Stadiazione dei linfomi di Hodgkin e dei linfomi non-hodgkin aggressivi: confronto con le tecniche convenzionali di stadiazione

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1 DOI /s NEURORADIOLOGY NEURORADIOLOGIA Role of whole-body [ 18 F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography (FDG-PET/CT) and conventional techniques in the staging of patients with Hodgkin and aggressive non Hodgkin lymphoma Stadiazione dei linfomi di Hodgkin e dei linfomi non-hodgkin aggressivi: ruolo dell esame PET/TC total body con 18 F-fluorodesossiglucosio e confronto con le tecniche convenzionali di stadiazione E. Pelosi 1,2 P. Pregno 3 D. Penna 1 D. Deandreis 1 A. Chiappella 3 G. Limerutti 4 U. Vitolo 3 M. Mancini 2 G. Bisi 1 E. Gallo 3 1 SCDU Medicina Nucleare, ASO S. Giovanni Battista, Torino, Italy 2 Centro PET IRMET SpA, Torino, Italy 3 SCDO Ematologia, ASO S. Giovanni Battista, Torino, Italy 4 SCDO Radiologia, ASO S. Giovanni Battista, Torino, Italy Correspondence to: E. Pelosi, Tel.: , Fax: , e.pelosi@irmet.com Received: 16 April 2007/Accepted: 29 May 2007 Springer-Verlag 2008 Abstract Purpose. The aim of this study was to evaluate the role of [ 18 F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography (FDG-PET/CT) in the staging of Hodgkin s and aggressive non-hodgkin s lymphoma (HL and NHL), comparing it with conventional diagnostic methods, i.e. contrast-enhanced CT and bone marrow biopsy. Materials and methods. Sixty-five consecutive patients (30 HL and 35 NHL) who underwent conventional disease staging and FDG-PET/CT were included. Concordance between conventional methods and PET was established when both procedures identified the same disease stage. Discordant findings were investigated further by using other diagnostic techniques (ultrasonography or magnetic resonance imaging) and/or clinical follow-up. Results. PET correctly staged 93.8% of enrolled patients (61/65), whereas conventional techniques correctly staged 89.2% (58/65; p=ns, χ 2 test). There was complete concordance in 54/65 patients (83.1%); among the remaining 11 cases, PET upstaged eight patients (seven true positive and one false positive), and downstaged three (all false negative). In 5/65 patients, chemotherapy treatment was modified on the basis of PET findings. Riassunto Obiettivo. Scopo di questo studio è stato quello di valutare il ruolo dell esame PET/TC total body con 18 F-fluorodesossiglucosio (FDG-PET/TC) nella stadiazione dei linfomi di Hodgkin (LH) e non-hodgkin aggressivi (NHL), confrontandolo con le tecniche convenzionali di stadiazione (TC con mezzo di contrasto e biopsia osteo-midollare). Materiali e metodi. Sono stati inclusi 65 pazienti consecutivi (30 LH e 35 NHL) che hanno eseguito stadiazione convenzionale e FDG-PET/TC. Le due procedure sono state definite concordanti quando entrambe hanno identificato il medesimo stadio di malattia; in caso di discordanza sono state eseguiti altri esami (ecografia o risonanza magnetica) e/o follow-up clinico. Risultati. L esame PET ha consentito di stadiare correttamente 61/65 pazienti (93,8%), le metodiche convenzionali 58/65 (89,2%; p=ns, test χ 2 ). Nella stadiazione, entrambe le tecniche risultavano concordare in 54/65 casi (83,1%); nei restanti 11 casi, l esame PET ha determinato una sovrastadiazione in 8 pazienti (7 veri positivi ed 1 falso positivo) e una sotto-stadiazione in 3 casi (tutti falsi negativi). Sulla base dei risultati PET il trattamento chemioterapico è stato modificato in 5 pazienti. Conclusioni. I nostri dati confermano l elevata accuratezza

2 Conclusions. Our data confirm the high accuracy of FDG- PET/CT in staging HL and NHL. FDG-PET/CT should therefore be used routinely in the initial evaluation of both patient subgroups. Keywords FDG-PET/CT Hodgkin s lymphoma Aggressive Non-Hodgkin s lymphoma Disease staging diagnostica dell esame FDG-PET/TC nella stadiazione dei LH e LNH. Questo ne suggerisce un uso di routine nell iter di stadiazione. Parole chiave FDG-PET/CT Linfoma di Hodgkin Linfoma non Hodgkin Stadiazione Introduction Despite several attempts to improve the efficiency of treatment regimens, in only 50% of patients diagnosed with aggressive non-hodgkin s lymphoma (NHL) and 80% of those with Hodgkin s lymphoma (HL) is the event-free survival prolonged [1 4]. At this time, the paradigm of treatment in HL and NHL is moving towards a more risk-adapted therapy based on the individual patient s prognosis. The International Prognostic Index (IPI) and the Hasenclever score, including histopathological and clinical features as prognostic factors, are well-established predictors of treatment outcome and survival [5, 6]. However, considerable variations still remain in the outcome of individual patients within the same prognostic group. Today, a key role in the outcome of these patients seems to be played by disease stage at presentation. Therefore, accurate staging has to be considered crucial. Furthermore, in patients with malignant lymphoma, accurate staging is mandatory to plan an effective chemotherapy regimen and to minimise treatment side effects and toxicity [7]. Conventional staging techniques, considered the reference standard, include neck, chest, abdomen and pelvic contrast-enhanced computed tomography (CE-CT), uni/bilateral bone marrow biopsy (BMB) and in some cases magnetic resonance imaging (MRI). However, CE-CT has some limitations in differentiating malignant from benign small lymph nodes or, after treatment, neoplastic tissue from fibrosis [8]. On the other hand, BMB is an invasive procedure and can be subject to sampling errors [9, 10]. At present, MRI is considered to be a complementary technique to CE-CT and BMB, allowing, in some anatomical districts, further and more specific information [11, 12]. The recent introduction of whole-body [ 18 F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) scan and the use of the combined PET/CT tomographs has added a new strategic tool to this scenario, allowing abnormal metabolic tissue changes to be correlated with anatomic structures defined at CT imaging. In fact, whole-body FDG- PET has been proved to be the most accurate noninvasive technique in the staging of several malignancies. In particular, FDG-PET, by studying tissue glycolytic activity, allows metabolic characterisation of morphological indeterminate Introduzione Nonostante i numerosi tentativi fatti per migliorare l efficacia dei protocolli terapeutici, attualmente solo il 50% dei pazienti con diagnosi di linfoma non-hodgkin aggressivo (NHL) e l 80% di quelli con linfoma di Hodgkin (HL) hanno una risposta completa e definitiva al trattamento [1 4]. Nei linfomi maligni, la tendenza attuale è quella di impostare un trattamento personalizzato adattato alla classe di rischio di ogni singolo paziente. L International Prognostic Index (IPI) e lo Hasenclever score sono i due score più utilizzati per predire la risposta al trattamento e la sopravvivenza di questi pazienti [5, 6]. Tuttavia, permangono importanti differenze nella risposta e nella sopravvivenza di soggetti inclusi nello stesso gruppo di rischio. Attualmente, lo stadio di malattia al momento della diagnosi è ritenuto elemento di fondamentale importanza, sia dal punto di vista prognostico che per impostare un piano terapeutico efficace, riducendo al minimo gli effetti collaterali e la tossicità del trattamento [7]. Le tecniche convenzionali di stadiazione considerate il gold standard includono la tomografia computerizzata con mezzo di contrasto (TC MdC) delle regioni cervicale, toracica e addomino-pelvica, la biopsia osteo-midollare (BMb) mono- e/o bilaterale della cresta iliaca e, solo in alcuni casi, la risonanza magnetica (MRI). Tuttavia, ognuna di queste metodiche presenta limiti che ne riducono l accuratezza diagnostica; in particolare la TC con MdC non consente di differenziare piccoli linfonodi tra benigni e maligni, né di differenziare il tessuto fibrotico residuo dall eventuale persistenza di malattia dopo il trattamento [8]. D altra parte la BMb oltre ad essere una metodica invasiva, presenta alcuni limiti legati sia ad errori di campionamento che alla modalità di presentazione della malattia (come nel caso dell interessamento midollare di tipo patchy ) [9, 10]. Infine la MRI che è attualmente utilizzata solo in alcuni casi come metodica complementare rispetto alla TC con MdC o alla BMb; ha elevata sensibilità ma limiti di specificità [11, 12]. La recente introduzione della tomografia ad emissione di positroni con 18 F-fluorodesossiglucosio (FDG-PET) e quella dei tomografi ibridi PET/TC ha aggiunto, nel campo diagnostico oncologico, uno strumento essenziale in grado di correlare le caratteristiche metaboliche specifiche dei diffe-

3 findings, detection of early disease before morphological changes occur and differentiation of residual tumour from scar/necrotic tissue. The usefulness of the FDG-PET scan has also been proved by several studies in the management of patients with HL and aggressive NHL [13 16]. On this basis, in the clinical routine setting, whole-body FDG-PET is already considered an essential tool to evaluate therapy response. In fact, it is useful for assessing partial or complete response and differentiating residual disease from therapyinduced fibrosis and/or necrosis after completion of chemoradiotherapy [17 19]. A new and interesting use for FDG-PET is related to the early evaluation of chemotherapy response to identify patients not responding to treatment and who are thus candidates for different therapeutic strategies [20, 21]. However, the role of whole-body FDG-PET in the staging of patients with lymphoproliferative disease and its real impact on clinical outcome and treatment planning remains to be determined. Several studies on this topic report a high diagnostic accuracy of this technique when compared with the standard staging methods [22 25] both in nodal and extranodal disease and in localised bone marrow disease. The aim of this study was to evaluate the role of whole-body FDG-PET/CT compared with conventional staging techniques (CE-CT and BMB) and to evaluate its clinical impact in patients with HL and aggressive NHL. Materials and methods Patients population We included in our study 65 consecutive patients: 42 men, 23 women, with a median age of 46.7 (range 17 83) years. There were 35 cases of aggressive NHL (25 diffuse large B cell, six follicular grade III, two mantle cell and two anaplastic) and 30 cases of HL. Fifty-two of 65 patients were at first diagnosis of disease (32 aggressive NHL and 20 HL) and 13 were being evaluated for disease relapses (three NHL and ten HL; Table 1). All selected patients were evaluated and treated in the same haematology oncology department; all underwent disease staging, treatment and restaging at the end of the treatment. Staging procedures The clinical stage of disease was assessed according to the Ann Arbor classification. Disease staging included general history; physical examination; routine blood tests; echocardiography; CE-CT of the neck, chest, abdomen and pelvis; bilateral BMB; and whole-body FDG PET/CT. The time interval between CE-CT and PET/CT scan was 2 weeks or less. All CE-CT scans were acquired in the same radiology department and evaluated by the same radiologist. PET/CT renti tessuti con le loro eventuali alterazioni/modificazioni strutturali. La FDG-PET/TC si è dimostrata essere la più accurata delle metodiche di stadiazione in numerosi tumori; essa infatti consentendo di studiare l attività glicolitica tessutale, che è particolarmente incrementata nei tessuti neoplastici, permette di caratterizzare modificazioni strutturali di dubbia natura (ad esempio il nodulo polmonare di ndd), identificare la presenza di cellule neoplastiche prima che queste abbiano determinato modificazioni morfologiche (ad esempio in linfonodi di dimensioni normali) e di differenziare la persistenza di tessuto tumorale dalla necrosi e dalla fibrosi. L utilità dell esame FDG-PET/TC è stata provata da numerosi studi anche nel management di pazienti con HL e NHL [13 16]. In questo campo l esame PET è considerato essenziale per valutare la risposta al trattamento (risposta parziale vs risposta completa, caratterizzazione metabolica di masse residue [17 19]). Un nuovo interessante uso della PET con FDG è la valutazione della risposta precoce al trattamento nei linfomi di Hodgkin (ma anche nei NHL aggressivi) con l obiettivo di identificare precocemente i pazienti non responder da candidare a trattamenti più aggressivi [20, 21]. Tuttavia il ruolo dell esame FDG-PET/TC nella stadiazione dei pazienti con malattia linfoproliferativa ed il suo impatto reale sull outcome clinico e sulle strategie terapeutiche rimane da determinare. Diversi studi su questo argomento riportano un accuratezza diagnostica della PET più elevata rispetto alle metodiche di stadiazione convenzionali [22 25], sia per quanto riguarda l identificazione della malattia a livello linfonodale, sia per l interessamento degli organi parenchimatosi, sia per l identificazione di malattia osteo-midollare. Quindi lo scopo di questo studio è quello di valutare il ruolo dell esame FDG-PET/TC nella stadiazione di pazienti con HC e NHL aggressivo, confrontandolo con le metodiche di standard (TC MdC e BMb) e valutandone l impatto clinico in pazienti con HL e NHL aggressivo. Materiali e metodi Popolazione dei pazienti Abbiamo incluso in questo studio 65 pazienti consecutivi: 42 maschi e 23 femmine, di età media 46,7 anni (range anni). Trentacinque pazienti avevano un NHL aggressivo (25 diffuso a grandi cellule B, 6 follicolari di grado 3, 2 mantellari, 2 anaplastici) e 30 HL. Cinquantadue pazienti erano alla prima diagnosi (32 NHL e 20 HL) mentre i restanti 13 presentavano ricaduta di malattia (3 NHL e 10 HL; Tabella 1). Tutti i pazienti inclusi sono stati studiati e trattati presso la stessa Struttura Complessa di Ematologia; tutti hanno eseguito stadiazione di malattia, trattamento e rivalutazione alla fine dello stesso. Stadiazione Lo stadio di malattia è stato valutato secondo la classificazione di Ann Arbor. La stadiazione di tutti i pazienti ha in-

4 Table 1 Clinical characteristics of patients included in the study (n=65) Characteristics Number % Sex: Male Female Age (years): Median 46.7 Range Lymphoma: HL NHL diffuse large B cell 6 follicular grade III 2 mantle cell 2 anaplastic Disease Status: 1st diagnosis Recurrences Disease stage: I-II (Conventional III-IV Procedures) Tabella 1 Caratteristiche cliniche dei pazienti inclusi (n=65) Caratteristiche cliniche N % Sesso: M F Età (anni): Media 46.7 Range Linfoma: HL NHL diffuso grandi cellule B 6 follicolare grado III 2 mantellare 2 anaplastico Riscontro: 1a diagnosi Recidiva Stadio: I-II (imaging III-IV Convenzionale) studies were acquired in two PET centres using two different PET/CT scanners: a Gemini (Philips Medical Systems, Cleveland, OH, USA) and a Discovery ST (General Electric Medical Systems, Waukesha, WI, USA). Patients were instructed to fast for at least 6 h before the scan; at the time of tracer injection, all patients presented a blood glucose level <200 mg/dl. Patients were informed about the procedures and provided written informed consent. Whole-body emission scans (eight to nine bed positions, 2.5 min per position for the Gemini; and six to seven bed positions, 3.5 min per position for the Discovery ST) were acquired beginning 60 min after the intravenous injection of FDG (dose range MBq). No adverse events were observed in any of the patients after the administration of FDG. The acquisition protocol started with a scout view (a CT bidimensional projection of the patient), which was used to define the body axial extension (start and end position) over which to acquire the CT and PET data. Once the scan range had been defined, from the base of the skull to the proximal femur, a CT scan was performed (voltage 140 kv and tube current of 60 ma for Discovery ST, and 120 kv, 80 ma for Gemini). This scan lasted approximately 1 min and was used for both anatomical localisation and attenuation correction of PET emission data. At the end of the CT scan, the bed position was translated into the PET field of view (FOV) for the PET study. PET data of the whole-body distribution of the tracer were acquired in 3D mode (from the pelvis to the neck). Coronal, sagittal and transverse data sets were reconstructed. Images were coregistered by dedicated software: ente- GRA for the Discovery ST; Syntegra for the Gemini. All PET/CT scans were evaluated blinded to the results of CE- CT scan and BMB by two nuclear medicine physicians who produced the clinical reports in conference. At the end of the cluso: anamnesi, esame obiettivo, esami ematologici di routine, studio ecocardiografico, TC con MdC delle regioni cervicale, toracica e addomino/pelvica, biopsia osteo-midollare bilaterale ed esame FDG-PET/TC total body. Il tempo massimo intercorso tra l esame TC MdC e quello PET/TC è stato di 2 settimane. Tutti gli esami TC con mezzo di contrasto sono stati eseguiti presso la stessa Struttura Complessa di Radiologia e refertati dallo stesso medico radiologo. Gli esami PET/TC sono stati acquisiti in due Centri PET, utilizzando due differenti tomografi PET/TC: un Gemini (Philips Medical Systems, Cleveland, Ohio, USA) e un Discovery ST (General Electric medical systems, Waukesha, Wisconsin, USA). Per lo studio PET con FDG, i pazienti sono rimasti a digiuno per almeno sei ore prima dell iniezione del tracciante; tutti prima della somministrazione presentavano livelli glicemici inferiori a 200 mg/dl. I pazienti sono stati informati sulle caratteristiche dell esame ed hanno firmato un consenso informato. L esame emissivo PET (che consisteva nella acquisizione di 8 9 field of view FOV della durata di 2,5 minuti ciascuno nel caso del tomografo Gemini e di 6 7 FOV della durata di 3, 5 minuti ciascuno nel caso del Discovery ST) è stato acquisito 60 minuti dopo la somministrazione endovenosa di FDG (dose compresa tra 222 e 370 MBq). La somministrazione del 18 F- fluorodesossiglucosio non ha determinato l insorgenza di effetti collaterali in nessuno dei pazienti studiati. Il protocollo di acquisizione dell esame PET/TC prevede inizialmente l esecuzione di uno scout view (una proiezione bidimensionale del paziente) che permette di definire la parte del corpo (posizione iniziale e finale) su cui acquisire l esame TC e quello PET. Una volta stabilita l estensione di scansione (normalmente tra la porzione prossimale del femore e la base cranica), viene acquisito l esame TC a basso dosaggio (ld TC: 120 KV, 80 ma/s per la Gemini e 140KV, 60 ma/s per la Discovery ST). Questa scansione, della durata di circa 1 minuto, viene utilizzata sia per la

5 treatment, all 65 patients underwent a second whole-body PET/CT study and CE-CT scan. Standard reference All study results were subsumed in a reference standard, as there is no gold standard to confirm them. Positive findings at whole-body PET and CE-CT or bone marrow biopsy were interpreted as pathologic, whereas discordant findings between PET and conventional techniques were further investigated. In particular, concordance between conventional diagnostics methods (CE-CT and BMB together) and FDG- PET/CT was rated if both procedures provided the same disease stage. In contrast, discordance was established when disease stage identified at conventional diagnostic procedures was different from the stage identified at PET. All discordant cases were reviewed by an interdisciplinary group of physicians from the nuclear medicine, radiology and haematology departments, and were then investigated. The were then investigated with further techniques [ultrasonography (US) for abdominopelvic and inguinal evaluation and MRI for bone marrow evaluation] or evaluated by clinical follow-up, comparing PET and CE-CT scans acquired at staging and at the end of treatment. In all discordant cases, a final consensus was achieved. Statistical analysis Differences between disease stage with FDG-PET/CT and conventional imaging techniques were evaluated with the chi-square test, which was also used to analyse change in disease stage in patients with HL and aggressive NHL. Results Clinical characteristics of the 65 patients are reported in Table 1. Whole-body FDG-PET/CT correctly staged 61/65 patients (93.8%), whereas conventional staging techniques correctly staged 58/65 cases (89.2%; p=ns, chi-square test). In 54 out of 65 patients (83.1%), we obtained concordance on disease stage between whole-body FDG-PET/CT scan and standard staging techniques; in the 11 remaining cases (11/65; 16.9%), there was discordance. Eight of these 11 discordant cases were upstaged by the FDG-PET/CT scan. Further studies and/or clinical follow-up confirmed this result in seven cases (four aggressive NHL and three HL). In particular, in two patients (one B-cell NHL and one HL), PET showed abdominal lymph node involvement (lymph nodes with CT diameter <15 mm), which was no longer evident in the PET/CT images acquired at the end of the treatment. In two patients (one high-grade follicular NHL and correzione dell attenuazione dell esame emissivo PET, sia per il confronto e localizzazione anatomica dei reperti PET. Al termine della scansione TC, la posizione del lettino viene traslata nel FOV della PET per l acquisizione di quest ultimo. L esame PET emissivo viene acquisito in modalità 3D (dalla pelvi alla base cranica). Vengono quindi ricostruite immagini coronali, sagittali e traversali. La co-registrazione delle immagini viene effettuata da un software dedicato: Syntegra per Gemini ed entegra nel caso del tomografo Discovery ST. Tutti gli esami PET/TC sono stati valutati dagli stessi due medici nucleari che hanno firmato congiuntamente tutti i referti senza essere a conoscenza dei risultati della TC MdC e della BMb. Alla fine del trattamento tutti i 65 pazienti hanno ripetuto l esame FDG-PET/TC total body e la TC MdC. Valutazione dei risultati Dal momento che non esiste un gold standard di riferimento che consente di confermare i risultati dei singoli esami di stadiazione eseguiti, abbiamo proceduto come segue. Abbiamo considerato concordanti le metodiche convenzionali (TC MdC e BMb) e l esame FDG-PET/TC quando entrambe le procedure hanno identificato lo stesso stadio di malattia. D altro lato le abbiamo considerate discordanti quando lo stadio di malattia identificato è risultato essere diverso. Tutti i casi discordanti sono stati rivalutati da un gruppo interdisciplinare di medici dei dipartimenti di ematologia, radioterapia, medicina nucleare e radiologia, ed investigati con ulteriori metodiche (ecografia per la valutazione delle regioni addomino-pelvica e di quella inguinale, MRI per la valutazione del midollo osseo) o valutati con follow-up clinico (confrontando lo studio PET/TC e quello TC MdC eseguiti al momento della stadiazione ed alla fine del trattamento). In tutti i casi discordanti, il gruppo interdisciplinare ha raggiunto un accordo finale. Analisi statistica Le differenze tra lo stadio di malattia identificato con la FDG-PET/TC e quello identificato con le tecniche di stadiazione convenzionale sono state valutate con il test del chi quadro; lo stesso test è stato utilizzato per analizzare il cambio di stadio di malattia nel gruppo dei pazienti con HL ed in quello con NHL aggressivo. Risultati Le caratteristiche cliniche dei 65 pazienti inclusi in questo studio sono riportate nella Tabella 1. La FDG-PET/TC total body ha consentito di studiare correttamente 61/65 pazienti (93,8%), mentre le tecniche di stadiazione convenzionali (TC MdC e BMb) 58/65 (89,2%; p=ns, test χ 2 ). In 54 dei 65 pazienti (83,1%), è risultata concordanza tra lo stadio di malattia identificato col solo esame FDG-PET/CT e quello con le metodiche convenzionali; nei restanti 11 casi (11/65; 16,9%) discordanza. Otto di questi 11 casi discordanti sono

6 one HL), further inguinal lymph node and spleen involvement was detected by PET scan (Fig. 1), and confirmed by a US study. In one patient (B-cell NHL), liver involvement was detected by PET and confirmed by US. Finally, in two patients (one B-cell NHL and one HL), bone marrow involvement (L4 and the left femur, respectively; Fig. 2) was detected by PET and confirmed with MRI. In contrast, in one case (HL), the FDG-PET pathological finding at the bone marrow level proved to be false positive at biopsy (bone uptake due to mastocytosis). The remaining three out of the 11 discordant cases (all aggressive NHL) were erroneously downstaged by PET/CT scan (in all of these cases, bone marrow involvement <20% was found on bone marrow biopsy). Therefore, seven out of 65 patients (10.7%) were correctly upstaged by PET/CT scan: 6/30 (20%) with initial disease stage and 1/35 (3%) with advanced stage. In particular, due to the PET scan findings, six cases shifted from an initial stage II (five IIA and one IIB) stated by conventional techniques to an advanced stage III (n = 4) and IV (n = 2); one case shifted from an initial stage IIIA to a final stage IVA. In five out of the seven upstaged patients (5/65, 7.7%), oncological treatment was modified (Table 2). In two patients with bone localisation, involved-field radiation of the bone lesion was added to chemotherapy. In the other three patients (two with inguinal node and spleen involvement and one with liver involvement), the chemotherapy protocol was reinforced. In the two remaining cases, oncological treatment was not modified by FDG-PET findings: in the first case, a patient with disease relapse, stem cell transplantation had already been planned; in the second case, a reinforced chemotherapy protocol had already been planned for a bulky oropharyngeal mass. HL and aggressive NHL subgroups Whole-body FDG-PET/CT allowed correct staging of 29/30 HL and 32/35 NHL (96.7% and 91.4%, respectively; p=ns, chi-square test). In patients presenting with HL, there was complete agreement in disease stage between standard techniques and FDG-PET/CT in 26 cases (86.7%); in three cases (10%), PET/CT correctly upstaged the disease, and in one case (3.3%), the PET/CT finding was false positive. In patients presenting with NHL, there was complete agreement in disease stage in 28 cases (80%); PET/CT correctly upstaged the disease in four cases (11.4%), and the findings were false negative in three case (8.6%). Bone marrow disease Bone marrow disease was evaluated with whole-body FDG- PET and BMB; MRI was used in the case of discordance. At stati sovra-stadiati dalla FDG-PET/TC. Ulteriori approfondimenti diagnostici e/o il follow-up clinico hanno confermato il dato PET/TC in 7 pazienti (4 con NHL aggressivo e 3 con HL). In particolare: in 2 pazienti (1 con NHL a grandi cellule B e 1 con HL) la PET ha evidenziato la presenza di malattia linfoproliferativa a livello di stazioni linfonodali addominali (linfonodi con diametro inferiore a 15mm); tali reperti non erano più presenti nell esame PET eseguito alla fine del trattamento; in 2 pazienti (1 con NHL follicolare ad alto grado e 1 con HL) la PET/TC ha evidenziato ulteriore coinvolgimento di malattia a livello di linfonodi inguinali e a livello splenico (Fig. 1) confermati dallo studio ecografico; infine in 2 pazienti (1 con NHL a grandi cellule B e 1 con HL) la PET ha mostrato interessamento midollare (rispettivamente a livello di L4 e de femore destro, Fig. 2) confermato dalla MRI. Viceversa, in un paziente con HL il reperto di interessamento midollare evidenziato dalla PET è risultato essere falsamente positivo nel confronto con la biopsia (l elevata iperfissazione osteo-midollare era dovuta alla presenza di mastocitosi). Tre degli 11 casi discordanti (tutti NHL aggressivi) sono stati erroneamente sotto-stadiati dalla FDG- PET/TC (in tutti la BMb ha dimostrato la presenza di un infiltrato midollare linfomatoso inferiore al 20%). Pertanto in 7 su 65 pazienti (10,7%) la PET/TC ha correttamente portato ad una sovra-stadiazione della malattia rispetto a TC MdC e BMb. In particolare, in seguito ad esame PET, 6 casi sono passati dallo stadio II (5 IIA e 1 IIB) allo stadio III (n=4) o IV (n=2), mentre 1 paziente è passato dallo stadio IIIA a quello IVA. Il protocollo di trattamento è stato modificato in 5 dei 7 pazienti sovrastadiati (5/65, 7,7%; Tabella 2). In 2 pazienti con localizzazione di malattia a livello osteo-midollare è stato aggiunto al trattamento chemioterapico, un trattamento radioterapico sulla lesione; in altri 3 pazienti (2 casi con interessamento di linfonodi inguinali e splenico ed 1 caso con interessamento epatico) vi è stato un cambiamento del protocollo chemioterapico. Nei restanti due pazienti il trattamento oncologico non è stato modificato sulla base dei risultati dell esame FDG-PET/TC, poiché nel primo caso, trattandosi di una recidiva della malattia, era già stato pianificato un trapianto di cellule staminali, mentre nel secondo caso era già stato previsto un protocollo adeguato per il trattamento di una massa bulky a livello orofaringeo. Sottogruppi: HL e NHL aggressivi L esame FDG-PET/CT total body ha consentito di stadiare correttamente 29/30 pazienti con HL e 32/35 con NHL (rispettivamente 96,7% e 91,4%; p=ns, test χ 2 ). Nel gruppo dei pazienti con HL (n=30) è stato riscontrato completo accordo nella stadizione di malattia tra tecniche convenzionali e FDG-PET/TC in 26 pazienti (86,7%); in 3 casi (10%) l esame PET/CT ha correttamente sovra-stadiato la malattia, mentre in un caso (3,3%) il reperto PET/CT è risultato essere falso positivo. Nel gruppo dei pazienti con NHL aggressivo (n=35) è stato riscontrato completo accordo nella stadizione di malattia tra tecniche convenzio-

7 a b Fig. 1a,b Patient with Hodgkin s lymphoma in stage IIA after conventional evaluation. [ 18 F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography scan correctly identified (and ultrasonography confirmed) the presence of disease at the level of the inguinal lymph nodes and the spleen (stage IIIAS). a Positron emission tomography, whole-body coronal section. b Transaxial sections of inguinal lymph nodes. Fig. 1a,b Paziente con LH in stadio IIA al termine della stadiazione convenzionale. La FDG-PET/TC evidenzia correttamente la presenza di malattia a livello dei linfonodi inguinali e della milza (stadio IIIAS). a PET: sezioni coronali. b Sezionali trasversali della regione inguinale.

8 Fig. 2 Bone marrow disease detected by whole-body [ 18 F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography scan (magnetic resonance imaging confirmed) at the level of the left femur. Fig. 2 La presenza di malattia osteo-midollare è evidenziata dall esame FDG-PET/TC (e confermata dal successivo esame di MRI), a livello del femore sinistro. the end of the staging workup, 13 of 65 patients (20%) were judged to have bone marrow disease by the interdisciplinary group of physicians. There were four PET positive (+)/BMB+ cases, 51 PET negative ( )/BMB, six PET+/BMB, and four PET /BMB+ (Table 3). Therefore, there was agreement between the two techniques in 55/65 cases and disagreement in the remaining ten cases. In particular, in the six PET+/BMB cases, we had five cases of bone marrow involvement confirmed with MRI and one mastocytosis (PET false positive). In the four PET /BMB+ cases a bone marrow involvement, less than 20% was present (PET false negative). In detecting bone marrow disease, sensitivity, specificity and accuracy of PET/CT and BMB were similar: 69.2 vs. 61.5%, 98.1 vs. 100%, and 92.3 vs. 92.3%, respectively. However, of 13 patients with bone marrow disease, PET identified five patients with BMB findings. Discussion In January 2005, Isasi et al. published a meta-analysis of 20 nali e FDG-PET/CT in 28 pazienti (80%); l esame PET/CT ha correttamente sovra-stadiato la malattia in 4 casi (11,4%), mentre i restanti 3 casi sono risultati falsi negativi (8,6%). Malattia osteo-midollare L interessamento osteo-midollare è stato valutato con l esame FDG-PET/TC total body e con la BMb; la MRI è stata utilizzata in caso di discordanza. Alla fine dell iter di stadiazione il gruppo interdisciplinare di medici ha diagnosticato in 13 dei 65 pazienti (20%) la presenza di malattia osteo-midollare. Ci sono stati 4 casi PET positivi (+)/BMb+; 51 casi PET negativi (-)/BMb-; 6 PET+/BMb-; 4 PET /BMb+ (Tabella 3). Pertanto entrambe le metodiche sono risultate in accordo in 55/65 casi e in disaccordo nei restanti 10. In particolare nei 6 casi PET+/BMb- sono stati riscontrati: 5 casi di malattia midollare confermati dalla MRI ed un caso di mastocitosi (falso positivo PET). Nei 4 casi PET-/BMb+ l interessamento midollare è risultato essere inferiore al 20%. (falsi negativi PET). Nel riscontro della malattia midollare la sensibilità, la specificità e l accuratezza dell esame PET/TC e della BMb sono risultati si-

9 Table 2 Patients (n=7) in whom disease was upstaged and treatment modified after positron emission tomography (PET) scan Lymphoma Disease Stage (pre-pet) Disease Stage (post-pet) Change in Treatment NHL (B cells) IIIA IVA CT 4 CHOP CT 6 CHOP NHL (B cells) IIA IVA + RT NHL (B cells) IIA IIIA No change NHL (High grade follicular) IIA IIIAS CT 4 CHOP CT 6 CHOP HL IIB IVB + RT HL IIA IIIAS CT 4 ABVD CT 6 ABVD HL IIA IIIA No change NHL, non-hodgkin s Lymphoma; HL, Hodgkin s Lymphoma; CT, chemotheraphy; RT, radiotherapy Tabella 2 Pazienti (n=7) che dopo l esame PET hanno subito modifiche di stadio e trattamento Lymphoma Stadio (pre-pet) Stadio (post-pet) Modificazioni di trattamento NHL (cellule B) IIIA IVA CT 4 CHOP CT 6 CHOP NHL (cellule B) IIA IVA + RT NHL (cellule B) IIA IIIA Non modificazioni NHL (follicolare alto grado) IIA IIIAS CT 4 CHOP CT 6 CHOP HL IIB IVB + RT HL IIA IIIAS CT 4 ABVD CT 6 ABVD HL IIA IIIA Non modificazioni NHL, Linfoma non Hodgkin; HL, Linfoma di Hodgkin; CT, chemioterapia; RT, radioterapia studies [26] evaluating the diagnostic performance of wholebody FDG-PET in the staging of patients with HL and NHL, confirming a relative advantage of this technique over standard imaging (CE-CT and BMB and/or MRI). The pooled true positive value of FDG-PET was found to be 90%, with an upstaging rate ranging from 8% to 17% and a downstaging rate ranging from 2% to 23%. Results of our study are coherent with these studies, confirming a higher accuracy of whole-body FDG-PET/CT in HL and aggressive NHL staging (94.3%) when compared with conventional techniques (89.2%). In fact, in our patient population, FDG-PET/CT correctly upstaged seven of 65 patients, but in particular, six of 30 (20%) with limited disease stage. This led to modification of treatment plans in five of 65 cases (7.7%) by adding radiotherapy to the chemotherapy protocol or intensifying the chemotherapy protocol itself. In contrast with Isasi s meta-analysis [26], our study did not show significant differences in PET/CT diagnostic accuracy between HL and aggressive NHL subgroups. This finding was probably due to the fact that in the meta-analysis, several studies included patients with low-grade NHL, which is known to have a low uptake of FDG, with the risk of false negative results [27]. FDG-PET/CT is therefore a diagnostic tool that improves the accuracy of disease staging in patients with lymphoma when compared with standard techniques. At present, in most PET centres, combined PET/CT scanmili: rispettivamente 69,2% vs 61,5%, 91,1% vs 100%, e 92,3% vs 92,3%. Tuttavia, dei 13 pazienti con malattia osteo-midollare, l esame PET ha consentito di identificarne 5 negativi alla BMb. Discussione Nel gennaio del 2005, Isasi et al. [26] hanno pubblicato una meta-analisi di 20 studi nella quale si valutava l accuratezza diagnostica della PET con FDG nella stadiazione dei linfomi di Hodgkin e non-hodgkin. I risultati di questa meta-analisi mettono in evidenza la relativa superiorità dell esame PET rispetto alle metodiche convenzionali di stadiazione (TC MdC, BMb e/o MRI). In questo lavoro, il valore predittivo positivo complessivo dell esame PET risulta essere del 90%, con una percentuale di sovra-stadiazione compresa tra 8% e 17%, ed una di sotto-stadiazione compresa tra 2% e 23%. I risultati del nostro studio sono in accordo con quelli di questa meta-analisi, confermando una maggiore accuratezza diagnostica dell esame FDG-PET/TC total body rispetto alle metodiche di stadiazione convenzionali (94,3% vs 89,2%), in una popolazione di pazienti con HL e NHL aggressivo. Nel presente studio, l esame PET/TC ha portato a sovra-stadiare correttamente la malattia in 7 pazienti dei 65 ed in particolare in 6 dei 30 (20%) con stadio di malattia I- II. Questo ha determinato un cambiamento del protocollo terapeutico in 5 casi (7,7%), con aggiunta di trattamento radioterapico e/o intensificazione dei protocolli chemioterapici. Tuttavia, a differenza di quanto riportato nella meta-ana-

10 Table 3 Comparison between positron emission tomography (PET) and bone marrow biopsy (BMB) in detecting bone marrow disease BMB+ BMB Total PET+ 4 6* 10 PET Total *One False Positive (see text); + positive; negative Table 3 Confronto tra tomografia ad emissione di positroni (PET) e biopsia osteo-midollare (BMb) nell identificazione di malattia ossea BMB+ BMB Totale PET+ 4 6* 10 PET Totale *Un falso positivo (vedi testo); + positivo; - negativo ners are available. The fact that patients undergoing PET are simultaneously imaged by CT (even though at low resolution and without contrast enhancement) should lead us to reconsider the best diagnostic workup for staging patients with lymphoma. In particular, could whole-body FDG-PET/CT alone be sufficient for staging patients with malignant lymphoma, or are BMB and CE-CT still necessary? If we take into consideration bone marrow disease, it is our opinion that PET/CT scan cannot replace BMB. In fact, in our patient population, although FDG-PET/CT showed similar sensitivity, specificity and accuracy to BMB, we observed a concordance between the techniques in only four cases. On the other hand, we had four FDG-PET/CT false negative cases (in all of them, BMB reported a bone marrow involvement less than 20%) and five BMB false negative cases (FDG-PET/CT showed, and MRI confirmed, a focal, patchy, nondisseminated bone marrow involvement). Therefore, even if the role of FDG-PET/CT in bone marrow evaluation has yet to be defined, these results and those reported by other studies [28] suggest that the diagnostic role of the two techniques has to be considered complementary. In particular, PET/CT may improve the sensitivity of BMB, especially in the presence of focal (patchy) nondisseminated bone marrow presentation, whereas BMB alone can detect minimal bone marrow disease [29, 30]. It is also our opinion that the PET/CT scan should be the first step in lymphomastaging workup so that it could be used to guide BMB in the presence of patchy bone marrow disease. On the other hand, considering disease identification at the lymph node and parenchymal level, is FDG-PET/CT lisi di Isasi, il nostro studio non ha posto in evidenza significative differenze dell accuratezza diagnostica dell esame PET/TC tra il gruppo di pazienti con HL e quello con NHL aggressivo. Verosimilmente questo risultato è da imputare al fatto che nella meta-analisi di Isasi, numerosi studi includevano pazienti con NHL a basso grado, linfomi per i quali, attualmente, è nota una bassa fissazione del 18 F-fluorodesossiglucosio, e dunque un alta prevalenza di casi falsi negativi [27]. Dunque l esame FDG-PET/TC total body è un esame in grado di incrementare l accuratezza diagnostica nella stadiazione dei linfomi maligni, rispetto alla TC MdC e alla biopsia osteo-midollare. Attualmente, nella maggior parte dei Centri PET, vengono utilizzati tomografi ibridi PET/TC. Per questo motivo, tenendo in considerazione il fatto che un paziente che si sottopone ad un esame PET esegue contemporaneamente un esame TC (sia pure a bassa risoluzione e senza mezzo di contrasto) e osservando i risultati di questo studio e quelli derivanti dalla letteratura, dovremmo forse rivalutare quale sia il migliore percorso diagnostico per la stadiazione dei linfomi di Hodgkin e dei non Hodgkin aggressivi. In particolare, possiamo pensare di utilizzare da solo l esame PET/TC con FDG oppure l esame TC MdC e la biopsia osteo-midollare sono tuttora necessari e vanno utilizzati con quello PET? Iniziando dalla biopsia osteo-midollare è nostra opinione, basata sull esperienza personale ma anche su recenti pubblicazioni, che questo esame sia assolutamente necessario. In effetti, nella presente esperienza BMb e PET hanno presentato valori simili di sensibilità, specificità ed accuratezza diagnostica; tuttavia la concordanza nei pazienti con malattia osteo-midollare è stata sorprendentemente bassa (solo 4 dei 13 pazienti con malattia osteo-midollare erano infatti positivi ad entrambe le metodiche). D altra parte, abbiamo avuto 4 casi falsi negativi all esame PET (in tutti questi casi la BMb risultava positiva, evidenziando però un infiltrazione midollare inferiore al 20%) e 5 casi falsi negativi alla BMb, nei quali la PET ha mostrato e, la MRI ha confermato, la presenza di interessamento midollare patchy. Per questo motivo, pur necessitando di conferme ulteriori, la nostra opinione e quella di altri autori [28] è che queste due tecniche debbano considerarsi complementari. Infatti la PET è potenzialmente in grado di migliorare la sensibilità della biopsia osteo-midollare in quei casi in cui l interessamento midollare è patchy, mentre solo la BMb è in grado di identificare un diffuso interessamento midollare anche quando minimo (e dunque non rilevabile dalla PET [29, 30]). Tutto questo porta però a suggerire, nella stadiazione del paziente con linfoma maligno, l esecuzione dell esame PET in prima battuta, in modo che le sue immagini possano eventualmente essere utilizzate come guida successiva per la biopsia osteo-midollare nel caso sia risultata la presenza di un interessamento midollare di tipo patchy. Per quanto riguarda invece, la stadiazione di malattia a livello di stazioni linfonodali ed organi parenchimatosi, l esame FDG-PET/TC è sufficiente da solo, oppure la TC con MdC è sempre necessaria? Dai dati disponibili in letteratura, l introduzione del tomografo ibrido PET/TC consen-

11 alone sufficient? From the literature data, the availability of morphological images coregistered with functional ones seems to improve the diagnostic accuracy of PET, allowing better functional characterisation of abnormal pathological findings [31 34]. In particular, the introduction of combined PET/CT scanners has improved the identification and characterisation of lesions in anatomically complicated districts, such as head and neck, and/or in the abdominal pelvic region, where physiological tracer uptake may be confused with pathological lesions. On the utility of PET/CT with FDG in the staging patients with HL and aggressive NHL, to the best of our knowledge, there are only few papers available. Freudenberg et al., from Essen, reported that FDG-PET/CT has higher sensitivity (93%) when compared with CT (78%) and FDG-PET alone (86%) [35]. Schaefer et al., from Zurich, specifically compared whole-body FDG- PET/CT with diagnostic contrast-enhanced CT usually performed to stage this subset of patients. They showed that PET/CT is more sensitive and specific than CE-CT [36] and suggested that PET/CT performed without intravenous contrast media is sufficient for staging patients with HL and aggressive NHL. More recently, Raanani et al., from Tel Aviv, obtained similar results and supported this theory [37]. Our results further confirm this view, especially for patients with limited disease stage. It is our opinion that PET/CT interpreted in conference by both the nuclear medicine physician and the radiologist could replace CE-CT in most cases. In fact, FDG-PET has a high accuracy level (the same or higher than CE-CT), and the evaluation of low-dose CT by an experienced reader can highlight the presence of abnormal findings in complex districts on PET, such as kidney and/or bowel, and/or lead to further investigation with CE- CT. However, although our data are in agreement with other papers on PET/CT, some limitations of our study do not permit a definitive conclusion on this topic. In fact, this is a retrospective study, and the histopathological confirmation of PET pathological findings or, at least of discordant ones, is lacking. Furthermore, we only compared the final disease stage on PET/CT and conventional staging techniques and did not perform a lesion-by-lesion evaluation. In conclusion, our data confirm the high accuracy of FDG-PET/CT in staging HL and aggressive NHL, thus emphasising that it must be considered a standard diagnostic procedure in the initial evaluation of both patient subgroups. Further studies are required to identify the best diagnostic staging technique. However, the combination of BMB and FDG-PET/CT, with an integrated interpretation of PET and CT findings by a nuclear medicine physician and a radiologist, should be considered the best first approach. tendo la co-registrazione di immagini funzionali ed anatomiche, migliora l accuratezza diagnostica dell esame PET, portando ad una miglior caratterizzazione funzionale dei reperti morfologici dubbi [31 34]. In particolare la co-registrazione di immagini PET/TC migliora l identificazione e caratterizzazione di lesioni situate a livello di distretti anatomicamente complessi come il distretto testa-collo, o a livello della regione addomino-pelvica, dove la presenza fisiologica di accumuli di FDG può essere confusa con quella di malattia. Sul ruolo della FDG-PET/TC nella stadiazione dei linfomi di Hodgkin e dei non-hodgkin aggressivi, ci sono attualmente solo alcuni lavori. Freudenberg et al. [35], del gruppo di Essen, riportano che l esame PET/TC ha una migliore sensibilità (93%) se confrontato con quello TC (78%) o PET da solo (86%). Schaefer et al. [36], di Zurigo, confrontano nello specifico l esame PET/TC con FDG con la TC con MdC comunemente utilizzata per la stadiazione di questi pazienti. Nel loro lavoro gli autori evidenziano una maggiore sensibilità e specificità dell esame PET/TC rispetto a quello TC MdC e suggeriscono che l esame PET/TC sia sufficiente da solo per la stadiazione dei linfomi maligni.. Più recentemente Raanani et al. [37], di Tel Aviv, hanno ottenuto risultati simili confermando questa ipotesi. Anche i nostri dati concordano e confermano questa ipotesi, evidenziando un ruolo cruciale della FDG-PET/TC soprattutto nei pazienti con stadio di malattia limitato. È nostra opinione che la refertazione congiunta di questo esame da parte degli specialisti medico nucleare e radiologo possa, nella maggioranza dei casi, sostituire l esame TC con mezzo di contrasto. Infatti lo studio FDG-PET ha un elevata accuratezza diagnostica (maggiore o uguale a quella dell esame TC MdC), e la valutazione della TC da parte di un radiologo esperto può evidenziare alterazioni morfologiche in distretti complicati dal punto di vista PET come quello renale o intestinale e/o richiedere l uso di ulteriori indagini come quella ecografia e/o la TC con mezzo di contrasto. Tuttavia, anche se i nostri dati sono in accordo con quanto riportato in letteratura, alcuni limiti del presente studio non permettono di giungere ad una conclusione definitiva. In effetti questo è un studio retrospettivo e manca la conferma isto-patologica delle fissazioni patologiche di FDG, o perlomeno di quelle discordanti. Inoltre nel nostro studio abbiamo confrontato soltanto lo stadio complessivo di malattia ottenuto con l esame PET/TC a quello ottenuto con le tecniche convenzionali e non abbiamo eseguito un confronto lesione per lesione. In conclusione i nostri dati confermano l elevata accuratezza diagnostica dell esame PET/TC con FDG nella stadiazione dei pazienti con linfoma di Hodgkin e in quella di pazienti con linfoma non-hodgkin aggressivo. Questo ne suggerisce un uso di routine nell iter di stadiazione standard. Tuttavia, ulteriori studi sono necessari per identificare il migliore percorso diagnostico di stadiazione. L uso combinato di biopsia osteo-midollare e PET/TC con FDG refertata congiuntamente dagli specialisti medico nucleare e radiologo potrebbe essere considerato il migliore approccio iniziale.

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