MINI SCHEDA HTA ABIRATERONE ACETATO (ZYTIGA )

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1 1/7 MINI SCHEDA HTA ABIRATERONE ACETATO (ZYTIGA ) Nome Commerciale ZYTIGA Principio Attivo Abiraterone acetato Ditta Produttrice Janssen Cilag S.p.a. ATC L02BX03 Formulazione compresse Dosaggio 250 mg Categoria Terapeutica Indicazione oggetto di valutazione Antagonisti ormonali e sostanze correlate Altri antagonisti ormonali e sostanze correlate Trattamento del carcinoma metastatico della prostata resistente alla castrazione in uomini adulti la cui malattia è progredita durante o dopo un regime chemioterapico a base di docetaxel, in associazione a prednisone o prednisolone. Classe di rimborsabilità: H. Classificazione ai fini della rimborsabilità Innovazione farmacologica potenziale. Tetto di spesa complessivo sull'ex Factory: 33 milioni. Classificazione ai fini della fornitura Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - Oncologo (RNRL) Prezzo SSR* 120 cps: 2.744,96 Registro AIFA SI Per l eleggibilità il paziente deve essere stato sottoposto ad un regime chemioterapico con docetaxel, della durata di almeno 3 cicli (o minore solo nel caso di progressione biochimica), deve avere una buona funzionalità epatica (Child A) e non deve avere epatite virale attiva. Altre condizioni negoziali Payment by results entro la fine del 4 mese di terapia per i non responders. * si è considerato il prezzo da listino ospedaliero, gennaio 2014

2 2/7 Parere CTRF Lo studio registrativo di abiraterone per questa indicazione è stato condotto verso placebo e ha dimostrato un miglioramento moderato in termini di sopravvivenza. Un'analisi ad interim, prevista dopo il raggiungimento del 67% degli eventi totali ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo di sopravvivenza: 14,8 mesi per abiraterone verso 10,9 nel gruppo placebo. Anche gli endpoint secondari (il tempo di progressione del PSA, la sopravvivenza libera da progressione radiologica, il tasso di risposta del PSA e il tasso di risposta obiettiva) sono stati statisticamente significativi a favore di abiraterone. Non sono stati tuttavia condotti studi verso trattamento attivo. Cabazitaxel, altro farmaco che ha la stessa indicazione di abiraterone, ma un meccanismo d azione diverso, è stato studiato verso mitoxantrone, evidenziando un OS di 15,1 mesi rispetto a 12,7 mesi del braccio mitoxantrone. Relativamente al profilo di sicurezza abiraterone si è dimostrato ben tollerato, con un tasso di eventi avversi simile nei due bracci. In particolare eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati nel 76% dei pazienti del braccio attivo verso il 77 % dei pazienti trattati con placebo, mentre eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento sono stati registrati rispettivamente nel 19% e 22% dei pazienti. Gli eventi avversi che si sono manifestati con una frequenza maggiore nel gruppo attivo sono stati soprattutto quelli legati all attività mineralcorticoide del farmaco e considerati correlati al meccanismo d azione del farmaco: ipopotassiemia (17 % contro 8 %), ipertensione (9 % contro il 7 % ), e ritenzione di liquidi (25 % contro 17 % ). Questi sono stati ridotti con l'uso concomitante di prednisone. Le infezioni del tratto urinario sono state più frequenti nel gruppo trattato con abiraterone acetato (12% vs 7%). Il profilo di sicurezza di abiraterone, comparato a quello di cabazitaxel, risulta essere meno gravato da eventi avversi. Nello studio registrativo di cabazitaxel gli eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati nel 96% dei pazienti trattati con cabazitaxel e in particolare il 21% dei pazienti ha registrato neutropenia di grado 3 e il 7,5% neutropenia febbrile. Il costo del trattamento con abiraterone è di a paziente. Assumendo che, come da studio clinico, un 40% dei pazienti vada in progressione entro il quarto mese, è possibile stimare un costo medio/paziente, al netto del payment by results di a trattamento. Il cabazitaxel, principale comparator, ha un costo medio di e pertanto l utilizzo di abiraterone comporterebbe un risparmio di 7.443/paziente. Stimando un massimo di 197 pazienti eleggibili nella Regione e che il 70% venga trattato con abiraterone la spesa totale è di In conclusione Efficacia: miglioramento moderato rispetto a placebo. Non ci sono studi comparativi verso cabazitaxel. Sicurezza: sovrapponibile rispetto a placebo, profilo favorevole rispetto a cabazitaxel. Costo: minore rispetto a cabazitaxel. Eventuali specifiche raccomandazioni sull'utilizzo potranno essere perfezionate dalla Rete Oncologica Veneta.

3 Meccanismo d azione e posologia Abiraterone acetato è convertito in vivo in abiraterone, un inibitore della biosintesi di ormoni androgeni [1]. Nello specifico, abiraterone inibisce selettivamente l enzima 17α-idrossilasi / C17,20-liasi (CYP17). Questo enzima è normalmente espresso ed è necessario alla biosintesi degli ormoni androgeni nei tessuti testicolari, surrenali e nei tessuti prostatici neoplastici. CYP17 catalizza la conversione di pregnenolone e di progesterone in precursori del testosterone, rispettivamente DHEA e androstenedione, mediante 17α-idrossilazione e clivaggio del legame C17,20. L inibizione del CYP17 provoca anche un aumento della produzione di mineralcorticoidi da parte delle ghiandole surrenali. Il carcinoma della prostata sensibile agli ormoni androgeni risponde al trattamento che riduce i livelli di ormoni androgeni. Le terapie di deprivazione androgenica, come il trattamento con analoghi dell LHRH o l orchiectomia, riducono la produzione di ormoni androgeni nei testicoli, senza avere alcun effetto sulla produzione di ormoni androgeni da parte delle ghiandole surrenali o nel tumore. Il trattamento con Zytiga riduce il testosterone sierico a livelli non dosabili (con l impiego dei test in commercio), se somministrato con gli analoghi dell LHRH (o dopo orchiectomia). La dose raccomandata è di mg (quattro compresse da 250 mg) da prendere a digiuno come singola dose giornaliera. Il farmaco deve essere assunto con una bassa dose di prednisone o prednisolone. La scheda tecnica del farmaco riporta che prima di iniziare il trattamento, è necessario misurare i livelli sierici di transaminasi, ogni due settimane per i primi tre mesi di trattamento e, successivamente, ogni mese, monitorare ogni mese la pressione arteriosa, il potassio sierico e la ritenzione di liquidi. 3/7 Linee guida Il cancro della prostata metastatico, resistente a castrazione, rappresenta la fase avanzata della malattia con una prognosi negativa e una sopravvivenza mediana è di 9-18 mesi. Dopo il fallimento della castrazione ormonale, il trattamento prevede il ricorso alla chemioterapia con docetaxel, che rappresenta il trattamento preferenziale nella prima linea. Nella seconda linea, nei pazienti con una buona risposta iniziale al docetaxel, può essere prevista un rechallege con il farmaco, anche se questa strategia non ha dimostrato benefici in termini di sopravvivenza globale [2]. Le recenti linee guida dell AIOM sul cancro alla prostata [3] raccomandano, nei pazienti con malattia metastatica resistenti a castrazione chimica, dopo fallimento di un regime chemioterapico contenente docetaxel il ricorso ad abiraterone, con livello di evidenza 1+ e grado B di raccomandazione. Le stesse linee guida riportano che, nella stessa categoria di pazienti, cabazitaxel in associazione a prednisone è da considerarsi un opzione terapeutica, con grado di evidenza 1+ e grado di raccomandazione A. GReFO, il Gruppo Regionale Farmaci Oncologici della Regione Emilia-Romagna, ha pubblicato un report su Raccomandazioni evidence-based Abiraterone e Cabazitaxel nel carcinoma della prostata metastatico (II linea di terapia) [4] in cui si riporta che il bilancio benefici/rischi e risultato più favorevole per abiraterone che per cabazitaxel soprattutto per il profilo di tollerabilità meno gravato da effetti indesiderati per abiraterone. Viene espressa la raccomandazione di utilizzare abiraterone, dopo docetaxel, nella maggior parte dei pazienti con buon PS (0-1). Cabazitaxel, invece, potrebbe trovare impiego, dopo docetaxel, in una quota limitata di pazienti con PS 0-1, affetti da una malattia più aggressiva (in particolare con metastasi viscerali, componente neuroendocrina). L indicatore di monitoraggio, sulla base della raccomandazione formulata il tasso di utilizzo atteso di abiraterone e >70% dei pazienti con PS 0-1. Efficacia L efficacia e la sicurezza di abiraterone acetato nell indicazione registrata si è basata sui risultati di un RCT di fase III condotto verso placebo [5], su pazienti adulti con cancro alla prostata confermato con diagnosi citologica o istologica resistente alla castrazione e che avevano ricevuto uno o due

4 diversi regimi di chemioterapia citotossica (una contenente docetaxel). I pazienti eleggibili sono stati randomizzati in un rapporto di 2:1 a ricevere abiraterone acetato più un corticosteroide o placebo più un corticosteroide. L'endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS), valutato sulla popolazione ITT. Gli endpoint secondari comprendevano il tempo di progressione del PSA (antigene prostatico specifico), la sopravvivenza libera da progressione radiologica, il tasso di risposta PSA (definita come la percentuale di pazienti che mostrano, ad un intervallo di 12 settimane, una riduzione del PSA di almeno il 50% ) e il tasso di risposta obiettiva. Un'analisi ad interim, prevista dopo il raggiungimento del 67% (534/797) degli eventi totali ha mostrato un significativo vantaggio di sopravvivenza: al cut off dell analisi ad interim, dopo un follow-up mediano di 12,8 mesi e una durata mediana di trattamento di 8 mesi con abiraterone e 4 mesi nel gruppo placebo, c'erano stati 333 decessi nel abiraterone e 219 decessi nel gruppo placebo (42 % vs 55 % rispettivamente). La sopravvivenza mediana è stata significativamente più lunga nel braccio abiraterone rispetto al braccio placebo (vedi tabella). Il tempo mediano alla progressione del PSA è stato di 10.2 mesi nel gruppo abiraterone contro 6,6 mesi nel gruppo placebo, con una differenza di 3,6 mesi favore della gruppo abiraterone. La sopravvivenza mediana libera da progressione radiologica è stata di 5,6 mesi nel gruppo abiraterone contro 3,6 mesi nel gruppo placebo. La percentuale di risposta del PSA era più alta nel gruppo abiraterone rispetto al gruppo placebo: 29,1 % verso 5,5 %. E stata successivamente pubblicata un analisi finale di sopravvivenza [6], effettuata sette mesi più tardi, prima del termine della fase di doppio cieco dello studio, dopo la quale è stato permesso il cross-over dei pazienti che erano falliti di passare al trattamento attivo. I risultati di quest analisi, dopo un follow-up mediano di 20,2 mesi e un totale di 775 eventi (501 [63%] nel gruppo abiraterone e 274 [69 %] nel gruppo placebo) ha evidenziato una sopravvivenza globale mediana di 15,8 mesi per abiraterone verso 11,2 mesi nel braccio placebo ( HR di 0,74 ( 95 % CI : 0,64-0,86). I risultati di un analisi post- hoc, nel sottogruppo in pazienti che avevano ricevuto solo un precedente regime chemioterapico (il 70 % del totale dei pazienti) ha evidenziato che la OS mediana è stata significativamente superiore per il gruppo abiraterone : 17,1 mesi vs 11,7 mesi nel gruppo placebo (HR 0,71 [IC 95% : 0,59-0,85] ). Tabella 1. Dati di efficacia 4/7 Referenza Trattamenti Misure di esito principali Abiraterone (1.000 mg al Endpoint De Bono et giorno) + prednisone (5 mg primario al. N Engl J OS bid) ( n = 791 ) Med 2011 placebo + prednisone (5 mg [5]; bid ) (n = 394 ) Risultati Dimostrata la superiorità di abiraterone Abiraterone: 14,8 mesi Placebo: 10,9 mesi. HR 0.65 (IC 95%: 0,54-0,77), p < Abiraterone non è stato studiato verso comparator attivi e risulta peraltro difficile poter effettuare un confronto indiretto verso cabazitaxel, farmaco che presenta la medesima indicazione, ma che ha un meccanismo d azione diverso. Lo studio registrativo del cabazitaxel ha infatti un disegno differente rispetto a quello di abiraterone, essendo stato condotto in aperto e verso mitoxantrone. Lo studio, condotto in una popolazione simile a quello dello studio di abiraterone (pazienti affetti da carcinoma della prostata metastatico resistente a castrazione, precedentemente trattati con chemioterapia a base di docetaxel) ha evidenziato una sopravvivenza mediana di 15,1 mesi nel gruppo cabazitaxel rispetto a 12,7 mesi nel gruppo mitoxantrone [7].

5 Sicurezza Per quanto concerne il profilo di sicurezza nello studio registrativo gli eventi avversi si sono verificati con una frequenza simile in entrambi i bracci di trattamento. In particolare eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati nel 76% dei pazienti del braccio attivo verso il 77 % dei pazienti trattati con placebo, mentre eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento sono stati registrati nel 19 % e 22% rispettivamente. L evento avverso più comune è stato l affaticamento che si è verificato con una frequenza simile nei due gruppi di trattamento. Altri comuni effetti avversi verificatesi in entrambi i gruppi di trattamento sono: dolore alla schiena (30% nel gruppo trattato con abiraterone, 33% nel gruppo trattato con placebo), nausea (30% e 32%, rispettivamente), costipazione (26% e 31%), dolore alle ossa (25%, 28%) e atralgia (27%, 23%). Gli eventi avversi che si sono manifestati con una frequenza maggiore nel gruppo attivo sono stati soprattutto quelli legati all attività mineralcorticoide del farmaco. In particolare si sono registrati: ipopotassiemia (17 % contro 8 %), ipertensione (9% contro il 7%), e ritenzione di liquidi (25% contro 17%). Questi sono stati considerati correlati al meccanismo d azione del farmaco e sono stati ridotti con l'uso concomitante di prednisone. Le infezioni del tratto urinario sono invece più frequenti nel gruppo trattato con abiraterone (12% vs 7% del gruppo trattato con placebo). Il trattamento con abiraterone non sembra aver aumentato il rischio di alterazioni metaboliche [5,6,8]. Il profilo di sicurezza di abiraterone, comparato a quello di cabazitaxel, risulta essere più favorevole in quanto meno gravato da eventi avversi. Nello studio registrativo di cabazitaxel gli eventi avversi correlati al trattamento si erano verificati nel 96% dei pazienti trattati con cabazitaxel e quelli di grado 3 nel 57%. In particolare il 21% dei pazienti aveva registrato neutropenia di grado 3 e il 7,5% neutropenia febbrile. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto per cabazitaxel suggerisce l'uso profilattico di G-CSF, secondo le linee guida, per ridurre il rischio o gestire le complicanze dovute alla neutropenia indotta dal farmaco [7]. 5/7 Report di HTA Lo Scottish Medicine Consortium (SMC) esprime un parere positivo ad abiraterone limitandolo però ai pazienti che in precedenza hanno ricevuto solamente un trattamento chemioterapico [9]. Il parere positivo espresso da SMC è condizionato da uno schema di accesso alle cure e ad un ulteriore scontistica confidenziale contrattata tra la ditta e l ente stesso. Anche il NICE [10] esprime un parere positivo all inserimento del farmaco subordinandolo ad un schema di accesso alle cure e ad un ulteriore scontistica confidenziale contrattata tra la ditta e l ente stesso. Nel report del NICE si evince che da un confronto tra abiraterone acetato + prednisolone vs predinisolone e vs mitoxantrone + prednisolone ha mostrato degli ICER compresi tra /QALY, superiori cioè alle soglie di accettabilità, ma nonostante questo il farmaco ha avuto un parere positivo poiché rispettava criteri riportati nel Supplementary Advice, cioè quelli tipici dei trattamenti di fine vita (aspettativa di vita dei pazienti 24 mesi, sopravvivenza incrementale rispetto ai comparator 3 mesi, trattamento indicato in un ristretto numero di pazienti). HAS France [11] esprime un parere positivo all introduzione del farmaco attribuendo un giudizio in merito al valore terapeutico (Amelioration du Service Medical Rendue, ASMR) di livello III, cioè moderato. Costo dei trattamenti Abiraterone è un trattamento orale con un dosaggio fisso, mentre la principale alternativa per questa indicazione, rappresentata dal cabazitaxel, ha una somministrazione per endovena ed un dosaggio in funzione della superficie corporea. Non avendo i trattamenti delle durate standard, in tabella viene riportato solo il costo per ciclo di terapia, di 21 giorni per cabazitaxel e di 28 giorni per abiraterone,

6 e il costo totale, considerando la mediana dei cicli da trials clinici. Abiraterone ha un payment by results a 4 mesi di terapia per i pazienti che non responder. Per la stima di questi pazienti si è considerata la PFS da studio clinico, ipotizzando che per circa un 40% di questi, che da studio clinico vanno in progressione o interrompono la terapia prima del 4 mese, vi sia un rimborso. Questa percentuale è stata utilizzata nel calcolo del costo netto di abiraterone Tabella 2 Costo delle Terapie Specialità / Principio attivo/ posologia ZYTIGA / abiraterone acetato mg/die JEVTANA / cabazitaxel/ 25 mg/m2 Costo farmaco ciclo * (costo somministrazione) Numero medio cicli da studio clinico ( 350) 6 Costo totale Farmaco (costo somm) ( 0) ( 2.100) 6/7 Costo totale Farmaco al netto del payment by results** (costo somm) ( 0) ( 2.100) ogni 3 sett * ciclo di 21 giorni per cabazitaxel e 28 giorni per abiraterone. E stata considerata una superficie corporea di 1,8m 2 I costi sono comprensivi di IVA 10%. ** si ipotizza una percentuale di rimborso del 40% in funzione dei pazienti che non risponderanno alla terapia entro il 4 mese come da studio clinico Inoltre nonostante sia molto difficile calcolare il costo degli eventi avversi, abiraterone, confrontato vs cabazitaxel, presenta un profilo di tollerabilità favorevole, ma al momento non risulta possibile stimare con accuratezza queste ulteriori voci di spesa. Popolazione target Secondo i dati del Registro AIRTUM [12] il cancro alla prostata ha una prevalenza nel Nord-Est d Italia di casi su abitanti (maschi) mentre l incidenza è pari a 109,5 casi annui su abitanti (maschi) in tutto il Nord Italia. Considerando una popolazione maschile residente in Veneto nel 2011 di [13] si può stimare un numero di casi prevalenti pari a e di casi incidenti. Se poi si considerano specificatamente i pazienti nell indicazione, cioè che sviluppano metastasi, sono ormono-refrattari, e sono stati trattati in precedenza con un regime contenente docetaxel, la popolazione eleggibile si riduce considerevolmente. In uno studio recente [13] si stima che in Regione Veneto siano 339 i pazienti ormono-refrattari trattati in 1 linea con docetaxel e tra questi in 197 il numero massimo degli eleggibili ad un trattamento di seconda linea. Impatto di budget Su un massimo di 197 pazienti, si ipotizza che i due trattamenti registrati per questa indicazione, cioè abiraterone e cabazitaxel, si possano dividere le quote di mercato. Incrociando i dati e le stime fatte separatamente delle due aziende sembra plausibile poter attribuire circa il 30% del mercato a cabazitaxel, cioè 59 pazienti, ed il restante 70% ad abiraterone, cioè 138 pazienti. Questa diversa distribuzione dei pazienti sembra essere dovuta principalmente al miglior profilo di tollerabilità di abiraterone rispetto al cabazitaxel. Considerando quindi una popolazione di 138 pazienti ed un costo per abiraterone di a paziente, si stima una spesa complessiva di Si segnala

7 infine che AIFA ha contrattato con la ditta un tetto di Spesa a livello nazionale di , che corrisponde a livello regionale ad una spesa di circa /7 Bibliografia [1] Zytiga, Riassunto delle caratteristiche del prodotto [2] HAS France, Jevtana et Zytiga : un progrès thérapeutique modéré pour certains cancers métastatiques de la prostate [3] (accesso: gennaio 2014) [4] Gruppo Regionale Farmaci Oncologici (GReFO). Raccomandazioni evidence-based Abiraterone e cabazitaxel nel carcinoma della prostata metastatico (II linea di terapia). Raccomandazione d uso n.18. Aprile 2013 [5] De Bono et al, N Engl J Med 2011 May;364 ; [6] Fizazi et al, The Lancet 2012 Dec ;13 : [7] Report UVEF Cabazitaxel ( [8] (accesso: gennaio 2014) [9] SMC No 764/12 [10] NICE technology appraisal guidance 259, June 2012 [11] HAS France, Avis 29 Febbraio 2012 [12] (accesso: gennaio 2014) [13] demo.istat.it. (accesso gennaio 2014) [14] Carteni et al, IJPH (3): Supp 4. pag 3-7