Perle, fatti e..misfatti in urgenza

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1 Perle, fatti e..misfatti in urgenza Insufficienza epatica acuta..una sconosciuta in urgenza Basilio Fimiani U.O. Medicina Interna Ospedale Umberto I Nocera Inferiore ASL/SA Centro Congressi Hotel Ariston Paes tum (SA) 14 dicembre 2012

2 LIVER FAILURE Loss of liver functions (synthesis, detoxif ication,storage, metabolism, escretion, immune defense). Classification: Acute (ALF): sudden failure due to acute and severe damage in a patient without pre-existing liver disease; Acute on chronic: sudden deterioration of liver functions in a patient with pre-existing chronic liver disease; it is associated with increased 3-month mortality due to multi-organ failure; Chronic: slow and progressive loss of liver functions in a patient with chronic liver disease.

3 Acuta Cause di insufficienza epatica Acuta su cronica Cronic a Cronica 13%

4 Caso clinico Giunge in P.S. in seguito ad una crisi di agita zione, ansia ed ittero e dalle poche noti zie non vi era stata brusca interruzione di BZD e non assun zione di tossici esogeni. -Esame obiettivo rivela epatomegalia, consistenza parenchimatosa e succulenza degli arti inferiori; restanti reperti nella norma. Il quadro bioumorale mostrava: -AST e ALT =120mU/mL (v.n.11-39mu/ml) -GT =450UI /L (v.n UI/L) ; ALP =250 UI/L (v.n UI/L) -Bilirubina totale =3mg/dL (v.n mg/dl) >la di retta -Albumina= 2,5g/dl; globuline= 1,8g/dl; -PT=15 sec.(v.n.12-14sec.); INR=2 (v.n.1,5) ; CHE=2000UI/l (vn ) -Emocromo, glicemia e funzi one renale nella norma -Ammonio= 50g/dl (vn 12-55) -Tossicologico urinario negativo; Emogas normale

5 Caso clinico Epatomegalia.Superficie regolare. Ecotessitura epatica caratterizzata da echi di livello medio-alti (bright liver) con attenuazione posteriore. Non evidenza di lesioni focali. Asse spleno-portale nella norma per calibro, pervio con flusso epatopeto, normoespansibile. Non dilatazione delle vie biliari intra ed extraepatiche. Colecisti normale. Assenza di circoli collaterali.

6 Caso clinico Anamnesi familiare. Disordine neurologico in un cugino e nessuna malattia metabolica (diabete, iperlipidemia etc.) nei parenti di primo e di secondo grado Abitudini di vita. Vive in un contesto socio -culturale adeguato Fuma una decina di si garette al giorno (f ino ad un pacchetto nelle fasi maniacali della malattia) Nega assunzione di al colici ed uso di droghe

7 Caso clinico La storia del paziente iniziava almeno due anni prima Iniziava a presentare cambiamenti nel carattere: Idee megalomani Aggressività, irritabilità Esaltazione della propria autostima Insonnia Dopo un lasso di tempo di sei mesi: Pessimismo Idee suicide Isolamento sociale

8 Caso clinico -Per il protrarsi delle f asi depressive e maniacali -Si presentava all osservazione prima del suo medico di fiducia e poi dallo specialista che poneva diagnosi di disturbo bipolare -Iniziava così cicli di terapia con Litio, Aloperidolo, benzodiazepine, antidepressivi del tipo SSRI o triciclici a seconda della fase della malattia

9 Caso clinico Nonostante la terapia, l outcome del paziente non è soddisfacente: a periodi di benessere si alternano fasi depressive o maniacali In più di unoccasione viene rico verato per crisi di agitazione ed irritabilit à Nel corso di tali ricover i si evidenziava sempre il rilie vo di una lieve ipertransaminasemia che per lungo tempo non era stata indagata

10 Problemi attivi. Caso clinico Disturbo bipolare in trattamento con farmaci da più di un anno Ipertransaminasemia, aumento degli indici di colestasi, epatomegalia, ittero e succulenza degli arti inferiori

11 Caso clinico Quali informazioni chiediamo?

12 Caso clinico Esami da richiedere: Marcatori HCV e HBVnegativi Colesterolo Trigliceridi Glicemia nella norma Assetto del ferro (ferritina, sideremia, transferrina) Consulenza oculistica

13 Riassumendo.. Caso clinico Quadro di ipertransaminasemia, ittero, incremento della ggt ed ALP associato ad un pattern ecografico di tipo bright, Paziente che assume farmaci Sono state escluse le più comuni cause di ipertransaminasemia alcol virus dell epatite metabolismo emocromatosi

14 Caso clinico A questo punto chiediamo una biopsia epatica che viene rifiutata!!

15 Caso clinico Consideriamo altre cause di danno epatico.. Malattia Celiaca Malattia di Wilson Epatite autoimmune Deficit di α1antitripsina

16 Caso clinico Dosaggio della1antitripsina: nella norma Anticorpi per celiachi a: negativi ANA, AMA, SMA : negativi Malattia di Wilson Ceruloplasmina: 13 mg dl (2343 mg dl) Cupremia: 51 µg dl (75145 g dl) Cupruria: 150 g 24h (1570 µg 24 h)

17 Malattia di Wilson Malattia metabolica a trasmissione autosomica recessiva causata da uninsufficiente escrezione di rame attraverso le vie biliari. Ha una incidenza di 2.66/ con una prevalenza di 6.21/ Assenza o disfunzione di una ATPasi codificata dal gene ATPB7 localizzato sul braccio lungo del cromosoma 13 (13q) Iperaccumulo di rame nel fegato, nel sistema nervoso centrale (gangli della base), nella cornea, nel rene e in altri organi

18 Anello di Kayser-Fleischer: anello bruno-verde da deposito di pigmento contenente rame a livello della membrana di Descemet ed endotelio corneale

19 Normale metabolismo del rame Il rame assorbito (circa 2 mg di quello ingerito con gli alimenti) viene rilasciato nel sangue portale e poi al fegato dove viene concentrato e legato per oltre il 95% alla ceruloplasmina ATP7A Il rame legato alla ceruloplasmina lascia il fegato per essere eliminato in gran parte per vi a biliare e in misura ridotta attravers o quella urinaria. ATP7B Ceruloplasmina Una quota viene rilasciata nel circolo sanguigno e viene portata ai tessuti per essere utilizzata. Entrambe le funzi oni di ATP7B risultano alterate: lescrezione biliare del rame e la organi cazione con la ceruloplasmi na

20 Parte di cervello colpita dalla malattia di Wilson Gangli basali e relative strutture del cervello

21 MANIFESTAZIONI CLINICHE Manifestazioni Epatobiliari Manifestazioni Neurologiche e Psichiatriche Ematologiche

22 Manifestazioni epatiche Asintomatiche Sintomatiche Ipertransaminasemia isolata Epatomegalia asintomatica Fegato iperecogeno di riscontro occasionale Epatite acuta/alf Epatite simil/autoimmune Cirrosi scompensata Colelitiasi pigmentaria Epato-splenomegalia (cirrosi)

23 Manifestazioni extraepatiche Neurologiche e Psichiatriche - Deterioramento delle capacità scolari - Cambiamento dellumore - Anomalie della scrittura - Disartria (parola trascinata) - Incoordinazione dei movimenti fini - Tremori a riposo o intenzionali - Movimenti involontari - Disfagia. Amimia - Insonnia. Convulsioni - Disturbi della personalità. Depressione. - Neurosi. Psicosi Scheletriche -osteomalacia -osteoporosi Ematologiche -Emolisi acuta: > bilirubina indiretta, reticolocitosi, <aptoglobina -Piastrinopenia e leucopenia -Coagulopatia Renali -Alterazione tubulare prossimale <FG Cardiovascolar i con cardiomiopatia -Aritmie Oculari

24 DIAGNOSI: -sintomi neurologici -anelli di Kayser -Fleischer -basso livello di ceruloplasmina Indagini di laboratorio Suggestivo For temente Suggestivo -Ceruloplasmina <20 m g/dl (vn 23-43) < 10 m g/dl -Cupruria g/24ore >40 g/24h (vn 15-70) > 100 m g -Cupruria g/24ore -(dopo carico con D-penicill.) >1000 m g > 1600 m g -Cupremia <65 µg/dl (vn ) -Rame epatico (g/g di tessuto secco) >50 µg > 250 m g -Analisi delle mutazioni del gene ATP7B (eterozigosi combinata per tre mutazioni: H1069O, D1047V e E332K) -RMN cerebrale

25 Biopsia epatica Nel fegato è possibile osservare vari stadi evolutivi, dalla fibrosi periportale, alla necrosi fino alla cirrosi macronodulare. Gli epatociti vanno incontro a degenerazione balloniforme, presentando più nuclei e accumuli e vacuoli di glicogeno nucleari. È presente steatosi e le cellule di Kupffer sono ingrandite. In alcuni pazienti si possono anche osservare i corpi di Mallory. Il rame si accumula generalmente a livello periportale.

26 Caso clinico Dopo circa due settimane dal ricovero le condizioni cliniche del paziente andavano deteriorandosi in maniera drammatica e si andava a conf igurare un quadro clinico di Acute on chronic con una insufficienza epatica progressiva. Dal punto di vista ecograf ico si assisteva ad una progressiva alterazione ecograf ica epatica a partire da una epatomegalia sino ad arrivare ad un quadro di epatopatia cronica con fegato a contorni bozzuti, struttura disomogenea a pattern nodulare diffuso.

27 Caso clinico Si assisteva ad un peggioramento delle condizioni cl iniche: grave stato di agitazione psicomotoria, deterioramento delle funzioni cogniti ve, stato soporoso sino al coma Ascite, Febbre, leucoci tosi (emocolture negative) AST/ALT=980UI/L senza invers ione del rapporto Anemia emolitica Coombs negativa Hb=7.4g/dl con aptoglobina ridotta per la quale veniva trasfuso con GRC; piastrine=73000/l Bilirubinemia tot.sino a 46mg/dl; sieroalbumina=2gr/dl; >azotemia, >creatinina Aumento dellammoniemia venosa=167/dl Ipoglicemia, Ipok, IpoNa, IpoCa, IpoMg, Ipofosfatemia (per as sociata tubulopatia) INR 5; CHE 700UI/L; APT40%;PTT 50 s ec;atiii 20mg/dl ; Fibrinogeno 110mg/dl Acidosi metabolica: ph=7.28 Ipotensione, tachicardia

28 HEPATOCYTE CELL DEATH I N ALF APOPTOSIS NECROSIS

29 Profilo dei livelli transaminasemici nelle epatopatie di diversa eziologia virus alcol acuta ischemica ALF

30 Insufficienza Epatica Acuta ed Emostasi Indagini di Laboratorio: Piastrinopenia PT< 40%- INR>1,5 FVII< 20% FV< 30% ATIII < 40% Ipofibrinogenemia Aumento FDP

31 Caso clinico Per il conclamarsi di insufficienza epatica acuta si decideva di inviare il paziente presso un centro per trapianto ortotopico di fegato che portava netto miglioramento dello stato generale. Lesame istopatologico sul fegato espiantato documentava quadro di cirrosi con infiltrato linfocitario moderato e accumulo di rame negli epatociti

32 Indicazioni accettate per il trapianto di fegato Emergenza Non emergenza Trauma epatico Malattia cronica di fegato avanzata Epatite fulminante Primary non function Malattie epatiche metaboliche ereditarie Wilson fulminante Tumori primitivi del fegato Tumori benigni o fegato policistico Keeffe EB, In Transaplantion of the liver, Lippicot Williams & Wilkins Ed 2001

33 Take home messages Il caso clinico rappresenta un esempio paradigmatico di quanto la diagnosi di malattia di Wilson possa essere complessa per la eterogeneità delle manifestazioni cliniche della patologia: Assenza dellanello di Kayser -Fleischer Malattia epatica latente Esordio dellalf su un quadro di cirrosi a rapi da evoluzione Caveat Simile disordine neurologico in un cugino Una RMN cerebrale (lesioni iperintense a livello dei gangli dell a base) Mancato inquadramento dell ipertransaminasemia e degli indici di colestasi, fuorviati f orse dallassunzione di psicof armaci?

34 SUPPORTO EPATICO ARTIFICIALE Sistema extracorporeo capace di supportare/sostituire la funzione epatica OBIETTIVI: Bridge to: Spontaneous Recovery (ALF) Recompen sation (AoC-LF) OLTx

35 Molecular Adsorbent Recirculating System MARS Sistema di dialisi contro albumina più selettivo ed efficace di emodiali si ed emopurificazione Mitzner et al., Curr Opin Nephr Hyp, 2001 Rimuove dal sangue molecole di piccole e medie dimensioni sia idrosolubili che lipofiliche legate a proteine di trasporto Mitzner et al, J Am Soc Nephr, 2001

36 The MARS principle

37 PLASMAFERESI NELLINSUFFICIENZ A EPATICA Plasma Exchange: rimozione e sostituzione del plasma del paziente (tecnica non selettiva). Filtrazione a cascata: eliminazione di molecole dal plasma attraverso due filtri; il primo separa il plasma dagli elementi figurati del sangue, il secondo ostacola il passaggio delle molecole di dimensioni maggiori (tecnica semiselettiva). Plasorba: eliminazione di molecole specifiche attraverso un filtro assorbente che depura il plasma prima di re-infonderlo nel paziente (tecnica selettiva).

38 PLASMAFERESI NELLINSUFFICIENZA EPATICA Indicazioni alla plasmaferesi: - insufficienza epatica acuta/acuta su cronica/cronica - bilirubina > 15 mg/dl Controindicazioni alla plasmaferesi: - PLT<50.000/uL, Hb < 9.0 g/dl - sepsi, instabilità emodinamica - emorragia in atto - encefalopatia grado 3 Interruzione della plasmaferesi: - complicanze, evidente inefficacia del trattamento - progressione nella gravità, OLTx - bilirubina<15 mg/dl per almeno 3 giorni

39 Grazie per lattenzione