ANOMALIE CROMOSOMICHE UMANE: Patologie derivate da alterazioni del numero o della struttura dei cromosomi SINDROME DI DOWN

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1 Sinonimi: Trisomia 21 Frequenza : 1/750 nati vivi ANOMALIE CROMOSOMICHE UMANE: Patologie derivate da alterazioni del numero o della struttura dei cromosomi SINDROME DI DOWN La sindrome di Down (detta anche trisomia 21 è la più frequente causa identificata di ritardo mentale. Prende il nome dal dottor John Langdon Down, che per primo la descrisse nel Tra i vari caratteri fisici delle persone affette dalla DS sono più riconoscibili e ben noti alla maggior parte delle persone: gli occhi inclinati verso l alto, il naso corto, il ponte nasale stretto, la bocca spesso aperta con lingua tozza e protundente, le dita corte. La DS è molto comune: in Italia si stima che le persone affette siano circa 40mila. Quali sono le cause della DS? La DS è causata dalla presenza nel patrimonio genetico di un intero cromosoma 21 in più o di parte di esso. Normalmente, nell'uomo sono presenti 46 cromosomi in ogni cellula, 23 di origine materna e 23 di origine paterna. Ogni persona possiede quindi, in ogni cellula, due copie di ogni cromosoma (con l'eccezione dei cromosomi sessuali X e Y). Nelle persone affette da DS il cromosoma numero 21 o comunque la parte principale di esso è presente invece in triplice copia. Per questo si parla di trisomia Nella maggior parte dei casi (quasi il 95% la DS è dovuta ad un meccanismo chiamato non disgiunzione meiotica. - In un numero molto più basso di casi la DS è dovuta ad un processo chiamato traslocazione o ad una condizione chiamata mosaicismo. Cos'è la non disgiunzione meiotica? Durante la formazione dei gameti (ovuli e spermatozoi) le coppie di cromosomi uguali fra loro devono separarsi e ogni cromosoma deve andare in un gamete diverso. In questo modo ogni ovulo avrà così 23 cromosomi (che sommati ai 23 dello spermatozoo del padre daranno un embrione normale con 46 cromosomi). La non disgiunzione ha origine quando questo meccanismo non funziona correttamente: in uno o più gameti le coppie di cromosomi 21 non si separano. Questo succede soprattutto negli ovuli materni e molto più raramente negli spermatozoi. L'ovulo o gli ovuli che ne risultano avranno così una copia in più del cromosoma 21 rispetto al normale. Non si conoscono le cause della non disgiunzione e l unico fattore di rischio noto ad oggi è l età materna avanzata. Il cromosoma 21 in più può anche essere trasmesso dal padre? Questo succede raramente, in circa il 10% dei casi di DS. Come avviene la DS dovuta a traslocazione? Nella DS dovuta a traslocazione le persone affette hanno apparentemente un numero normale di cromosomi. In realtà possiedono tre copie del cromosoma 21, ma una di queste (o una parte importante) è fusa ad un altro cromosoma. Il processo di fusione di due cromosomi (o parte di essi) si chiama traslocazione.

2 Nel 40% dei casi di traslocazione uno dei due genitori è portatore sano della traslocazione che viene trasmessa al figlio. I genitori non hanno nessun sintomo perché possiedono una traslocazione di tipo bilanciato: hanno cioè una copia normale del cromosoma 21 più una copia fusa ad un altro cromosoma, perfettamente funzionante. Hanno quindi una quantità di materiale genetico normale, anche se distribuita in modo anomalo. In questo caso il rischio che il genitore abbia dei figli con DS dipende dal tipo di traslocazione (ve ne sono di vario tipo e la probabilità va dal 5 al 100%). Nel restante 60% dei casi la traslocazione non è presente in uno dei due genitori. In questo caso non ci sarà rischio nelle successive gravidanze perché nessuno dei due genitori è portatore. Cosa si intende per mosaicismo nella DS? Il mosaicismo è una rara condizione nella quale durante lo sviluppo fetale una delle cellule del feto diventa trisomica e dà luogo ad un gruppo di cellule anch esse trisomiche. In questa situazione quindi non tutte le cellule dell organismo saranno trisomiche ma solamente quelle originate dalla cellula che per prima ha presentato l alterazione. In questo modo l organismo sarà appunto un mosaico di cellule normali e di cellule con un cromosoma 21 in più. Il mosaicismo non è una forma ereditaria. Il mosaicismo ha dei sintomi diversi dalla trisomia 21 libera completa? Generalmente no. Alcune persone però che hanno un numero di cellule con tre cromosomi 21 particolarmente basso, possono presentare la DS in forma sfumata. Si tratta comunque di casi rarissimi. Quali sono i geni che provocano la DS? Non esiste ancora una risposta certa a questa domanda. Quello che si sa è che il cromosoma 21 contiene numerosi geni importanti per il funzionamento dell'organismo, la cui presenza in triplice copia potrebbe causare alcuni sintomi della DS. Da poco tempo ed in successione sono stati identificati i geni presenti sul cromosoma 21, e si è scoperto il collegamento tra alcuni geni e le alterazioni presenti nella DS. Questo è un primo importante passo per capire i meccanismi che determinano la DS e pone le basi per un futuro ancora comunque lontano nel quale si potrà pensare ad un intervento terapeutico. Quali sono i principali sintomi della DS? Oltre al caratteristico aspetto fisico, le persone Down possono presentare diversi problemi, che si possono manifestare in modo più o meno grave: Il ritardo mentale e il ritardo nella crescita sono sempre presenti, ma in forma molto variabile. Nel 50% delle persone con DS sono presenti difetti cardiaci che possono richiedere una correzione chirurgica. Altre patologie piuttosto frequenti sono l ipotiroidismo, presente in circa il 30% delle persone con DS, l epilessia (6% delle persone), la celiachia (4% delle persone), e nei soggetti in età avanzata una forma di demenza simile all Alzheimer. Qual è l'esame diagnostico per la DS? L'esame diagnostico per la DS, come per tutte le anomalie cromosomiche, consiste nell'analizzare e fotografare al microscopio, con particolari tecniche, i cromosomi di alcune cellule prelevate al paziente (di solito cellule del sangue). E' così possibile evidenziare la presenza di trisomia primaria oppure di traslocazioni. Questo tipo di analisi

3 è detta analisi del cariotipo. Spesso viene indicata anche con il nome più generico di analisi citogenetica. Esiste una cura per la DS? Attualmente, non esiste alcun trattamento in grado di guarire o prevenire la DS. I due fattori che permettono di ottenere uno sviluppo armonico e un buon inserimento scolastico, sociale e lavorativo sono la terapia riabilitativa ed i regolari controlli medici, codificati a livello internazionale, sia per i bambini che per gli adulti con DS. La terapia riabilitativa deve essere iniziata fin dai primi mesi di vita e può dare risultati estremamente positivi. I primi tre anni, infatti, sono molto significativi per quanto concerne la successiva organizzazione delle abilità cognitive e di socializzazione delle persone Down. Quali sono le prospettive per le persone affette da DS? Un tempo, le persone affette da DS avevano una prospettiva di vita molto inferiore (in qualità e durata) rispetto alle persone sane. Oggi la situazione è notevolmente migliorata: gli interventi cardiaci (quando necessario), il trattamento delle infezioni e in generale le cure migliori che oggi sono disponibili permettono alle persone Down di vivere sempre più a lungo, anche se l'aspettativa di vita è ancora statisticamente di anni inferiore alla media. Anche la qualità della vita è notevolmente migliorata: oggi è chiaro che molte persone Down, se correttamente seguite fin dai primi mesi di vita, possono sviluppare numerose capacità, essere in certa misura autonome, lavorare ed avere un vita di relazione più che soddisfacente. Nonostante le limitazioni nelle capacità cognitive e i problemi dovuti alla malattia, i bambini che nascono oggi affetti da DS hanno davanti a sé la possibilità di un'esistenza serena, fino alla vecchiaia. Qual è il rischio di avere un figlio affetto da DS? Nelle forme DS da trisomia 21 libera completa e in mosaicismo e nelle forme da traslocazione non trasmesse dal genitore, la DS non è ereditaria, cioè i bambini affetti nascono da genitori perfettamente normali. Questa situazione si verifica nel 98% dei casi. Il fattore di rischio più importante identificato finora riguarda l'età della madre. Numerosi studi sulla popolazione hanno permesso di valutare le probabilità di dare alla luce figli Down in funzione dell'età materna. Anche le donne più giovani possono avere figli Down, ma con una probabilità molto più bassa rispetto alle donne di età superiore ai 35 anni: una donna fra i 35 e 40 anni ha una probabilità di avere un figlio Down 10 volte superiore rispetto ad una ragazza con meno di 19 anni. Probabilità di concepire un figlio affetto da DS in base all'età materna: 18 1/ / / / / / / / / / / /94

4 42 1/ /30 Qual è il rischio di avere un secondo figlio affetto da DS? Per chi ha già un figlio con DS le probabilità di ricorrenza (cioè le probabilità di avere un altro figlio Down), calcolate su base statistica, dipendono dalle cause della trisomia e dall'età materna e possono essere definite dal medico o dal consulente genetico. Nel caso di trisomia 21 libera completa ad esempio l eventualità di ricorrenza è statisticamente pari al rischo legato all età materna al momento del concepimento più un 1% aggiuntivo. Questo 1% in più si diluisce però nel rischio dell età materna sopra i 30 anni e diventa irrilevante. Per cui una donna con più di 30 anni che ha avuto una precedente gravidanza con DS non ha un rischio aggiuntivo significativo di avere una nuova gravidanza con DS. Come è già stato detto prima se invece la DS è dovuta a traslocazione presente in uno dei due genitori la probabilità di avere un altro figlio Down varierà a seconda del tipo di traslocazione dal 5 sino al 100%. Come fa un genitore a sapere se è portatore di una traslocazione del cromosoma 21? Le persone portatrici di una traslocazione bilanciata del cromosoma 21, come si è detto, sono assolutamente sane. Il sospetto quindi può nascere solo se si hanno figli Down. L'analisi del cariotipo eseguita sulla persona Down potrà dire se esista o meno una traslocazione. In caso positivo, i genitori potranno sottoporsi a loro volta all'esame del cariotipo, per stabilire se sono portatori della traslocazione. E' possibile effettuare la diagnosi prenatale per la sindrome di Down? Esiste un esame specifico che permette di stabilire se la gravidanza è a rischio per la DS. Si tratta del cosiddetto tri-test, che si basa sul fatto che la quantità di alcune sostanze presenti nel sangue materno (per la precisione: alfa fetoproteina, estriolo non coniugato e betagonadotropina corionica) si modifica significativamente, nel II trimestre di gravidanza, se il feto è affetto da trisomia 21. La combinazione di questi valori, dell'età materna e dell'epoca di gestazione si chiama tri-test, e consente di valutare la probabilità di avere un feto affetto da DS. E' importante sottolineare che il tri-test non ha valore diagnostico, ma fornisce una percentuale statistica di rischio. Solo se il rischio risulta più alto della media il medico procederà eventualmente -seguendo il volere dei genitori - all'esame del cariotipo fetale (diagnosi prenatale). Autore: S. Pistoi ( ) Ultimo aggiornamento: Marzo 2003 Con la consulenza scientifica del Dr.Luca Diociaiuti, Istituto di Pediatria, Policlinico Agostino Gemelli, Roma e Pediatra dell Associazione Italiana Persone Down LA SINDROME DI TURNER E' una condizione, descritta per la prima volta da Henry Turner nel 1938, caratterizzata da più segni clinici presenti contemporaneamente in misura maggiore o minore nelle singole pazienti. E' propria solo del sesso femminile, il cui cariotipo normale è 46XX, ed è dovuta a diverse anomalie di un cromosoma X: assenza (monosomia XO, cosiddette forme "classiche"), aberrazioni strutturali ( cromosoma X ad anello), isocromosoma X (Xi,Xq), delezione parziale. Queste anomalie dell'x sono presenti in percentuale diversa nelle cellule di vari organi ed apparati, configurando quadri clinici lievi o ad espressività completa. I segni clinici principali sono: bassa statura (90%), insufficienza ovarica con amenorrea primaria o menopausa precoce e/

5 o infertilità (80%), cardiopatia, specie aorta bicuspide e/o ipertensione arteriosa, malformazioni renali che si accompagnano in genere a normale funzionalità renale, obesità, alterata tolleranza glicidica, patologie autoimmunitarie, quali tiroidite, celiachia, epatopatia. La sindrome NON comporta ritardo mentale, ma vengono segnalate difficoltà scolastiche nel campo della matematica e dell'orientamento spazio-temporale, nonché problemi psicologici minori e, raramente, maggiori (psicosi) legati alle difficoltà nell'inserimento del mondo lavorativo e delle relazioni interpersonali. Dal punto di vista terapeutico la sindrome di Turner può beneficiare del trattamento con ormone della crescita esente ticket secondo il decreto ministeriale, mentre a tutt'oggi non è prevista l'esenzione ticket per le altre eventuali terapie croniche (estroprogestinica per l'ipogonadismo, l-tiroxina per l'ipotiroidismo) né per gli eventuali supporti ortopedici, oculistici o audiologici che si rendano necessari. SINDROME DI PATAU (TRISOMIA 13) Frequenza : 1 neonato su Cos è la sindrome di Patau? La sindrome di Patau appartiene al gruppo delle anomalie cromosomiche, patologie determinate da alterazioni del numero o della struttura dei cromosomi. Si stima che la sindrome di Patau si presenti in 1 neonato su A cosa è dovuta la sindrome di Patau? La sindrome di Patau è detta anche trisomia 13 perchè è causata dalla presenza di 3 copie del cromosoma 13, anziché di 2 copie. Il numero totale di cromosomi è quindi 47 e non 46. Nella maggior parte dei casi il meccanismo che causa la trisomia è la non disgiunzione dei cromosomi durante la divisione cellulare che porta alla formazione degli ovociti: anziché separarsi l uno dall altro nelle 2 cellule figlie, i 2 cromosomi 13 vanno entrambi nella stessa cellula figlia. Pertanto, in seguito alla fecondazione, con il contributo paterno il cromosoma 13 sarà presente in 3 copie anziché in 2 copie. E stato dimostrato che l età materna è un fattore di rischio per eventi di non disgiunzione: all aumentare dell età tale evento si verifica più frequentemente. Come si manifesta la sindrome di Patau? Alcune delle principali caratteristiche di questa sindrome sono: ritardo di crescita, grave ritardo mentale, malformazioni multiple: difetti cranio-facciali e malformazioni oculari, polidattilia (presenza di dita sovrannumerarie), cardiopatia, anomalie renali, ecc. La sindrome di Patau comporta morte prematura e solo eccezionalmente si ha il raggiungimento dell età adulta. Come fa il medico a diagnosticare la sindrome di Patau? La diagnosi eseguita sulla base delle caratteristiche cliniche della sindrome trova conferma nell analisi dei cromosomi, che permette di evidenziare la trisomia del cromosoma 13. E possibile diagnosticare la sindrome di Patau prima della nascita? L esame del liquido amniotico, dei villi coriali e del sangue fetale permettono di analizzare i cromosomi del feto e quindi di evidenziare la presenza di eventuali anomalie cromosomiche, compresa la sindrome di Patau (v. scheda sulla diagnosi prenatale). SINDROME DI EDWARDS (TRISOMIA 18) Frequenza : 1 neonato su Cos è la sindrome di Edwards? La sindrome di Edwards appartiene al gruppo delle anomalie cromosomiche, patologie determinate da alterazioni del numero o della struttura dei cromosomi. Si stima che la sindrome di Edwards si presenti in 1 neonato su A cosa è dovuta la sindrome di Edwards? La sindrome di Edwards è detta anche trisomia 18 perchè è causata dalla presenza di 3 copie del cromosoma18, anziché di 2 copie. Il numero totale di cromosomi è quindi 47 e non 46. Nella maggior parte dei casi il meccanismo che causa la trisomia è la non disgiunzione dei cromosomi durante la divisione cellulare che porta alla formazione degli ovociti: anziché separarsi l uno dall altro nelle 2 cellule figlie, i 2 cromosomi 18 vanno entrambi nella stessa cellula figlia. Pertanto, in seguito alla fecondazione, con il contributo paterno il cromosoma 18 sarà presente in 3 copie anziché in 2 copie. E stato dimostrato che l età materna è un fattore di rischio per eventi di non disgiunzione: all aumentare dell età tale evento si verifica più frequentemente.

6 Come si manifesta la sindrome di Edwards? I bambini affetti presentano grave ritardo di crescita (anche nel periodo prenatale), grave ritardo mentale, malformazioni multiple: micrognazia (mascella di dimensioni inferiori alla norma), occipite prominente, alterazioni degli arti, cardiopatia, anomalie renali. Alla sindrome sono associati moltissimi difetti che causano morte prematura. Come fa il medico a diagnosticare la sindrome di Edwards? La diagnosi eseguita sulla base delle caratteristiche cliniche della sindrome trova conferma nell analisi dei cromosomi, che permette di evidenziare la trisomia del cromosoma 18. E possibile diagnosticare la sindrome di Edwards prima della nascita? L esame del liquido amniotico, dei villi coriali e del sangue fetale permettono di analizzare i cromosomi del feto e quindi di evidenziare la presenza di eventuali anomalie cromosomiche, compresa la sindrome di Edwards. Autore: Marta Miorin ( ). Con la consulenza scientifica della prof.ssa O. Zuffardi dell Istituto di Biologia Generale e Genetica Medica dell Università degli Studi di Pavia.

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