Uso empirico degli antibiotici: l epidemiologia locale alla base delle scelte di profilassi e terapia

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1 Uso empirico degli antibiotici: l epidemiologia locale alla base delle scelte di profilassi e terapia Marcello Meledandri (UOC M&V SFN) Clinical Conference EBM Terapia antibiotica empirica: vantaggi e svantaggi ore / 16.30

2 This idea of "patient-oriented evidence that matters" (POEMs) was developed specifically for primary care physicians in 1994 by family physician David Slawson, MD, and Allen Shaughnessy, PharmD. POEMs allow physicians to disregard much of the medical literature and focus only on what's important, which simplifies EBM. This Information mastery is the practical application of EBM, just like infectious disease practice is the practical application of microbiology," explains Shaughnessy. "Knowledge of microbiology is necessary but not sufficient to treat people with infections. In the same way, some EBM knowledge is necessary but not sufficient to practice medicine in this age of information."

3 Il dogma centrale della terapia antibiotica mirata S I R In altre parole

4 It is well established that with susceptibility tests in vitro, the datum of resistance is more predictive than that of susceptibility. Indeed, if the laboratory test indicates that a clinical isolate is resistant in vitro to a particular antibiotic and that agent is used in therapy,, the treatment is very likely to fail. But the converse is not necessarily true: if the laboratory test indicates that a clinical isolate is susceptible in vitro to a particular antibiotic, there is no guarantee that therapy with that agent will be successful, the clinical outcome depending on a wide range of other factors besides in vitro susceptibility (site of infection, pharmacological properties of the antibiotic, concomitance of other diseases, efficiency of specific and non-specific defence mechanisms, etc.).

5 Eccezioni alla regola Under particular conditions drugs with limited antibacterial activity may appear more efficacious than they really are Pollyanna phenomenon Marchant, C. D., Carli, S. A., Johnson, C. E. & Shurin, P. A. (1992). Measuring the comparative efficacy of antibacterial agents for acute otitis media: the Pollyanna phenomenon. Journal of Pediatrics120, Pietro E. Varaldo. Antimicrobial resistance and susceptibility testing: an evergreen topic. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2002) 50, 1 4

6 Pollyanna phenomenon: una (possibile) spiegazione nalisi di un modello derivato dai tassi di risoluzione pontanea di alcune patologie infettivive (a.v.r)

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8 Quando la microbiologia non aiuta Perché non c è un esame colturale Perché il risultato arriva tardi Perché il risultato è negativo, oppure di scarsa utilità clinica (contaminanti, colonizzatori) d in qualunque altro caso la microbiologia non rnisce un dato utile per l outcomel clinico

9 limbing the Health Outcome Mountain: are clinical microbiologists in the diagnostic team? (G.Giocoli 2003) As Professor Feinstein recently pointed out, diagnostic technologies should not only be evaluated on their diagnostic accuracy (their ability to determine the presence or absence of the disease), but also on their ability to change patient outcome (f.i. bacterial sensitivity to antibiotics or test influence on the treatment choices).

10 Changing needs, opportunities and constraints for the 21 century microbiology laboratory (1) J. Van Eldere Clin Microbiol Infect 2005; 11 (Suppl. 1): The change in the medical environment is particularly apparent in the increasing emphasis on evidence-based medicine and the use of guidelines. The emphasis on evidence-based diagnostics and the proven impact of diagnostic interventions on patient outcome will also put further pressure on clinical microbiology to prove its cost- effectiveness. Unfortunately, the real impact of clinical microbiology on the acute management of infectious diseases is a matter of dispute. Although the majority of antibiotics are prescribed in the outpatient setting, microbiological testing in the community setting is very limited. Even in the hospital setting, microbiological analyses are only performed in approximately 60% of patients who are treated with antibiotics because of an infection.

11 Changing needs, opportunities and constraints for the 21 century microbiology laboratory (2) J. Van Eldere Clin Microbiol Infect 2005; 11 (Suppl. 1): When a result is eventually returned from the laboratory to the clinician, several studies from 1981 onwards document with somewhat surprising unanimity that in only of the cases are these results known or used by clinicians. Publications and guidelines on the diagnosis and treatment of serious infections such as pneumonia (community-acquired and hospital-acquired) or intra-abdominal infections all indicate that the initial and adequate antibiotic treatment is the most important prognostic factor. Identifying the microbial cause of the infection may aid in clinical management, but, to date, there are few data showing that aetiological diagnostic testing can improve outcomes or reduce overall medical costs. This controversy will continue and will put increasing pressure on clinical microbiology laboratories until rapid and accurate tests become available and have proven cost-effectiveness in the management of infectious diseases.

12 Il Il problema Antimicrobial treatment is defined as appropriate when a documented microbiologic infection (i.e., a positive culture result) is treated with an agent that demonstrates in vitro activity against the organism at the time the pathogen is identified on culture. Failure to provide treatment with an appropriate initial antimicrobial regimen may increase morbidity and mortality rates.

13 mpact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis Garnacho-Montero J, Garcia-Garmendia JL, Berrero-Almodovar A, et al. Crit Care Med 2003;31: The confirms that giving inadequate antimicrobial therapy increases the risk of death 8-fold in patients with sepsis. However, the choice of antimicrobial therapy only affected the 28- and 60-day mortality rate and did not have an impact on early (<3 days) death rate. Early death rate was associated with the development of respiratory, hepatic or renal failure and with the presence of pre-existing comorbidities.

14 2005, the Infectious Diseases Society of America Gram-Negative Bacterial Resistance: Evolving Patterns and Treatment Paradigms Marin H. Kollef Clinical Infectious Diseases, volume 40 (2005), pages S85 S88 Successful treatment of patients with nosocomial pneumonia depends primarily on providing adequate initial antibiotic treatment in a timely manner, because an inappropriate course is closely associated with increased mortality. Gram-negative bacteria are commonly responsible for nosocomial pneumonia, and the increasing prevalence of drug resistance among these bacteria complicates decision making with regard to treatment with antibiotics. Infections due to Pseudomonas aeruginosa are particularly problematic because of their intrinsic resistance to multiple classes of antibiotics and their ability to acquire adaptive resistance during a therapeutic course. Future success in treating nosocomial infections depends on the appropriate and responsible use of antibiotics in the intensive care unit, to ensure that the antibiotics available today maintain their effectiveness in the future.

15 Il menù Seguire le indicazioni fornite dalla letteratura scientifica, dalle revisioni e dai lavori EBM, dalle linee guida accreditate

16 Livello di prova Forza I. Sperimentazione clinica controllata o metanalisi II. Sperimentazione clinica controllata, ma con basso valore statistico III. Studi di singoli gruppi, caso controllo, studi non randomizzati IV. Studi descrittivi o di casistica V. Rapporto su singoli casi o di tipo aneddotico Quali linee guida adottare? A. Esistono buone evidenze scientifiche che validano le raccomandazioni dell utilizzo nella pratica B. Esistono discrete evidenze scientifiche che validano le raccomandazioni nella pratica C. Esistono scarse evidenze scientifiche per consigliare l uso dell intervento nella pratica, ma si possono fare raccomandazioni in riferimento ad altre raccomandazioni D. Esistono discrete evidenze scientifiche che sostengono le raccomandazioni di non utilizzare l intervento nella pratica E. Esistono buone evidenze scientifiche che supportano la raccomandazione di non utilizzare l intervento

17 Aggiustare le indicazioni farmacologiche in base alla epidemiologia locale,, ai dati di farmacoresitenza, ai possibili effetti da pressione selettiva in più Il concetto di terapia empirica mirata

18 Mayo Clin Proc. September 2005;80(9): Mayo Clin Proc. September 2005;80(9): lue, lue, no no randomized controlled trials; trials; ellow, ellow, randomized controlled trials trialsavailable, no no systematic review; review;

19 The choice of initial antibiotic may depend on the local hospital resistance rates, the risk of inducing resistant bacteria (which has been frequently reported for cephalosporins and carbapenems and drug acquisition costs

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22 Am AmJ Respir RespirCrit CritCare Care Med MedVol Vol172. pp pp , Despite a growing evidence base, whether appropriate empirical antibiotic therapy improves medical outcomes for CAP remains open to debate. Although several prospective and retrospective cohort studies showed a positive association between guideline adherence for initial antibiotic selection and shortterm mortality, others did not. A recent metaanalysis of 24 clinical trials failed to demonstrate any survival benefit to inpatients with CAP receiving additional antibiotic coverage for atypical pathogens, a practice recommended by specialty society guidelines and supported by empiric observational data.

23 I I dati dati di di resistenza dalla dalla letteratura

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25 L aggiornamento (periodico) sullo stato delle infezioni e delle multiresistenze

26 Microrganismi di maggiore isolamento nelle tre aree cliniche (presso ACO SFN: 1 1 semestre 2007) area intensiva e sub-intensiva 1 semestre 2007 med chg int Pseudomonas aeruginosa 7,9% 8,8% 18,1% Escherichia coli 35,4% 21,2% 14,1% Staphylococcus aureus 6,5% 14,0% 12,8% Staphylococcus epidermidis 3,1% 6,8% 7,1% Candida albicans 4,3% 6,1% 6,4% Klebsiella pneumoniae 4,3% 2,9% 5,7% Enterococcus faecalis 7,3% 6,1% 4,4% Enterobacter cloacae 1,5% 2,5% 4,0% Proteus mirabilis 6,8% 6,1% 2,7% Enterrococcus faecium Acinetobacter 1,7% baumannii 3,2% 1,7% 1% Candida glabrata 1,4% 0,5% 1,0% Acinetobacter baumannii 1,5% 0,2% 1,0% Citrobacter koseri Enterobacter 1,5% 0,2% cloacae 0,7% 4% Providencia stuartii 1,4% 1,4% 0,3% Streptococcus agalactiae 2,0% 0,5% 0,0% altro totale Enterrococcus 13,4% 19,8% faecium 21,1% 2% 100,0% 100,0% 101,0% altro 22% AREA INTENSIVA E SUB-INTENSIVA Escherichia coli 14 % P seudomonas aeruginosa 18 % Staphylococcus epidermidis 7% Enterococcus faecalis 4% Klebsiella pneumoniae 6% Candida albicans 6% Staphylococcus aureus 13 % P ro teus mirabilis 3%

27 Le infezioni da MRSA in ospedale (pazienti degenti + paz.sottoposti a follow up post-chirurgico; aa ; ACO SFN, sorveglianza di laboratorio) MRSA (paz.coinvolti) a colpo d'occhio. Andamento 3D del numero di esami positivi (Num.pazienti coinvolti) suddivisi per: Anno / Raggruppamento Materiali / Raggruppamento Reparti. FILTRO APPLICATO: {Filtraggio microrganismi ATTIVO} [FENOTIPO: (Antibiotico\Nome = Oxacillin AND RisultatoRSI\RSI = R)]Microrganismo: Sigla =staaur, totale>=1 Area intensiva e sub-intensiva Area intensiva e sub-intensiva Conteggio nteggio Basse vie respiratorie Batteriemie e sepsi Infezioni urinarie Sito chirurgico

28 Trend storico dei principali Alert Organism multiresistenti presso ACO SFN: periodo (frequenza % dei ceppi R/I sul totale della specie considerata) MRSA (%): ,0% 90,0% 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% 01 2nd 02 1st 02 2nd 03 1st 03 2nd 04 1st 04 2nd 05 1st 05 2nd 06 1st 06 2nd 07 1st med chg int

29 Standardization of Antibiogram Reporting In 2002, the National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS; now known as the Clinical and Laboratory Standards Institute [CLSI]) published the M39-A guidelines. These guidelines, which were updated in November 2005, provide recommendations for the collection, analysis, and presentation of cumulative antimicrobial susceptibility test data, including specific standards for preparation and dissemination of an institution's antibiogram.

30 Standardization of of Antibiogram Reporting The guidelines suggest inclusion of only the first isolate of a given species/patient/analysis period (e.g., year), irrespective of body site, antimicrobial susceptibility profile, or other phenotypic characteristics in compilations of susceptibility data. Two other recommendations of the guidelines are to avoid reporting susceptibility data for fewer than 10 isolates of a single bacterial species (now changed to 30 isolates in the M39-A2 update) in any analysis period and to exclude surveillance cultures in susceptibility analyses. It is further advised that susceptibility results be reported for all antimicrobials tested in accordance with CLSI guidelines for a given organism. The guidelines recommend subgroup analyses for guiding clinicians in choosing appropriate empiric therapy for select clinical situations. These analyses might stratify susceptibility data for organisms isolated from patients in a specific location, such as a particular ward (e.g., ICU) The recent HICPAC guidelines, "Management of Multidrug-Resistant Organisms in Healthcare Settings, recommend that antibiograms be designed to provide clinicians with information on current trends s in resistance. To this end, they call for updating antibiograms at least annually. The authors note that more frequent updates may be limited in accuracy by a small number of isolates.

31 La tabella ti aiuta a impostare la terapia empirica!

32 Microrganismi isolati da SANGUE in pazienti "interni" nel BIENNIO "luglio giugno 2006" Riepilogo RIEPILOGO n isolati %isolati int.conf. Gram POSITIVI % ±3% Gram NEGATIVI % ±3% Lieviti % ±2% totale %

33 Prevalenza di isolamento in caso di emocoltura positiva (c.i. 95%) Prelievi da vena periferica (in pazienti che non richiedono anche emocoltura da CVC) Prelievi da CVC Gram positivi % % Gram negativi % % Lieviti 1 5 % 9 15 %

34 Come fare quando non c è ancora un antibiogramma? Se si ha a disposizione un dato microbiologico preliminare (colorazione di Gram da emocoltura positiva, crescita in piastra di microrganismi identificabili solo morfologicamente, si può COMUNQUE provare a mettere in atto una terapia empirica mirata. Le tabelle seguenti mostrano un possibile approccio.

35 La tabella ti aiuta a impostare la terapia empirica! AM POSITIVI icrorganismi testati (numero) Percentuale di microrganismi sensibili (CONSIDERATI SOLO AGENTI DI BATTERIEMIE/SEPSI) Amox./clavAmpicillinaChinupr./DCiprofloxa ClindamicinEritromicinGentamicinImipenem LevofloxacLinezolid Oxacillina Penicillina TeicoplaninTetraciclinTrimet./SuVancomicin aphylococcus aureus (220) aphylococcus epidermidis (199) nd nd nd (ç) aphylococcus haemolyticus (74) nd nd nd (ç) terococcus faecalis (54) nd ( ) nd nd terococcus faecium (32) nd ( ) nd nd AM NEGATIVI icrorganismi testati (numero) Percentuale di microrganismi sensibili (CONSIDERATI SOLO AGENTI DI BATTERIEMIE/SEPSI) Amikacina Amox./clavAmpic./sul Cefazolina Cefepime Cefotaxim CeftazidimCeftriaxonCiprofloxa GentamicinImipenem LevofloxacMeropenemPip./tazobaPiperacillinTrimet./Su cherichia coli (133) ebsiella pneumoniae (87) eudomonas aeruginosa (80) terobacter cloacae (29) inetobacter baumannii (28) nd rratia marcescens (19) nd oteus mirabilis (16) nd nd EVITI icrorganismi testati (numero) Percentuale microrganismi sens NOTE:. Amfoteric Fluconazol Itraconazo - nd. = antibiotico non testato, o dato non valido per cause diverse - l'antimicogramma (per Candida) è stato effettuato mediante "E-test" ndida, altre specie (61) ( ). Gentamicina alta concentrazione - (ç) Presenza di rari ceppi "pseudo-gise" o "GISH" ndida albicans (52)

36 ronologia dei microrganismi associati a infezioni nosocomiali el torrente circolatorio; ICU S.Filippo Neri Roma ( ) batteriemie/sepsi noso.: t.medio positività Cerchiate: specie con > 10 isolati giorni dal ricovero Enterococcus faecium Staphylococcus aureus Stenotrophomonas maltophilia Staphylococcus haemolyticus Enterobacter cloacae Acinetobacter baumannii Proteus mirabilis Escherichia coli Serratia marcescens Staphylococcus epidermidis Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae Enterococcus faecalis Candida albicans

37 ronologia dei microrganismi associati a infezioni nosocomiali el polmone; ICU S.Filippo Neri Roma ( ) i.o. basse vie respiratorie: t.m edio positività Cerchiate: specie con > 10 isolati giorni dal ricovero Serratia marcescens Escherichia coli Staphylococcus aureus Enterobacter cloacae Acinetobacter baumannii Stenotrophomonas maltophilia Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa

38 nfezioni del torrente circolatorio: ritardo (non significativo nella comparsa di MRSA sangue (18.6 t.medio gg) positiv. rispetto a MSSA (15.5 gg) giorni Enterococcus faecium 15.5 gg MSSA Sangue: confronto tra la cinetica di comparsa di MRSA e quella di varianti MDR di microrganismi gram negativi p=0.545 MSSA Stenotrophomonas maltophilia (MRSA S.aureus (MRSA (MRSA vs vs MSSA) vs MSSA) MSSA) P.aeruginosa vs vs altri PANRPA vs altri altri fenotipi fenotipi fenotipi K.pneumoniae (ESBL (ESBL vs vs not- (ESBL vs not- not- ESBL) ESBL) ESBL) 18.6 gg MRSA diff. diff. T.medio T.medio MDR MDR Sangue: diff. T.medio positivizzazione MDR not-mdr 3,1 3,1 3,1 MRSA Staphylococcus haemolyticus Enterobacter cloacae 27,0 27,0 27,0 29,4 29,4 29, giorni giorni giorni

39 nfezioni del polmone: ritardo (significativo) nella comparsa di MRSA (19.9 gg) mat.respir. rispetto t.medio positiv. a MSSA (11.3 gg) giorni Polmone: confronto tra la cinetica di comparsa di MRSA e quella di varianti MDR di microrganismi gram negativi Serratia marcescens Escherichia coli 11.3 gg MSSA MSSA Enterobacter cloacae p=0.032 S.aureus S.aureus (MRSA S.aureus (MRSA (MRSA vs vs MSSA) vs MSSA) MSSA) Acinetobacter baumannii 19.9 gg MRSA diff. diff. T.medio T.medio MDR MDR not-mdr Mat.respiratori: diff. T.medio positivizzazione MDR not-mdr not-mdr P.aeruginosa PANRPA PANRPA vs vs altri PANRPA vs altri altri fenotipi fenotipi fenotipi K.pneumoniae (ESBL (ESBL vs vs not- (ESBL vs not- not- ESBL) ESBL) ESBL) 3,5 3,5 3,5 8,6 8,6 8,6 MRSA Stenotrophomonas maltophilia 24,9 24,9 24, giorni giorni giorni

40 La pressione di uso degli antibiotici in ospedale (dati SFN 01-07)

41 Tabella 1: consumo antibiotici in area intensiva (e sub-intensiva)

42 Figura II: consumo antibiotici in area intensiva (e sub-intensiva); dettaglio area intensiva DDD/1000 gg pazien carbapenemici chinolonici 3gen-cefalosp. glicopeptidi st 04 2nd 05 1st 05 2nd 06 1st 06 2nd

43 igura III: consumo antibiotici in area intensiva (e sub-intensiva); globale e trend SFN: CONSUMO MAGGIORI CLASSI ATB DDD/1000 gg p somma Lineare (somma) st 04 2nd 05 1st 05 2nd 06 1st 06 2nd

44 IN SINTESI (1) Il consumo di antibiotici dell area intensiva/sub-intensiva è ~3 volte superiore dell area medica e dell area chirurgica (p = 0,0001). L analisi stratificata del consumo, per classi, mostra come in area intensiva/sub-intensiva l uso di 4 classi di antibiotici (pen.protette, carbapenemici, cef.3 gen., glicopeptidi) sia significativamente superiore a quello delle altre aree. Occorre peraltro rilevare il grande incremento dell uso delle penicilline protette in area chirurgica nell anno 2006, probabilmente come effetto della utilizzazione estensiva in terapia empirica. La pressione d uso dei fluorochinolonici, al contrario, sembra paragonabile nelle tre aree. Indipendentemente da qualunque considerazione su protocolli di impiego delle varie molecole, la pressione di uso di tutti gli antibiotici sorvegliati nel triennio sembra in aumento (il trend della media globale semestrale è significantemente inclinato ). Di fatto, la pressione antibiotica sul paziente è significativamente maggiore (sicuramente in chirurgia ed in area critica), rispetto all inizio del Un ruolo decisivo, nel determinare il trend, ha giocato l uso empirico delle penicilline protette in chirurgia (vedi punto 1) e l aggiustamento (al rialzo) dei dosaggi dei glicopeptidi (teicoplanina!).

45 IN SINTESI (2) La resistenza di Pseudomonas aeruginosa ai carbapenemici sembra essere l effetto ritardato del consumo dei carbapenemici stessi. I ceppi VRE sembrano incrementati dalla pressione antibiotica complessiva. I fluorochinolonici (come già, in passato, le cefalosporine di 3 generazione) sembrano avere un effetto booster su MRSA. Acinetobacter baumanni MDR sembra avere una dinamica epidemica del tutto indipendente dal consumo di antibiotici.