ha suggerito che potrebbe esistere un piccolo ma significativo svantaggio nell'utilizzare le PBSC (44% OS a tre anni per il PBSCT e 53% per il BMT; p=0,05). Le percentuali di RC sono state simili tra i due gruppi (54% vs 55%), la TRM ad un anno non è stata differente (PBSC: 33%; BM 28%; p=0,14). Nessuna differenza è stata registrata per l'agvhd (assente: 30% vs 36%; I grado: 25% vs 26%; II grado: 30% vs 26%; III-IV grado: 15% vs. 12%; p=0,08) e per la cgvhd (26% vs. 25% a 6 mesi, 38% vs. 33% a 12 mesi, 59% vs. 40% a 2 anni; p=0,09). Inoltre, nessuna differenza è stata evidenziata tra i due gruppi in termini di PFS e di ricadute, benché sia stata osservata una tendenza verso una migliore sopravvivenza nei sottogruppi dei pazienti trapiantati con PBSC in I e II stadio (p=0,06). Trapianto singenico Il trapianto singenico si differenzia dal trapianto autologo perché le cellule staminali infuse non sono ottenute con farmaci citotossici e non c'è rischio di contaminazione neoplastica. Teoricamente, l'outcome dopo trapianto singenico è diverso da quello dopo trapianto da donatore familiare per l'assenza degli effetti immunologici. In pratica, una GvHD può essere evidenziata anche dopo trapianto singenico e, almeno nei pazienti leucemici, l'infusione di linfociti può indurre la GvL singenica 110. Due studi hanno analizzato il trapianto singenico nei pazienti con MM. Lo studio di Seattle 111 ha valutato 11 pazienti con MM in fase avanzata in recidiva. Nove degli 11 sono morti (2 per TRM, 7 per progressione o ricaduta di malattia), ma due erano vivi dopo 9 e 15 anni dal trapianto. Questo scarso risultato è in contrasto con lo studio caso-controllo dell'ebmtr 112, che ha confrontato 25 trapianti singenici, 125 au-sct e 125 allo-sct da donatore HLA-matched. In questo studio, durante il follow-up 17 pazienti sono morti, di questi 13 in RC dopo mesi dal trapianto (mediana di 29 mesi). Il motivo del migliore outcome dei pazienti dello studio EBMTR non è chiaro. Una spiegazione potrebbe essere che la maggior parte dei pazienti dello studio di Seattle ha ricevuto TBI + CTX o BU + CTX per il condizionamento. Solo un paziente ha ricevuto un regime di condizionamento che comprendeva MEL. Lo studio 284

18 Allogeneic transplantation in Multiple Myeloma one in partial remission (PR) at 4 months and one in CR at 30 months. Extensive data indicate that donor T cells cause GvHD leading to the hypothesis that T-cell depletion may be more beneficial in recipients of transplants from donors other than HLA-identical siblings. In the retrospective study on 45 allo-sct reported by Kulkarni et al. 40,41, alemtuzumab (Campath-1H) was used as in-vivo T-depletion in addition to fractionated TBI-based conditioning regimen in 8 patients receiving their graft from alternative donors (7 with UD). By multivariate analysis, type of donor (unrelated vs. related) was not an independent prognostic factor. Analogously, no statistical significant difference in terms of OS and PFS was observed by the Jowa 54 and the Arkansas University 39, in 35 (13 UD) and in 97 (17 UD) patients, using T-cell depletion or CD34 + enriched PBSC. The largest report of patients (n=70) who underwent UD transplant, facilitated by the NMDP and with the longest follow-up (71 months), was published by Ballen et al This study was a retrospective registry analysis, and limited by selection bias and incomplete data reporting for pre-transplant parameters. The median recipient age was 44 years. Thirty-one percent of patients received a prior au-sct. The majority of patients (64%) were conditioned with a TBI-based regimen and 39% of recipients were transplanted with a T- cell-depleted graft. The 100-day TRM was 42%, mostly due to infection. The incidence of agvhd grade II IV was 47%. In particular, T-cell depletion was not significant for GvHD in univariate analysis (p=0.87), but it was significant in multivariate analysis (p=0.01), with higher GvHD seen in those patients receiving pharmacologic prophylaxis rather than T-cell depletion. The 3-year cumulative incidence estimate of relapse was 34%, while OS estimate at 2 years and at 5 years was 27%, and 9%, respectively. Presence of either acute or chronic GvHD was not correlated with a lower relapse rate, perhaps because of the small sample size and the high TRM in this study. In summary, since long-term outcome of patients who receive transplant from alternative donor is poor, myeloablative approach cannot be recommended. However, extending nonablative approach to unrelated or mismatched transplants, early in the course of disease, could reduce toxicity, improve outcomes, and therefore eliminate the need for conventional alternative donor transplant. EBMTR 18 dei 25 pazienti hanno invece ricevuto regimi che contenevano MEL. Complessivamente, 17 pazienti sottoposti a trapianto da gemello hanno raggiunto la RC (68%), mentre non ci sono state differenze significative rispetto all'au-sct (48%) o all'allo-sct (58%). Le mediane dell'os e della PBS (rispettivamente 73 e 72 mesi) sono state significativamente migliori dopo trapianto singenico che dopo au-sct (rispettivamente 44 e 25 mesi) o dopo allo-sct HLA-matched (rispettivamente 16 e 9 mesi). La TRM si è verificata nel 40% degli allo-sct con donatori familiari HLA-matched, mentre solo due gemelli sono morti per TRM. Le percentuali di ricaduta nei pazienti con RC sono stati simili nei due gruppi e, perciò, le differenze di OS e di PFS sono state soprattutto dovute all'elevata TRM dopo allo-sct da non gemello. È interessante notare che la GvHD è stata riportata in 5 gemelli, 4 dei quali erano ancora in RC dopo mesi dal trapianto. Alla luce di questi risultati, il trapianto singenico nel MM appare il trattamento di scelta se è disponibile un donatore gemello. Trapianto da donatore alternativo Il rischio di mancato attecchimento e la possibilità di induzione di una GvHD severa è maggiore nei pazienti che hanno ricevuto un trapianto da donatore alternativo, sia da compatibili (matched) UD sia da familiari non compatibili (mismatched), quando confrontati al trapianto da fratelli HLA-matched. Perciò, l'applicazione dell'allo-sct da donatore alternativo è stata ristretta ai pazienti con MM pluritrattati o refrattari, i quali sono ad alto rischio di TRM. Considerando tutto questo, non sorprende che i risultati nei pazienti trattati con regimi di condizionamento ablativo siano stati storicamente deludenti, con una sopravvivenza a lungo termine inferiore al 20%. Nello studio di Seattle, sono stati eseguiti 26 trapianti da donatore alternativo 35. Dodici hanno ricevuto il midollo con uno (n=8) o due antigeni mismatched (n=4) da donatore familiare. Quattordici pazienti sono stati trapiantati da UD completamente HLAmatched (n=14) o con un'incompatibilità minore (n=2). Nove dei dodici pazienti che hanno ricevuto un trapianto HLAmismatched da familiare sono deceduti per progressione di malattia (n=2), per complicanze del trapianto (n=7), o per GvHD (n=1), mentre tre pazienti sono sopravvissuti liberi da malattia a 3-8,5 anni dal trapianto. Undici dei 14 pazienti che hanno ricevuto un trapianto da donatore mismatched sono morti (uno per GvHD). Tre pazienti erano viventi in RC dopo 1,5-7 anni dal trapianto. Complessivamente la TRM è stata 61%, ma la percentuale di progressione è stata bassa 285

19 P Iacopino et al. Autologous versus allogeneic transplant No perspective-randomized trials comparing directly outcomes of allo-sct with those of au-sct were reported. In the absence of such data, the level of evidence is insufficient to recommend allo-sct as routine therapy for multiple myeloma 115. However, high concordance concerning the results of both phase II trials and retrospective analyses allows drawing some recommendations for myeloablative allo-sct in specific disease settings. The most important analysis based on EBMT registry data was performed by Bjorkstrand et al. 24, comparing retrospectively 189 patients undergone standard allo-sct with an equal number of case-matched autotransplanted patients. The two groups did not differ for their baseline characteristic, with the exception of median age, significantly higher in autotransplanted (43 years for allo- SCT vs. 49 years for au-sct, p=0.0001), and median followup duration of survivors (46 months for allo-sct vs. 30 months for au-sct; p=0.0003). Post-transplant CR rate was similar in the two groups (allo-sct: 48%; au-sct: 40%, p=0.12), but it was significantly higher for patients with stage I at diagnosis after allo-sct (79% for allo-sct vs. 42% for ASCT, p=0.006). TRM was significantly poor after allotransplant (allo-sct: 41%; au-sct: 13%, p=0.0001). Consequently, significant survival advantage for au-sct was observed (median OS: 18 months for allo-sct vs. 34 months for au-sct, p=0.001). However, the curve profiles were overlapping after 36 months of follow-up. Moreover, early advantage in terms of OS for au-sct was strongly pronounced for male patients (p=0.003), whereas no differences was noted for female patients. Both relapse (70% vs. 50%, p=0.04) and disease mortality rates (35% vs. 22%, p=0.006) were higher in autotransplanted group. Therefore, a trend towards better median OS (81 months for allo-sct vs. 46 months for au-sct; p=0.09) together with a significantly prolonged median PFS (41 months for allo-sct vs. 24 months for au-sct; p=0.02) was observed in the allotransplanted patients who survived after the first year of follow-up. Despite favorable relapse rate was not translated in OS benefit because of high TRM, this study highlighted the importance of allo-sct for the patient cure. The Arkansas Group 116 reported similar conclusions. They compared the outcomes of 42 allografted patients, after not having at least a PR (n=19) or after having disease progression (n=23) following one previous autotransplantation, with those of 42 pair-matched controls who underwent salvage au-sct under identical conditions. ed è stato osservata una sopravvivenza relativamente prolungata. Risultati simili sono stati ottenuti dal gruppo di Vancouver 113 in 7 pazienti trapiantati da donatore familiare HLA-mismatched (n=3) o da donatore UD (n=4). La GvHD si è manifestata in tutti ed è stata la causa di morte in due casi (29%). Un paziente è deceduto per progressione di malattia. Due dei sette pazienti sono sopravvissuti, uno in RP a 4 mesi ed uno in RC a 30 mesi dal trapianto. Numerosi studi indicano che le cellule T del donatore sono la causa della GvHD. Di conseguenza, ciò avvalora l'ipotesi che la T-deplezione può essere particolarmente utile nei pazienti trapiantati da donatori diversi dai fratelli HLA-matched. In uno studio retrospettivo su 45 allo-sct di Kulkarni et al. 40,41, l'alemtuzumab (Campath-1H) è stato usato per la T-deplezione in vivo in associazione a un regime di condizionamento con TBI frazionata in 8 pazienti trapiantati da donatori alternativi (7 con UD). All'analisi multivariata, il tipo di donatore (non familiare o familiare) non è risultato un fattore prognostico indipendente. Analogamente, non sono state osservate differenze significative in termini di OS e di PFS dall'università dell'arkansas 39 e di Jowa 54, in 35 pazienti (13 UD) e in 97 pazienti (17 UD), usando la T-deplezione o PBSC arricchite in CD34 +. La più ampia casistica di pazienti sottoposti a trapianto da UD, facilitato dall'nmdp, e con il più lungo follow-up (71 mesi), è stata pubblicata da Ballen et al Questo è stato il frutto di un'analisi retrospettiva da Registro che ha avuto il limite di un bias di selezione dei pazienti e di dati incompleti relativi ai parametri pretrapianto. L'età media dei riceventi è stata di 44 anni. Il 31% dei pazienti aveva precedentemente ricevuto un au-sct. La maggior parte dei pazienti (64%) è stata sottoposta ad un regime di condizionamento con TBI e il 39% è stato infuso con trapianto T-depleto. A 110 giorni, la TRM è stata 42%, per lo più dovuta ad infezioni. L'incidenza della GvHD di grado II-IV è stata 47%. In particolare, la T-deplezione non è risultata significativamente associata alla GvHD in analisi univariata (p=0,87), mentre è lo è stata in analisi multivariata (p=0,01), con più frequenti GvHD severe nei pazienti che hanno ricevuto una profilassi farmacologica piuttosto che la deplezione delle cellule T. A tre anni, l'incidenza cumulativa di ricaduta è stata stimata 34%, mentre l'os a due e cinque anni è stata rispettivamente 27% e 9%. In questo studio, la presenza di GvHD acuta o cronica non è stata statisticamente correlata con una minore probabilità di recidiva, forse per l'esiguità del campione e l'elevata TRM. In sintesi, considerato che i risultati a lungo termine nei pazienti che hanno ricevuto un trapianto da donatore alternativo sono stati piuttosto deludenti, l'approccio 286

20 Allogeneic transplantation in Multiple Myeloma In this study, the 3-year probability of disease progression was significantly lower after allo-sct (31±10% vs. 72±9%, p=0.03), the 1-year probability of TRM was significantly higher after allografting (43±8% vs. 10±5%; p=0.0001). In contrast to the aforementioned studies, no statistically significant disease-free survival advantage among 47 allotransplanted patients, compared with 100 autotransplanted patients, was noted by the Vancouver Group 42. This study, however, was not a case-matched comparative analysis. No difference in progression probability between allogeneic and autologous transplant was reported by Couban et al. 117 from Toronto, but also their study was not a case-matched comparative analysis and, additionally, the allotransplanted patients received a higher number of previous chemotherapeutic regimens. Two single institution studies compared outcomes of patients undergoing an allo-sct or au-sct for MM using an identical preparative regimen. The Michigan University 61, using iperfractioned TBI+BU+CTX in 21 allotransplants and in 35 autotransplants, reported a significantly favorable probability of DFS in allotransplanted patients (allo-sct: 64%; au-sct: 11%, p<0.0001), with a trend towards better PFS and OS. The two groups were well balanced, regarding demographic characteristics and disease status, with the only exception of median age more advanced in autologous group of patients (48 years for allo-sct vs. 65 years for au- SCT, p=0.01). At the Minnesota University 118, using iperfractioned TBI plus CTX, an encouraging 4-year OS of 64% was achieved in 17 allo-sct patients, as compared with 50% in 70 au-sct patients. Following allo-sct, a plateau was seen in the survival curve with no deaths beyond one year. Important issues of these two studies were the superior OS and the lower TRM in younger patients, early after diagnosis, and in those with responsive disease pre-transplant. To evaluate the effect of early transplantation on TRM and its possible favorable effect on long-term outcome, an upfront donor vs. no donor comparison was included in the prospective phase III HOVON 24 MM study 119, which started in 1995, and was recently closed after inclusion of 453 patients. In this study, patients responsive to intensive induction treatment with VAD and 2 courses of intermediatedose MEL received either interferon maintenance (IFN) or a second intensification with myeloablative treatment with CTX and TBI followed by auto-pbsct or T-cell depleted allo-sct. Fifty-six patients with a related HLA-identical donor were included in the allotransplant group. In 47 patients in-vitro and in 8 cases in-vivo (Campath-1H) T- cell depletion was performed. With a median follow-up of mieloablativo con questa categoria di donatori non può essere raccomandato. Tuttavia, è possibile estendere l'approccio non ablativo anche al trapianto da UD o da donatore familiare HLA-mismatched, all'inizio del decorso della malattia. Ciò potrebbe ridurre la tossicità migliorare l'outcome complessivo e, perciò, eliminare la necessità di un condizionamento convenzionale. Trapianto autologo versus allogenico Mancano studi prospettici randomizzati che confrontano l'outcome dei pazienti dopo allo-sct con l'outcome dopo au-sct. In assenza di tali dati, il livello di evidenza è insufficiente per raccomandare l'allo-sct come terapia di routine per il MM. Comunque, l'elevata concordanza di risultati osservata negli studi di fase II e nelle analisi retrospettive permette suggerire alcune raccomandazioni per quanto riguarda l'esecuzione dell'allotrapianto mieloablativo in specifici sottogruppi di malattia. L'analisi più importante, basata sui dati dell'ebmtr, è stata riportata da Bjorkstrand et al. 24, i quali hanno confrontato in modo retrospettivo l'outcome di 189 pazienti sottoposti ad allo-sct standard con uno stesso numero di pazienti sottoposti ad au-sct. I due gruppi non differivano per le caratteristiche di base fatta eccezione per l'età mediana, significativamente più alta nei soggetti sottoposti ad au-sct (allo-sct: 43 anni; au-sct: 49 anni, p=0,0001), e per la durata media del follow-up dei sopravvissuti (allo-sct: 46 mesi; au-sct: 30 mesi; p=0,0003). La percentuale di RC post-trapianto è stata simile nei due gruppi (allo-sct: 48%; au-sct: 40%; p=0,12), ma è stata significativamente maggiore dopo allo-sct nei pazienti con stadio I di malattia alla diagnosi (allo-sct: 79%; au-sct: 42%; p=0,0006). La TRM è stata significativamente più bassa dopo autotrapianto (allo-sct: 41%; au-sct: 13%; p=0,0001). Conseguentemente, è stato osservato un significativo vantaggio di sopravvivenza per l'au-sct (OS mediana: 18 mesi per l'allo-sct vs. 34 mesi per l'au- SCT, p=0,001). Comunque, i profili delle curve sono divenuti sovrapponibili dopo 36 mesi di follow-up. Inoltre, l'iniziale vantaggio in termini di OS per l'au-sct è stato più evidente nei maschi (p=0,003), mentre non sono state notate differenze nelle pazienti. Le percentuali di recidive (70% vs. 50%, p=0,04) e di mortalità per malattia (35% vs. 22%, p=0,006) sono state più elevate nel gruppo degli autotrapiantati. Perciò, negli allotrapiantati sopravvissuti dopo il primo anno di follow-up è stato osservato un trend verso una migliore 287

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