Potenziale diagnostico della saliva: stato dell arte e applicazioni future

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1 Potenziale diagnostico della saliva: stato dell arte e applicazioni future Tina Pfaffe 1, Justin Cooper-White 2,3, Peter Beyerlein 1, Karam Kostner 4,5, Chamindie Punyadeera 2,3 1Technical University of Applied Science, Wildau, Germany 2School of Chemical Engineering, 3 Australian Institute for Bioengineering and Nanotechnology, and 4 School of Medicine, University of Queensland, Brisbane, Australia 5Mater Hospital, Brisbane, Australia Traduzione a cura di Alberto Dolci ABSTRACT Over the past 10 years, the use of saliva as a diagnostic fluid has gained attention and has become a translational research success story. Some of the current nanotechnologies have been demonstrated to have the analytical sensitivity required for the use of saliva as a diagnostic medium to detect and predict disease progression. However, these technologies have not yet been integrated into current clinical practice and work flow. As a diagnostic fluid, saliva offers advantages over serum because it can be collected noninvasively by individuals with modest training, and it offers a cost-effective approach for the screening of large populations. Gland-specific saliva can also be used for diagnosis of pathology specific to one of the major salivary glands. There is minimal risk of contracting infections during saliva collection, and saliva can be used in clinically challenging situations, such as obtaining samples from children or handicapped or anxious patients, in whom blood sampling could be a difficult act to perform. In this review we highlight the production of and secretion of saliva, the salivary proteome, transportation of biomolecules from blood capillaries to salivary glands, and the diagnostic potential of saliva for use in detection of cardiovascular disease and oral and breast cancers. We also highlight the barriers to application of saliva testing and its advancement in clinical settings. Saliva has the potential to become a first-line diagnostic sample of choice owing to the advancements in detection technologies coupled with combinations of biomolecules with clinical relevance. INTRODUZIONE La saliva è un fluido con caratteristiche peculiari e l interesse nei suoi confronti come materiale diagnostico è cresciuto esponenzialmente negli ultimi 10 anni. Nella saliva si ritrova un ampio spettro di proteine/peptidi, acidi nucleici, elettroliti e ormoni che provengono da più sedi, sia del cavo orale (locali) che del resto del corpo (sistemiche). Nonostante la saliva rispecchi la salute e il benessere dell organismo, il suo impiego come materiale diagnostico è rimasto bloccato, soprattutto dalla misconoscenza delle biomolecole presenti nella saliva e della loro rilevanza eziopatogenetica, combinata con la mancanza di sistemi di rilevazione dotati di elevata sensibilità. Come materiale diagnostico, la saliva ha qualche svantaggio. Ad esempio, a causa delle variazioni diurne/circadiane delle biomolecole presenti nella saliva, questa non sempre riflette in maniera affidabile le loro concentrazioni plasmatiche. La composizione della saliva può essere influenzata anche dal metodo di raccolta e dal grado di stimolazione del flusso salivare (1, 2). La saliva contiene analiti in concentrazioni 1000 volte inferiori a quella plasmatiche (3). Sono quindi necessari sistemi di rilevazione sensibili per poter definitivamente svelare l utilità della saliva come materiale diagnostico. In questa rassegna viene esplorato il potenziale diagnostico della saliva per quanto riguarda le malattie prevalenti nel mondo occidentale e nei paesi in via di sviluppo, quali le malattie cardiovascolari (CVD) e il carcinoma della mammella (infiammazione sistemica), e i tumori maligni del cavo orale (infiammazione locale). L utilità diagnostica della saliva nella diagnosi delle malattie del periodonto va aldilà degli scopi di questa rassegna ed è stata estesamente trattata da altri (4, 5). Prima di occuparci delle possibilità diagnostiche della saliva e delle potenziali applicazioni cliniche, presentiamo una breve panoramica sui tipi di ghiandole salivari e sulla loro funzione nel cavo orale. In bocca ci sono 4 tipi principali di ghiandole salivari: sottomandibolari, sottolinguali, parotidi e le ghiandole salivari minori. Il tipo di saliva che ciascuna ghiandola *Questo articolo è stato tradotto con il permesso dell American Association for Clinical Chemistry (AACC). AACC non è responsabile della correttezza della traduzione. Le opinioni presentate sono esclusivamente quelle degli Autori e non necessariamente quelle dell AACC o di Clinical Chemistry. Tradotto da Clin Chem 2011;57: su permesso dell Editore. Copyright originale 2011 American Association for Clinical Chemistry, Inc. In caso di citazione dell articolo, riferirsi alla pubblicazione originale in Clinical Chemistry. 126 biochimica clinica, 2012, vol. 36, n. 2

2 IL MEGLIO DI CLINICAL CHEMISTRY produce riflette le sue caratteristiche reologiche. Per esempio, la parotide produce una saliva che è molto simile all acqua (viscosità della saliva parotidea pari a circa 1-3 mpa, con basse concentrazioni di secreto proteico) (6, 7). Oltre alle molecole sintetizzate nelle ghiandole salivari [ad es., mucine, cistatine e peptidi ricchi in prolina (PRPs)], la saliva contiene anche molecole presenti nel sangue. In funzione della loro massa e carica, alcune molecole entrano nella saliva per diffusione, filtrazione e/o trasporto attivo, rendendo la saliva un materiale diagnostico. Una sezione di questa rassegna è dedicata a fare luce sul proteoma salivare e a mettere in evidenza il numero totale e i vari tipi di proteine che si ritrovano in ciascun tipo di ghiandola salivare. Nell ultima sezione della rassegna ci occupiamo della rilevanza clinica delle biomolecole scoperte nella saliva, sia per quanto riguarda le condizioni infiammatorie locali che sistemiche. Nonostante l esplorazione del potenziale diagnostico della saliva rimanga largamente incompiuta, una più profonda comprensione della patogenesi di alcune malattie e del ruolo di biomolecole associate che in queste malattie si ritrovano nella saliva, combinata con la disponibilità di piattaforme di rilevazione tecnologicamente evolute, spianeranno la strada che in futuro renderà la saliva un materiale diagnostico fondamentale. PRODUZIONE E SECREZIONE DELLA SALIVA In linea generale, gli individui adulti sani producono ml di saliva al giorno, al tasso di circa 0,5 ml/min (8), ma diverse condizioni fisiologiche e patologiche possono modificare la produzione di saliva sia in termini quantitativi che qualitativi. L olfatto e il gusto stimolano la produzione e la secrezione di saliva, come pure la masticazione, lo stato ormonale e psicologico, certi farmaci, l età, le influenze ereditarie, l igiene orale e l esercizio fisico (9). Le ghiandole salivari sono costituite da cellule epiteliali specializzate le cui unità secretorie di base sono grappoli di cellule definiti acini. Queste cellule possono essere classificate in cellule sierose, che secernono un fluido simile all acqua, essenzialmente privo di mucine, e cellule mucose, che producono un secreto molto ricco di mucina. Le cellule acinari secernono un fluido che contiene acqua, elettroliti, muco ed enzimi che, fuori dall acino, fluisce nei dotti collettori. Inoltre, le cellule acinari producono e secernono anche α-amilasi, un enzima che degrada l amido in glucosio. Ancora, la composizione della saliva varia in funzione della secrezione salivare, sia essa basale o stimolata (10). Ciascun tipo di ghiandola salivare secerne un tipo caratteristico di saliva; per esempio, la parotide produce saliva di tipo sieroso, mentre la ghiandola sublinguale secerne saliva prevalentemente mucosa. La saliva contiene anche componenti che non provengono dalla ghiandola salivare, comprendenti il fluido crevicolare gengivale, siero trasudato dalla mucosa e da focolai infiammatori, cellule epiteliali e del sistema immunitario e molti microorganismi. Per mantenere una buona igiene orale è importante avere quantità sufficienti di secrezioni salivari. La saliva può essere classificata in saliva specifica di una ghiandola e/o saliva intera. La saliva specifica di una ghiandola si può raccogliere direttamente da ciascuna ghiandola salivare (Figura 1). In funzione del rapporto tra contenuto sieroso e mucoso delle cellule ghiandolari, le ghiandole variano la tipologia di secreto prodotto e nella saliva questo si rispecchia nelle proteine di volta in volta secrete. Sia le secrezioni sierose che mucose sono attivate principalmente da stimoli. Le ghiandole minori (circa 600) sono localizzate dappertutto nel cavo orale, mentre le ghiandole maggiori (parotide, sublinguale e sottomandibolare) sono poste dentro e intorno alla bocca e alla gola. Il secreto delle ghiandole minori per natura è principalmente mucoso (a eccezione del secreto delle ghiandole di Von Ebner) e svolge molte funzioni, come ricoprire di saliva la superficie del cavo orale. Le ghiandole sottomandibolari sono situate sotto la mandibola e secernono una miscela di saliva dei tipi sieroso e mucoso. Le ghiandole sublinguali sono collocate sotto la lingua e il loro secreto per natura è principalmente mucoso. Le parotidi sono poste nel tessuto sottocutaneo della faccia che ricopre i rami mandibolari e il loro secreto è per natura sieroso. BIOMOLECOLE PRODOTTE NELLE GHIANDOLE SALIVARI E LORO FUNZIONE NEL CAVO ORALE Il ruolo principale della saliva è di proteggere e mantenere integro il tratto superiore della mucosa del Figura 1 Percentuale di proteine identificate nei 4 tipi di ghiandole salivari [adattato da Miller et al. (30)]. biochimica clinica, 2012, vol. 36, n

3 tubo digerente, facilitando importanti funzioni. La creazione di uno strato lubrificante, che contiene mucine, PRPs e acqua, aiuta la lubrificazione delle superfici dure e molli della bocca ed è importante per la fonazione, la masticazione e la deglutizione (11). L attività di tampone e la capacità depurante della saliva sono dimostrate dalla sua capacità di regolare il ph del cavo orale. Ad esempio, il ph in bocca comincia a scendere dopo l ingestione di cibo e, dopo un certo periodo di tempo, ritorna al suo valore originale a riposo per effetto del potere tampone della saliva. Il cavo orale è costantemente risciacquato dalla saliva, che rimuove residui di cibo e microrganismi, mantenendo così l igiene orale (12). Il mantenimento dell integrità dei denti e della mucosa da parte della saliva e la sua azione antibatterica e antivirale sono da attribuire soprattutto alle mucine salivari, che si legano ai batteri e prevengono l adesione batterica allo smalto dei denti. La saliva contiene anche lisozima, un enzima che lisa i batteri e previene la crescita di popolazioni batteriche in bocca. La capacità di rimineralizzazione della saliva è mediata da calcio, fosfato, staterina e PRPs anionici. La percezione gustativa e la digestione dei carboidrati si ottengono grazie all α-amilasi presente nella saliva, che degrada i carboidrati trasformandoli in zuccheri semplici, mentre la lipasi salivare inizia la digestione dei grassi (13). Nell uomo, la quantità e la composizione della saliva secreta dipendono da fattori quali tasso di flusso, ritmo circadiano, tipo e dimensione della ghiandola salivare, durata e tipo dello stimolo, dieta, farmaci, età, genere, gruppo sanguigno e condizioni fisiologiche (14). I componenti organici della saliva, proteine e glicoproteine, sono sintetizzati dalle cellule secretorie. All interno delle cellule si può formare un legame covalente con zuccheri, fosfati e/o solfati. Le proteine salivari sono espresse in maniera differente nelle singole ghiandole. Ad esempio, la cistatina C è secreta dalla ghiandola sottomandibolare, mentre la mucina MUC5B e la calgranulina sono secrete dalla ghiandola sublinguale (15). Una lista completa delle più importanti proteine presenti nella saliva umana è riportata in Tabella 1. In aggiunta, ci sono più di 1200 differenti proteine che insieme formano solo il 2% di tutte le proteine salivari. Numerose malattie, quali la sindrome di Sjögren (SS), la sindrome di Prader-Willi, la carie dentale e disordini correlati allo stress, sono associate ad alterazioni salivari (16). SS è una condizione autoimmune e la presenza di autoanticorpi nella saliva è uno dei suoi criteri diagnostici (17). In aggiunta, Ryu et al. (18) hanno trovato un aumento delle proteine infiammatorie (β 2 -microglobulina, lattoferrina, peptide di congiunzione J delle immunoglobuline, recettore per le immunoglobuline polimeriche, lisozima C e cistatina C) e una riduzione delle proteine acinari (PRPs, amilasi e anidrasi carbonica VI) nella saliva di pazienti con SS in confronto a soggetti senza la patologia. Inoltre, Hu et al. (19), utilizzando l elettroforesi bidimensionale su gel (2D) e la cromatografia liquida (LC) - spettrometria di massa tandem (MS) e il profilo trascrittomico, hanno identificato nella saliva intera 25 proteine e 27 marcatori trascrittomici significativamente modificati nei pazienti con SS. Un ulteriore valutazione ha portato alla validazione pre-clinica di 3 marcatori proteomici (β2- microglobulina, catespina D e α-enolasi) e di 3 marcatori trascrittomici (antigene nucleare di differenziazione delle cellule mieloidi, proteina guanilato-legante 2 e recettore IIIb a bassa affinità per il frammento Fc delle IgG) nella saliva (20). La sindrome di Prader-Willi è un disordine genetico associato con anomalie del cromosoma 15 e uno studio recente ha dimostrato che la saliva dei pazienti affetti da questa sindrome è meno abbondante e più viscosa e schiumosa della saliva di un gruppo di controlli sani (21). ALISI GLOBALE DEL PROTEOMA SALIVARE Da un punto di vista biochimico, i più importanti costituenti della saliva sono le proteine. La saliva umana contiene una pletora di sostanze che possono fornire informazioni utili per la sorveglianza della salute e del benessere generali, della patogenesi di alcune malattie e della salute del cavo orale. L analisi completa e l identificazione del contenuto del proteoma salivare umano è il primo passo verso la scoperta di nuove biomolecole salivari associate nell uomo allo stato di salute o di malattia. Gli studi proteomici della saliva umana hanno come obiettivo l identificazione e la caratterizzazione di nuovi peptidi e proteine che manifestino a livello ghiandolare e/o in presenza di varie condizioni patologiche un attività biologica. Il saliva proteome knowledge base (http://www.skb.ucla.edu) è il primo archivio elettronico mondiale che centralizza i dati proteomici, annota le proteine salivari identificate ed è accessibile al pubblico. Quando indagano per identificare le proteine associate a una malattia, i ricercatori tendono ad adottare un approccio di scoperta (svelare l intero proteoma) e/o un approccio mirato, per cui un numero selezionato di proteine viene ulteriormente validato in uno specifico ambito clinico. Ognuno dei due approcci ha vantaggi e svantaggi. Le tecniche biochimiche tradizionali, quali LC, gel elettroforesi, elettroforesi capillare, risonanza magnetica nucleare, MS, tecniche immunochimiche e analisi con sonde di lectina sono state ampiamente utilizzate nei lavori sul proteoma salivare (22, 23). Per identificare le proteine presenti nella saliva parotidea, Hardt et al. (24) hanno usato la 2D SDS-PAGE per separare le proteine prima dell analisi in MS. Quando per identificare le proteine salivari si utilizzano i metodi di proteomica tradizionali, le proteine vengono dapprima separate mediante 2D SDS-PAGE. Le macchie puntiformi (spot) ottenute mediante 2D SDS- PAGE vengono ritagliate, digerite con enzimi triptici e quindi sottoposte ad analisi in MS. Questi metodi sono stati utilizzati per identificare peptidi nell intervallo di 1-6 kda (istatine, cistatine e PRPs) e proteine con PM medio-alto (14). Combinando LC-MS con 2D-MS, i ricercatori hanno identificato più di 1050 proteine nella 128 biochimica clinica, 2012, vol. 36, n. 2

4 IL MEGLIO DI CLINICAL CHEMISTRY Tabella 1 Lista delle principali proteine presenti nella saliva umana a Proteina, % Struttura e/o famiglia di proteine PM, kda Ghiandole di origine Funzione Riferimento PRPs, 37% α-amilasi, 20% Mucine, 20% Cistatine, 8% Albumina, 6% IgA solubili, 3% Principali componenti delle secrezioni salivari della parotide e della sottomandibolare Glicoproteina Nella saliva parotidea ( mg/dl) e nella saliva sottomandibolare (~25 mg/dl) MUC5B: mucina oligomerica (con variazioni interindividuali del grado di glicosilazione O-glicanico) che forma una struttura a rete simile a un gel; MUC7: si trova principalmente nella fase solubile della saliva, con piccola o nessuna variazione individuale Appartengono a una famiglia eterogenea di proteine, con un consensus conservato di amminoacidi nel loro sito attivo Prodotte nella ghiandola parotide 10 e 15 Prodotte nelle ghiandole parotide, sottomandibolare e sottolinguale Proteina globulare, monomerica 65-66,5 Prodotta nelle ghiandole parotide, sottomandibolare e sottolinguale Globulina, anticorpo ~160 Presenti nella saliva parotidea e sottomandibolare IgG, 2% Globulina, anticorpo ~150 Presenti nella saliva parotidea e sottomandibolare Staterine, 1% Istatine, Fosfoproteine 12 Presenti nella saliva parotidea Una famiglia di peptidi correlati neutri e basici, ricchi di istidina ascarano et al. (26), Lamkin and Oppenheim (27) e Levine (57). PRPs, peptidi ricchi di prolina;, percentuale non disponibile. 3 e 4,5 Presenti in tutti i 3 tipi di ghiandole Omeostasi minerale; neutralizzazione di sostanze tossiche della dieta; protezione dei tessuti sottostanti contro l attacco proteolitico dei microorganismi Degrada l amido in zuccheri semplici; svolge una funzione antibatterica in bocca; coinvolta nella lubrificazione dei tessuti Protezione dei tessuti sottostanti contro l attacco proteolitico dei microrganismi; citoprotezione; lubrificazione; protezione contro la disidratazione; mantenimento della viscosità e dell elasticità della saliva nelle secrezioni Funzione antibatterica e antivirale; regolano il metabolismo proteico; aiutano a proteggere il tessuto contro l attacco proteolitico dei microorganismi; aiutano la mineralizzazione Proteina di trasporto; proteina negativa di fase acuta; sostanza tampone lmmunità Risposta immunitaria secondaria; lega molti patogeni e protegge l organismo contro di essi Inibisce la crescita del cristallo di idrossiapatite; protezione dei tessuti sottostanti contro l attacco proteolitico dei microrganismi; citoprotezione; lubrificazione; mantenimento della viscosità e dell elasticità della saliva nelle secrezioni Funzione anticandida e antimicrobica; formazione della pellicola acquisita; partecipazione alla dinamica di mineralizzazione dei fluidi della bocca e inibizione del rilascio di istamina dai mastociti, che ne suggeriscono un ruolo nella regolazione dell infiammazione orale. Bennick (58) Edgar (11) Walz et al. (59) Walz et al. (59) Libby et al. (43) Korsrud e Brandtzaeg (60) Korsrud e Brandtzaeg (60) Yao et al. (61) Hardt et al. (24); Yao et al. (61) saliva intera (22). Questa combinazione è particolarmente adatta alla separazione e alla identificazione di proteine e peptidi a basso PM (25). Negli ultimi anni, i ricercatori hanno utilizzato approcci proteomici per focalizzarsi su un ampia caratterizzazione, qualitativa e quantitativa, del peptidoma e del proteoma salivari in varie condizioni fisiologiche e patologiche. Questi studiosi, eseguendo biochimica clinica, 2012, vol. 36, n

5 studi di proteomica della saliva umana, hanno caratterizzato 4 tipi principali di proteine salivari: PRPs, staterine, cistatine e istatine (26). Queste proteine giocano un ruolo chiave nel mantenere l integrità strutturale dei denti nel cavo orale, in particolare controllando l equilibrio tra demineralizzazione e rimineralizzazione dello smalto dentale (27). L analisi globale della saliva umana intera (22, 28) e della saliva delle singole ghiandole ha rivelato profili proteici specifici per ciascun tipo ghiandolare (24, 29). La saliva intera è stata al centro di molti dei primi studi proteomici. Schipper et al. (14) hanno identificato circa 1100 proteine nella saliva intera ( 650 nella saliva parotidea/sottomandibolare e 50 nella saliva sublinguale) e Denny et al proteine nella saliva intera (914 nella saliva parotidea e 917 in quella sottomandibolare/sottolinguale) (29). Un recente lavoro condotto in diversi laboratori ha catalogato un totale di 2290 proteine nella saliva intera, dove è stato trovato anche il 27% circa delle proteine plasmatiche. La Figura 1 illustra la percentuale di proteine identificate nelle ghiandole salivari (30). Quando si confrontano le proteine identificate nelle ghiandole parotidi, si osserva una seppur ridotta sovrapponibilità dei dati, a causa dei differenti approcci metodologici e delle differenti tecnologie utilizzate per la scoperta di queste biomolecole. La Tabella 2 fornisce una breve descrizione delle molecole proteiche scoperte nella saliva e delle loro funzioni. PASSAGGIO DI BIOMOLECOLE DAL SANGUE ALLA SALIVA La maggior parte delle sostanze organiche della saliva sono prodotte a livello locale, nelle ghiandole salivari, ma alcune molecole passano dal sangue alla saliva. Diversi meccanismi, sia intra- che extracellulari, permettono alle molecole di essere trasportate dal sangue alla saliva. Le biomolecole raggiungono la saliva sia mediante diffusione passiva (molecole lipofile quali gli ormoni steroidei) che mediante trasporto attivo di proteine attraverso un meccanismo recettoriale (legame ligando-recettore) (31). Diffusione Per le sostanze del sangue, il percorso più comune per passare nella saliva è tramite diffusione passiva (Figura 2). I capillari che circondano le ghiandole salivari risultano perfettamente porosi per molte piccole molecole. Una molecola sierica che raggiunge la saliva per diffusione deve attraversare 5 barriere: la parete capillare, lo spazio interstiziale, la membrana basale delle cellule acinari o duttali, il citoplasma delle cellule acinari o duttali e la membrana luminale delle cellule (32). La capacità di una molecola di diffondere passivamente attraverso le membrane cellulari dipende in parte dalla sua dimensione e in parte dalla sua carica elettrica. Se una molecola è polare per natura o si separa in ioni dotati di carica una volta in soluzione, avrà vita dura a passare attraverso le membrane delle cellule duttali, che sono costituite da fosfolipidi. Ad esempio, gli ormoni steroidei sono relativamente piccoli come dimensione e la maggior parte di essi è composta da acidi grassi, per cui tendono a passare per diffusione in maniera relativamente facile. Altre molecole, legate a proteine di trasporto di grandi dimensioni, come l albumina, risultano troppo grandi per entrare attraverso questa via (33). Trasporto attivo Il secondo meccanismo di entrata delle molecole nella saliva è il trasporto attivo attraverso le cellule secretorie delle ghiandole, che è il percorso utilizzato dalle IgA secretorie (SIgA). Ad esempio, un IgA polimerizzata, secreta dai B-linfociti situati in stretta prossimità delle cellule salivari, viene poi legata dai recettori per le IgA presenti sulle cellule acinari e quindi rilasciata nella saliva (34). É stato dimostrato che la secrezione di SIgA è aumentata dalla stimolazione nervosa delle ghiandole salivari, ma non si è ancora capita l esatta modalità con cui il trasporto viene accelerato (35). Ci deve essere un limite di soglia alla velocità di trasporto, perché è noto che, quando il flusso salivare viene stimolato, la concentrazione di SIgA nella saliva diminuisce (36). Figura 2 Illustrazione del trasporto di biomolecole dal sangue capillare alla saliva. Ultrafiltrazione L ultrafiltrazione (un meccanismo extracellulare), il 130 biochimica clinica, 2012, vol. 36, n. 2

6 IL MEGLIO DI CLINICAL CHEMISTRY Tabella 2 Biomolecole rilevate contemporaneamente nel sangue e nella saliva umani Molecola Funzione salivari Popolazione sana ematiche Valori clinicamente significativi salivari ematiche Infarto acuto del miocardio ctni Proteina proinfiammatoria 70 ng/l <0,05 µg/l [Conway Morris et al. (62)] >0,05 µg/l [Conway Morris et al. (62)] CK-MB Coinvolta nel metabolismo muscolare 130 ng/l 3,3-7,9 µg/l [Denny et al. (29)] NT-proBNP Inibisce la secrezione e gioca un ruolo chiave nell omeostasi cardiovascolare <54 ng/l [Caggiari et al. (63)] ng/l [Caggiari et al. (63)] BNP Inibisce la secrezione e gioca un ruolo chiave nell omeostasi cardiovascolare 14,6 ng/l <55 ng/l [Caggiari et al. (63)] ng/l [Caggiari et al. (63)] Malattia cardiovascolare (CVD) PCR Proteina di fase acuta 590 ng/l <6 mg/l [Conway Morris et al. (62)] >6 mg/l [Conway Morris et al. (62)] Mioglobina Immagazzina ossigeno a livello intracellulare e ne facilita la diffusione transcellulare 240 ng/l 30 µg/l [Cortez- Diagnostics, Inc. (64)] 528 µg/l [Stone et al. (65)] sicam-1 Processi infiammatori e immuno-mediati 807 ng/l 59 µg/l [Ridker (45)] >260 µg/l [Ridker (45)] CVD e cancro orale IL-18 Induce la produzione di interferone-γ dalle cellule T 150 ng/l 34,2-68,2 ng/l [Mallat et al. (66)] 53,6-602,5 ng/l [Mallat et al. (66)] TNF-α Induce la morte cellulare per apoptosi o necrosi 67,4 ng/l 0,89 ng/l [(Milani et al. (67)] 15,6 ng/l [Aydin et al. (68)] svcam-1 Media l adesione di linfociti, monociti, eosinofili e basofili all endotelio vascolare; ha un ruolo nello sviluppo dell aterosclerosi e dell artrite reumatoide <600 µg/l [Straub et al. (69)] 166,3 ng/l [Miller et al. (5)] >600 µg/l [Straub et al. (69)] IL-1β Trasduzione di segnale, proliferazione, infiammazione, apoptosi 212,8 ng/l [Miller et al. (5)] <10 ng/l [Conway Morris et al. (62)] 753,7 ng/l [Miller et al. (5)] >10 ng/l [Conway Morris et al. (62)] CD40 Attivazione, ricircolazione e indirizzamento dei linfociti; ematopoiesi; metastatizzazione dei tumori 2,9 µg/l [Caggiari et al. (63)] biochimica clinica, 2012, vol. 36, n

7 segue Molecola Funzione Popolazione sana salivari ematiche Valori clinicamente significativi salivari ematiche Cancro orale Mucine 5B e 7 Antibatterica e antivirale; rivestimento dei tessuti; lubrificazione, digestione Fibronectina Processi di adesione e migrazione cellulare, comprese embriogenesi, riparazione delle lesioni, coagulazione del sangue, difesa dell ospite, metastatizzazione dei tumori 0,9-1,6 mg/l [Castellanos et al. (70)] 3,4-5,9 mg/l [Castellanos et al. (70)] Carcinoma della mammella HER2 Sovraespressione: stimolazione della proliferazione cellulare in numerosi tumori maligni, compresi quelli di mammella e ovaio. 10 pmol/l [Nicholson et al. (71)] S100B Regolazione di processi cellulari quali la progressione del ciclo cellulare; differenziazione 7 ng/l Mucina 1 Catepsina D Proteina tumorale p53 Funzione di protezione dal legame con i patogeni e anche funzioni legate alla capacità di comunicazione intercellulare Decomposizione degli organuli cellulari, parte nella riparazione delle lesioni Regola i geni bersaglio che inducono l arresto del ciclo cellulare, l apoptosi, la senescenza, la riparazione del D o cambiamenti nel metabolismo 45,2 nmol/l [Foekens et al. (72)] ctni, isoforma cardiaca della troponina I;, non disponibile; CK-MB, isoenzima MB della creatinchinasi; NT-proBNP, frammento amminoterminale del propeptide natriuretico di tipo B; BNP, peptide natriuretico di tipo B; PCR, proteina C-reattiva; sicam-1, molecola di adesione intercellulare solubile di tipo 1; IL-18, interleuchina 18; TNF-α, fattore di necrosi tumorale-α; svcam-1, molecola di adesione cellulare vascolare solubile di tipo 1; IL-1β, interleuchina 1β; HER2, recettore 2 del fattore di crescita umano dell epidermide; S100B, proteina S100B legante il calcio. terzo meccanismo di trasporto di molecole dal sangue alla saliva, è la filtrazione attraverso gli spazi compresi tra le cellule acinari e duttali (Figura 2). Per seguire questo tipo di trasporto nella saliva, le molecole devono essere relativamente piccole. Si ritiene che gli steroidi solfatati e i solfati di estriolo, che non possono passare attraverso il doppio strato fosfolipidico delle membrane cellulari a causa delle loro cariche elettriche, entrino principalmente attraverso questa via. Le sostanze sopracitate sono più lente a migrare nella saliva degli ormoni steroidei neutri (33). Inoltre, l ultrafiltrazione di molecole avviene anche attraverso le giunzioni comunicanti delle cellule delle unità secretorie (connessione intercellulare). Solo le molecole che sono <1900 Da (quali acqua, ioni, catecolammine e steroidi) vengono trasferite mediante meccanismo di ultrafiltrazione e le loro concentrazioni nella saliva sono da 300 a 3000 volte più basse che nel plasma. In aggiunta, i componenti del siero possono anche raggiungere la saliva attraverso il fluido crevicolare (prodotto dall epitelio sulculare della mucosa orale). La trasudazione di sostanze plasmatiche nella cavità orale, sia dal fluido crevicolare che direttamente dalla mucosa buccale, è un altra via attraverso la quale le molecole vengono trasportate nella saliva. La presenza nella saliva di alcune molecole plasmatiche tipiche (come 132 biochimica clinica, 2012, vol. 36, n. 2

8 IL MEGLIO DI CLINICAL CHEMISTRY Figura 3 Localizzazione delle ghiandole salivari nel cavo orale. Sono illustrati i biomarcatori identificati di potenziale importanza le cui concentrazioni aumentano nella saliva durante un infiammazione locale (malattia del periodonto) e durante un infiammazione sistemica (sviluppo di placca aterosclerotica nelle arterie). MPO, mieloperossidasi; ICAM, molecola di adesione intercellulare; VCAM, molecola di adesione della cellula vascolare; scd40l, ligando solubile del CD40; PlGF, fattore di crescita placentare; PAPP-A, plasmaproteina-a associata alla gravidanza; vwf, fattore di von Willebrand; CK-MB, isoenzima MB della creatinchinasi; BRCA, geni e proteine BRCA del carcinoma della mammella; S100β, frazione β della proteina S100 legante il calcio; MUC, mucina; EGFR, recettore del fattore di crescita epidermale; MMP, metalloproteasi di matrice. l albumina) dipende principalmente da questo meccanismo (31). USO POTENZIALE DELLA DIAGNOSTICA SALIVARE L ampio spettro di sostanze presenti nella saliva può fornire informazioni utili per applicazioni clinicodiagnostiche. La saliva è una matrice biologica favorevole perché il suo prelievo non è invasivo e il processo di raccolta relativamente privo di stress, per cui si possono eseguire prelievi multipli senza creare al donatore troppo disagio. La saliva è facile da raccogliere, conservare e trasportare; ciò non richiede personale altamente qualificato e, in confronto al sangue e ad altri fluidi corporei, è più sicura da maneggiare per il personale ospedaliero. Inoltre, la saliva è un fluido in tempo reale poiché le ghiandole salivari sono ghiandole esocrine che producono profili proteici indicativi dello stato di salute e del benessere di un individuo al momento della raccolta. Queste caratteristiche rendono possibile controllare numerosi biomarcatori nei bambini, anche i più piccoli, negli individui anziani e nei pazienti non collaboranti, così come in circostanze in cui campioni di sangue e urine non siano disponibili. I biomarcatori potenzialmente rilevanti, le cui concentrazioni salivari sono aumentate durante un infiammazione locale e sistemica, sono presentati nella Figura 3. La ricerca, sia di base che clinica, per sviluppare metodi di analisi della saliva si sta sviluppando. La saliva intera è più frequentemente utilizzata nella diagnosi di malattie sistemiche, perché la saliva può essere facilmente raccolta e, cosa ancora più importante, essa contiene costituenti presenti anche nel siero. Alcune malattie sistemiche interessano, direttamente o indirettamente, le ghiandole salivari e possono influenzare la quantità e la composizione della saliva. Le proteine salivari hanno anche un valore diagnostico per le malattie sistemiche (2). Sebbene i componenti del proteoma siano logicamente la prima scelta come analiti di diagnostica salivare, i bersagli genomici sono emersi come biomarcatori altamente informativi e in grado di discriminare tra differenti condizioni. Il futuro della diagnostica salivare dipende dall assemblaggio di pannelli di biomarcatori da utilizzare come strumenti di biochimica clinica, 2012, vol. 36, n

9 screening per migliorare accuratezza e specificità diagnostiche. Un singolo biomarcatore può non essere sufficientemente affidabile per permettere ai ricercatori di definire la patogenesi della malattia in esame. L impiego di combinazioni di biomarcatori può invece fornire una formidabile informazione diagnostica aggiuntiva. Fin qui ci siamo principalmente concentrati a esaminare informazioni sui biomarcatori proteici e sulla loro potenziale utilità nella diagnosi, prognosi e stadiazione di malattia. Abbiamo anche selezionato due malattie con un effetto diretto sulla vita dei pazienti e ne discuteremo per evidenziare il progresso avvenuto nello sviluppo di biomarcatori salivari a scopo diagnostico (Tabella 2). Metodi di prelievo della saliva Accurate misure del tasso di flusso e della composizione salivare sono essenziali per molti protocolli clinici, sperimentali e diagnostici. La saliva può essere raccolta in condizioni di assenza (a riposo) o in presenza di stimolazione, come descritto in dettaglio da Navazesh (37). In breve, la saliva dell intera bocca può essere raccolta a riposo con il metodo di drenaggio (si lascia sgocciolare la saliva dal labbro inferiore in un piccolo imbuto collegato alla provetta di raccolta, NdT), il metodo dello sputo (il paziente sputa la saliva, accumulata sul pavimento della bocca, ogni 60 s, NdT), il metodo del tampone (il tampone si imbeve di saliva tenendolo in bocca e masticandolo, NdT) e il metodo di suzione (la saliva viene aspirata con l ausilio di un aspiratore, NdT). La saliva dopo stimolazione si raccoglie sia facendo masticare al paziente un pezzo di paraffina che applicandogli sulla lingua 0,1-0,2 mol/l (circa 1 goccia) di acido citrico. Inoltre, la saliva può essere prelevata dalle singole ghiandole per incannulamento dei dotti ghiandolari o mediante applicazione di specifici sistemi di prelievo sull area di emergenza dei dotti ghiandolari (37). Tuttavia queste procedure sono complesse, lente e invasive e richiedono personale qualificato. Attualmente, ci sono aziende che producono e commercializzano sistemi di prelievo della saliva per fini diagnostici o di ricerca. Questi comprendono: i tamponi buccali Salimetrics (http://www.salimetrics.com), Oasis Diagnostics VerOFy I/II, D SAL (http://www.4saliva.com), il sistema di prelievo OraSure HIV, OraSure Technologies (http://www.orasure.com), il sistema di prelievo per droghe d abuso CoZart (http://www.concateno.com) e il sistema di prelievo Greiner Bio-One (http://www.gbo.com). PROGRESSI TECNOLOGICI CHE RENDONO POSSIBILE LA DIAGNOSTICA SALIVARE È importante sottolineare che i biomarcatori per la diagnostica salivare sono diversi dai convenzionali biomarcatori del siero (38). Uno degli ostacoli tecnici sulla strada dello sviluppo della diagnostica salivare è la concentrazione più bassa (da 100 a 1000 volte) degli analiti rilevati nella saliva rispetto al sangue. Gli esami salivari per lo screening dell uso di droghe e alcol, consentono di combattere l abuso di queste sostanze e sono anche utilizzati dai datori di lavoro (39, 40). Inoltre, l utilizzo dell analisi salivare di ormoni in molti campi di ricerca clinica e di base è stato descritto in numerosi lavori scientifici (41). L era della post-genomica offre l opportunità di un approccio semplice e parallelo alla genomica e alla proteomica. Le innovative tecnologie di miniaturizzazione, abbinate alla scoperta di biomarcatori di malattia, che va di pari passo, aprono le porte allo sviluppo di metodi per individuare le malattie e sorvegliare lo stato di salute e di malattia. Si avverte un grande bisogno di strumenti diagnostici pratici e accurati per esami di point-of-care (POCT), che possono essere utilizzati in maniera non invasiva. Questo aspetto è di particolare importanza nei paesi in via di sviluppo, dove molti fattori di rischio per la salute pubblica e molte malattie rimangono scarsamente definiti e i pazienti ricevono diagnosi e trattamenti inappropriati. Inoltre, sono disponibili poche informazioni sull impatto della malattia per guidare le decisioni sanitarie su scala di popolazione e i POCT salivari potrebbero rappresentare una grande opportunità. Attualmente, non esistono sistemi POCT specifici per la saliva, che permettano diagnosi e/o screening rapidi di malattie. Tuttavia, in questo ambito, quando la saliva è stata utilizzata come matrice biologica su strumenti portatili, si sono registrati dei progressi (3, 38). Malattia cardiovascolare L infiammazione è stata identificata come causa dell aterosclerosi (42, 43), una condizione associata alla deposizione di lipidi nel rivestimento interno delle arterie, che progressivamente porta all infarto acuto del miocardio (IMA), definito anche come attacco cardiaco. Un considerevole numero di pazienti con malattia cardiaca non presenta fattori di rischio consolidati (iperlipidemia, ipertensione e familiarità). A differenza dei soggetti con colesterolo LDL aumentato, i soggetti con concentrazioni plasmatiche aumentate di proteina C-reattiva (PCR), una proteina di fase acuta prodotta dal fegato durante i processi infiammatori, spesso non sono consapevoli di essere a rischio di sviluppare CVD e, pertanto, possono non richiedere un consulto medico per abbassare il loro grado di rischio. Una concentrazione aumentata di PCR richiede ulteriori indagini, perché potrebbe essere imputabile alla CVD. Il recente studio JUPITER ( Justification for the use of statins in prevention: an intervention trial evaluating rosuvastatin ), uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco (44, 45), che ha incluso più di uomini e donne apparentemente sani di 26 nazioni, ha dimostrato che nei soggetti apparentemente sani senza iperlipidemia, ma con concentrazioni aumentate di PCR, la prescrizione della rosuvastatina (un farmaco ipolipemizzante) riduceva significativamente l incidenza di eventi cardiovascolari maggiori. Attualmente i clinici stanno considerando se inserire la determinazione della PCR come fattore aggiuntivo di rischio nella carta del rischio cardiovascolare 134 biochimica clinica, 2012, vol. 36, n. 2

10 IL MEGLIO DI CLINICAL CHEMISTRY di Framingham. È importante che due studi recenti abbiano dimostrato che è possibile rilevare la PCR nella saliva (38, 46). Il primo ha documentato su 15 volontari sani concentrazioni salivari di PCR di ng/l in confronto a concentrazioni di PCR aumentate, da 65 a ng/l, rilevate in 15 pazienti con malattie del periodonto. La presenza di molecole di PCR nella saliva offre un opportunità per sviluppare un approccio non invasivo alla definizione del rischio cardiovascolare. Tuttavia, gli intervalli di riferimento della PCR salivare e la loro correlazione con le concentrazioni del siero non sono ancora stati dettagliatamente esaminati. La bassa concentrazione di PCR nella saliva rende necessaria la disponibilità di tecnologie di misura ad alta sensibilità (47). I pazienti con dolore toracico acuto e sospetto di IMA rappresentano un importante sfida diagnostica, economica e organizzativa. Nella situazione odierna, per un paziente con IMA il percorso clinico comprende, nella valutazione iniziale, un elettrocardiogramma e il prelievo di un campione di sangue da inviare in laboratorio per la determinazione dei marcatori cardiospecifici. Si definisce l IMA mediante l incremento e/o la diminuzione della troponina cardiaca (ctn), con almeno un valore superiore al limite superiore dell intervallo di riferimento scelto al 99 percentile della distribuzione dei valori, associato all evidenza clinica di ischemia miocardica (48). A dispetto degli enormi progressi, un consistente numero di casi di IMA non viene riconosciuto o viene diagnosticato troppo tardi per instaurare terapie efficaci, giustificando un elevata mortalità nelle società occidentali. Secondo un recente lavoro, in molti reparti di Pronto Soccorso la valutazione clinica di un sospetto IMA richiede 60 min per il 25% dei pazienti (49). Attualmente, per una analisi rapida su sangue intero la determinazione della ctn può essere eseguita con sistemi POCT: tuttavia, queste indagini sono invasive. Uno studio recente di Floriano et al. (38) ha documentato la presenza di ctni nella saliva, ma con una scarsa potenzialità diagnostica. Questo è il solo studio pubblicato che ha studiato le potenzialità diagnostiche della saliva nei pazienti con IMA. Cancro della bocca Il cancro della bocca si può sviluppare in qualsiasi parte del cavo orale o dell orofaringe. Esso ha una prognosi severa, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 40%-50%. In corso di metastatizzazione del carcinoma della bocca, le cellule squamose si muovono attraverso il sistema linfatico e compaiono in primo luogo nei linfonodi del collo contigui, potendo poi diffondersi a collo, polmoni e altre parti del corpo. Attualmente non esistono biomarcatori salivari clinicamente validati per la diagnosi e la valutazione prognostica del cancro della bocca. Tuttavia, studi recenti hanno documentato l esistenza di proteine espresse differentemente nella saliva di pazienti con cancro della bocca rispetto ai controlli sani (Tabella 2). Queste comprendono il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α), l interleuchina-1 (IL-1), IL-6, IL-8, l antigene polipeptidico tissutale e il CA 125 (50). Queste proteine, qualora fossero definitivamente validate su un ampia coorte di pazienti, potrebbero essere potenzialmente utili per la diagnosi del cancro della bocca allo stadio precoce di polipo (50). Inoltre, anche il mr umano è risultato un esame promettente per la diagnosi dei carcinomi del cavo orale (51). Carcinoma della mammella Streckfus et al. (52) hanno sviluppato un metodo per determinare nella saliva biomarcatori per il carcinoma della mammella e hanno documentato che il recettore 2 del fattore di crescita umano dell epidermide (HER2, c- erbb-2) e il CA 15-3 sono i marcatori prognostici più attendibili della malattia. HER2 è stato rilevato con una sensibilità diagnostica del 78%-93% e una specificità del 70%-80%. Questo marcatore ha rivoluzionato il trattamento del carcinoma mammario di stadio avanzato, ma si è rivelato efficace solo in un piccolo gruppo di pazienti nelle quali questi recettori sono sovraespressi. Anche i recettori solubili del HER-2 sono stati individuati nella saliva (52). Questo non significa che un esame salivare possa rimpiazzare le indagini di screening del carcinoma della mammella, quali la mammografia e la visita senologica eseguita dallo specialista. Tuttavia, se si dimostrasse vantaggioso, un esame salivare potrebbe rappresentare un valido completamento di questi metodi di screening consolidati o potrebbe essere impiegato come esame di monitoraggio, qualora uno screening mammografico rilevasse un anomalia alla mammella. Oltre a individuare il carcinoma della mammella, l esame della saliva per la ricerca di HER2 può essere utilizzato come strumento diagnostico accessorio per definire l efficacia della terapia nelle pazienti con carcinoma della mammella. Più recentemente, Zhang et al. hanno scoperto 8 tipi di mr e un biomarcatore proteico che sono stati preliminarmente validati per la rilevazione del carcinoma della mammella, mostrando valori di area sotto la curva ROC pari a 0,66-0,96 (53). Questo lavoro fornisce il presupposto sperimentale per l impiego dei biomarcatori salivari nell individuazione del carcinoma della mammella. Questa capacità di discriminazione dei biomarcatori salivari apre la via a uno studio di validazione con un disegno prospettico di raccolta dei campioni e una valutazione retrospettiva in cieco dei risultati. Prospettive future nella diagnostica salivare Facendo seguito ai lavori condotti alla fine degli anni 60, che indicavano che la concentrazione di calcio salivare aumentava nei pazienti con fibrosi cistica (54), si è visto che la saliva possedeva le potenzialità per risultare un importante materiale diagnostico. Tuttavia, la crescita di opportunità diagnostiche legate alla saliva è stata rallentata, soprattutto a causa delle limitazioni legate alla scarsa sensibilità delle tecnologie di biochimica clinica, 2012, vol. 36, n

11 rilevazione e della scarsa conoscenza della biologia salivare, in particolare delle variazioni circadiane delle biomolecole salivari e della correlazione tra biomarcatori plasmatici e salivari. Quattro aziende commercializzano esami salivari, autorizzati dalla Food and Drug Administration americana. Le strutture sanitarie possono utilizzare questi test per rilevare gli anticorpi anti-hiv e per determinare le concentrazioni di estrogeni, alcol e droghe d abuso. Il cittadino, tuttavia, ha accesso a molte più tipologie di esami. Imprenditori di commercio elettronico, rispondendo alle richieste del mercato, offrono su Internet sistemi basati sulla saliva, utilizzabili anche a domicilio, per la determinazione di colesterolo, antigene prostatico specifico e molti ormoni (55). Alcuni studi hanno dimostrato che la ricerca degli anticorpi anti- HIV nella saliva, che rappresenta il più conosciuto degli strumenti diagnostici salivari, si avvicina alla sensibilità e alla specificità di un esame del sangue. Questo esame è utilizzato soprattutto come strumento di screening poco costoso per valutare l idoneità di una persona a stipulare un assicurazione sulla vita. Saggi salivari per la ricerca di anticorpi anti-epatite A e B e anti-morbillo, varicella e rosolia potrebbero essere commercializzati in tempi brevi (55). L esame della saliva per i marcatori del carcinoma mammario, che sarà commercializzato da Medic Group USA, potrebbe essere disponibile entro due anni. Quando si considera lo sviluppo di un nuovo esame diagnostico, la sua utilità sarà condizionata dalla accuratezza, dal rapporto costo-beneficio e dalla facilità di impiego. Gli esami di diagnostica salivare possono essere potenzialmente utilizzati per un ampio spettro di applicazioni, che comprendono programmi di screening di popolazione, diagnosi di conferma, stratificazione del rischio, definizione della prognosi e monitoraggio della risposta alla terapia. Utilizzando la diagnostica salivare sarà reso possibile nel prossimo futuro lo screening di un intera popolazione per un certo tipo di malattia. Quando la saliva è utilizzata come materiale diagnostico è importante ridurre il numero degli effetti derivati da un risultato falsamente negativo o falsamente positivo dell esame, perché questi potrebbero pregiudicare la correttezza della diagnosi e del trattamento terapeutico del paziente. Prima che la diagnostica salivare divenga una realtà nel processo clinico corrente per la diagnosi di cancro e di CVD, la scoperta di biomarcatori richiede un attenzione, uno sviluppo e una validazione ancora più grandi, specialmente rispetto a quale pannello di biomarcatori correli con l insorgenza e la progressione della malattia. Per ottenere un pannello di biomarcatori a elevata sensibilità e specificità diagnostica sono necessarie sia un applicazione che copra l intero proteoma che la scoperta di biomarcatori bersaglio. Ad esempio, l individuazione precoce di CVD attraverso la rilevazione di biomolecole presenti nella saliva potrebbe portare a un intervento precoce riducendo, quindi, la morbilità e la mortalità associate alla malattia. In futuro, saranno necessari biomarcatori ad alta sensibilità e specificità diagnostica, sia usati singolarmente che in pannelli, affinché la saliva risulti un materiale diagnostico clinicamente utile. Infine, è importante che la comunità scientifica si renda conto dell importanza di sviluppare e validare i biomarcatori salivari utilizzando le linee guida disponibili per essere sicuri che vengano utilizzati solo i marcatori a più elevata prestazione (56). Lo sviluppo di sistemi di analisi specifici e standardizzati, la definizione di appropriati intervalli di riferimento e l implementazione di studi clinici multicentrici renderanno nel prossimo futuro la diagnostica salivare una realtà, specialmente per la diagnosi precoce della CVD e del cancro. RINGRAZIAMENTI Gli autori ringraziano per il supporto finanziario il Governo del Queensland, l Università del Queensland e il Consiglio delle Ricerche Australiano. Inoltre, gli autori sono grati al Professor David T.W. Wong dell Università della California, Los Angeles, per avere criticamente revisionato il manoscritto. BIBLIOGRAFIA 1. Hofman LF. Human saliva as a diagnostic specimen. J Nutr 2001;131:1621S-5S. 2. Kaufman E, Lamster IB. 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