Dipartimento di Pediatra Università di Genova, U.O. Pediatria II, Istituto G. Gaslini, Genova

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1 LE MALATTIE EREDITARIE AUTOINFIAMMATORIE Marco Gattorno & Alberto Martini Dipartimento di Pediatra Università di Genova, U.O. Pediatria II, Istituto G. Gaslini, Genova Le malattie auto infiammatorie sono un gruppo di malattie ereditarie, ad esordio generalmente precoce, causate da mutazioni di geni coinvolti nella regolazione della risposta infiammatoria, identificate con il termine di malattie autoinfiammatorie. Alcune di queste malattie assumono un andamento periodico o ricorrente (Febbri periodiche), caratterizzato da accessi febbrili spesso accompagnati da sintomatologia muco-cutanea, gastrointestinale e articolare. Si tratta della Febbre Familiare Mediterranea, la sindrome TRAPS e la sindrome da difetto incompleto di mevalonatochinasi (già nota come Sindrome da IperIgD). In un secondo insieme di patologie l infiammazione sistemica è dominata da un caratteristico rash urticarioide, che si accompagna a varie altre manifestazioni cliniche. A questo gruppo appartengono la sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo, la sindrome di Muckle-Wells e la sindrome cronica infantile neurologica, cutanea e articolare (CINCA). Queste tre malattie rappresentano in realtà un ampio spettro fenotipico legato a differenti mutazioni di un unico gene, denominato cold-induced autoinfammatory sindrome 1 (CIAS-1) che appartiene alla famiglia dei recettori intracellulari NALP (ed è pertanto denominato anche come NALP3). Recentemente è stata individuata anche una sindrome infiammatoria associata all esposizione al freddo anche in alcuni soggetti portatori di mutazioni di un altro membro della famiglia NALP, il gene NALP12. Altre condizioni sono connotate dalla formazione di tipiche lesioni granulomatose ( malattie granulomatose ). Nella sindrome di Blau (o granulomatosi giovanile sistemica familiare) i granulomi si localizzano a livello della cute, delle articolazioni o dell uvea oculare (da cui deriva, rispettivamente, la triade clinica di dermatite, artrite e uveite). Queste malattie sono associate a mutazioni del dominio NACHT del gene CARD15 (o NOD2). L elemento distintivo dell ultimo gruppo di patologie, assai rare, è rappresentato dallo sviluppo di ascessi piogenici sterili prevalentemente a carico della cute, delle articolazioni e delle ossa 1

2 ( malattie piogeniche ). Di questo gruppo fanno parte la sindrome artrite sterile piogenica, pioderma gangrenoso e acne (PAPA), legata a mutazioni del gene per la proteina 1 legante il CD-2 (CD2BP1, denominato anche PSTPIP1), e la sindrome di Majeed, causata da mutazioni del gene LPIN2, nella quale si osservano osteomielite cronica multifocale ricorrente associata ad anemia congenita diseritropoietica e dermatosi neutrofilica. Recentemente è stata descritta una grave patologia infiammatoria cronica ad esordio neonatale (DIRA, deficency of IL-1 receptor antagonist) caratterizzata da pustolosi cutanea, osteomielite multifocale e periostite, legata a mutazioni del gene codificante per l antagonista recettoriale di IL-1 (IL1RN). Per ognuna di queste malattie, a partire dal 1997 in è stato possibile individuare il difetto genetico che sta alla base dello sviluppo delle manifestazioni infiammatorie che appaiono correlate ad una alterazione della regolazione delle citochine dell immunità innata, in particolare di interleuchina-1 e tumor necrosis factor-. Nel corso della relazione verrano illustrati gli aspetti patogenetici e i conseguenti approcci terapeutici legati a queste malattie. Ricordiamo brevemente le caratteristiche cliniche delle sindromi autoinfiammatorie più frequenti (tabella 1). La febbre mediterranea familiare (FMF, OMIM ) è trasmessa con una modalità autosomica recessiva. Il gene responsabile (MEFV) è stato identificato nel 1997 e sintetizza una proteina (denominata pirina o marenostrina) che, come vedremo, è coinvolta nella risposta infiammatoria e nel controllo dell apoptosi cellulare (International FMF Consortium, 1997). In più del 50% dei casi la malattia si manifesta entro i 10 anni di vita. Gli episodi febbrili hanno breve durata (1-3 giorni) e sono quasi sempre (95% dei casi) accompagnati da dolore addominale (peritonite asettica). Frequente è anche la presenza di artralgia o artrite assai spesso monoarticolare e localizzata a una delle grandi articolazioni degli arti inferiori. La FMF è particolarmente comune negli ebrei non-ashkenazi, e in Arabi, Turchi e Armeni. La complicanza più temibile della FMF è l amiloidosi di tipo AA, che generalmente si manifesta con proteinuria (>0.5 g/24h) e causa una nefropatia evolutiva fino all uremia. 2

3 La grande maggioranza dei pazienti (circa il 70-90% dei pazienti) risponde al trattamento con colchicina. La sindrome da ipergammaglobulinemia D (HIDS, OMIM ) è trasmessa con una modalità autosomica recessiva ed è determinata da una alterazione del gene della mevalonatokinasi (MVK) (enzima chiave nella via metabolica di sintesi del colesterolo e degli isoprenoidi) con deficit enzimatico parziale (Drenth, 1999). Identificata clinicamente nel 1984 nelle popolazioni nord-europee e scandinave, in soggetti con febbre periodica associata ad alti livelli di IgD sieriche. Recentemente uno studio multicentrico coordinato dal nostro Istituto ha permesso di evidenziare le caratteristiche della malattia in una popolazione mediterranea (D'Osualdo, 2005). La malattia si manifesta assai spesso nel primo anno di vita e comunque, quasi in tutti i casi, compare prima dei 10 anni di età. Gli accessi febbrili hanno esordio improvviso, sono preceduti da brividi e durano circa 3-6 giorni. Una sintomatologia gastroenterica è molto comune e si caratterizza per la presenza di dolore addominale, diarrea e/o vomito. La comparsa di linfoadenomegalia, specie laterocervicale, è un altro sintomo di frequente osservazione. Le manifestazioni mucocutanee sono molto comuni e comprendono macule eritematose, lesioni simil-orticarioidi e, più raramente, aftosi orale. Un interessamento articolare sotto forma di artralgie o di artrite oligoarticolare, asimmetrica, è piuttosto comune. Contrariamente a quanto ritenuto in precedenza, abbiamo recentemente segnalato come l amiloidosi può costituire una possibile complicanza a lungo termine anche in questa malattia (Obici, 2004). E opportuno sottolineare che gli elevati livelli circolanti di IgD, sebbene suggestivi, non sono patognomonici, in quanto un incremento delle IgD può non essere osservato, specie sotto i 2 anni di vita, o può essere osservato sebbene più raramente in pazienti con altre forme di febbre ricorrente. Durante gli accessi febbrili i pazienti hanno un incremento dell escrezione di acido mevalonico nelle urine. Questo dato, unitamente alla scarsa sensibilità e specificità della determinazione delle IgD plasmatiche, ha fatto si che alcuni autori proponessero la sostituzione del termine HIDS con quello di febbre periodica con deficit incompleto di MVK. 3

4 La TNF (tumor necrosis factor)-receptor associated periodic fever syndrome (TRAPS, OMIM ) è una malattia a trasmissione autosomica dominante causata da mutazioni nel gene codificante il recettore di tipo I del TNF (TNFRSF1A) (McDermott, 1999). Questa affezione, descritta nel 1982 in una famiglia irlandese e quindi già nota come Hibernian fever, si caratterizza clinicamente per la presenza di accessi febbrili di durata variabile da un giorno a parecchie settimane e che ricorrono con frequenza anch essa variabile, in genere 2-4 volte all anno. Altri sintomi spesso associati alla febbre comprendono dolore addominale, pleurite, artrite o artromialgie, linfoadenomegalia. In alcuni casi si osservano lesioni eritematose fisse, calde e dolenti, con infiltrato sottocutaneo tali da assumere un aspetto di simil-panniculitico. Anche per questi casi l amiloidosi rappresenta una possibile complicanza a lungo termine. Uno studio multicentrico coordinato dal nostro Istituto ha recentemente analizzato il fenotipo clinico di 21 pazienti portatori di mutazioni del gene TNFRSFA1 fornendo indicazioni precise sul rapporto genotipo/fenotipo. Le mutazioni più severe sono quelle associate alla sostituzione di un residuo di Cisteina negli esoni codificanti per la porzione extra-cellulare della proteina. Al contrario, altre mutazioni quali la R92Q e P46L, hanno una bassa penetranza in quanto presenti anche nella popolazione normale e sono associate ad un quadro clinico meno importante (D Osualdo, 2006). Le sindromi associate a mutazioni del gene CIAS1 (definite anche Criopirino-patite) sono un gruppo di rare affezioni monogeniche, autosomiche dominanti, considerate fino ad un recentissimo passato come entità nosologiche distinte, ma in realtà secondarie a mutazioni differenti a carico dello stesso gene (CIAS1), che codifica per una proteina denominata criopirina che è coinvolta, come vedremo, nella regolazione della secrezione e attivazione di IL-1. Almeno tre sindromi cliniche sono legate a diverse mutazioni del gene CIAS1 (Hoffman, 2001), (Feldmann, 2002), (Neven, 2004). La forma più lieve è costituita dalla sindrome autoinfiammatoria da freddo familiare (familial cold autoinflammatory sindrome, FCAS; OMIM ), una affezione maggiormente tipica dell età adulta, caratterizzata da accessi febbrili e lesioni orticarioidi scatenati dall esposizione al freddo; talvolta si possono associare artralgia, addominalgia e congiuntivite. 4

5 La sindrome di Muckle-Wells (MWS, OMIM ): è caratterizzata da lesioni similorticarioidi, non sempre pruriginose, ad esordio nei primi anni di vita, di natura non vasculitica. Con il tempo possono comparire una poliartrite non erosiva, amiloidosi renale e sordità neurosensoriale. La forma più severa è rappresentata dalla sindrome CINCA (Chronic, Infantile, Neurological, Cutaneous and Articular; OMIM ), affezione febbrile infiammatoria sistemica ad andamento cronico caratterizzata da lesioni cutanee di tipo orticarioide ad esordio già in età neonatale, associate ad un costante quadro infiammatorio sistemico (febbricola, persistente elevazione indici di flogosi, anemia ipocromica). Possono comparire un severo interessamento osteoarticolare (artrite e displasie diafisarie e metafisarie), sordità neurosensoriale, deficit intellettivo di gravità variabile, una cefalea subcronica legata ad un quadro di meningite asettica ed un coinvolgimento infiammatorio oculare (iridociclite, vasculite retinica) (Prieur, 1981). E stato dimostrato che i soggetti portatori di mutazioni in CIAS-1 presentano una aumentata secrezione di IL-1 da parte dei monociti circolanti (Agostini, 2004), (Janssen, 2004). Su queste basi è nata l idea di l utilizzare gli inibitori dell IL-1 (l antagonista recettoriale dell IL-1, Anakinra) per la cura di queste malattie, con risultati eccellenti (Hoffman, 2004i e 2004ii), (Hawkins, 2004). La sindrome di Blau (OMIM ) è legata alla mutazione del dominio NOD del gene NOD2/CARD15 localizzato sul braccio corto del cromosoma 16 ed è trasmessa con modalità autosomica dominante (Miceli-Richard, 2001). Tale sindrome è caratterizzato da un esordio molto precoce e dalla comparsa di una sinovite iperplastica granulomatosa con interessamento poliarticolare e simmetrico. L artrite è spesso associata (o talvolta preceduta) da un rash cutaneo intermittente papulare ed eritematoso e da un frequente coinvolgimento oculare (iridociclite). E importante notare che lo stesso gene è strettamente associato allo sviluppo di un altra malattia a carattere granulomatoso quale il Morbo di Crohn, anche se le mutazioni coinvolte in quest ultima condizione riguardano una porzione diversa del gene. La sindrome PAPA (pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, acne; OMIM ), come la forma precedente, è caratterizzata da una prevalente localizzazione d organo. 5

6 Maggiormente coinvolte sono infatti le strutture articolari e la cute. Si tratta di una affezione autosomica dominante, legata al difetto del gene PSTPIP (proline serine threonine phosphataseinteracting protein)-1 (Wise, 2002). I pazienti presentano episodi ricorrenti di artrite pauciarticulare simil-settica che può avere un carattere destruente, ed è caratterizzata da un versamento purulento sterile, che risponde in modo drammatico alla somministrazione dello steroide. Le manifestazioni cutanee comprendono ascessi sterili e forme severe di acne cistica e di pioderma gangrenoso. Bibliografia Agostini L, Martinon F, Burns K, McDermott MF, Hawkins PN, Tschopp J. NALP3 forms an IL-1betaprocessing inflammasome with increased activity in Muckle-Wells autoinflammatory disorder. Immunity 2004;20: Aksentijevich I, Galon J, Soares M, Mansfield E, Hull K, Oh HH, Goldbach-Mansky R, Dean J, Athreya B, Reginato AJ, Henrickson M, Pons-Estel B, O'Shea JJ, Kastner DL. The tumor-necrosisfactor receptor-associated periodic syndrome: new mutations in TNFRSF1A, ancestral origins, genotype-phenotype studies, and evidence for further genetic heterogeneity of periodic fevers. Am J Hum Genet 2001;69: D'Osualdo A, Picco P, Caroli F, Gattorno M, Giacchino R, Fortini P, Corona F, Tommasini A, Salvi G, Specchia F, Obici L, Meini A, Ricci A, Seri M, Ravazzolo R, Martini A, Ceccherini I. MVK mutations and associated clinical features in Italian patients affected with autoinflammatory disorders and recurrent fever. Eur J Hum Genet 2005;13: D'Osualdo A, Ferlito F, Prigione I, Obici L, Meini A, Zulian F, Corona F, Pontillo A, Barcellona R, Traverso F, Baldi M, Plebani A, Ravazzolo R, Ceccherini I, Martini A, Gattorno M. Neutrophils from patients with TNFRSF1A mutations display resistance to Tumor Necrosis Factor-induced apoptosis: pathogenetic and clinical implications. Arthritis Rheum 2006 (in stampa). Drenth JP, Cuisset L, Grateau G, Vasseur C, van de Velde-Visser SD, de Jong JG, Beckmann JS, van der Meer JW, Delpech M. Mutations in the gene encoding mevalonate kinase cause hyper-igd and periodic fever syndrome. International Hyper-IgD Study Group. Nat Genet 1999;22: Feldmann J, Prieur AM, Quartier P, Berquin P, Certain S, Cortis E, Teillac-Hamel D, Fischer A, de Saint Basile G. Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused by mutations in CIAS1, a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes. Am J Hum Genet 2002;71: Gattorno M, Martini A. Inherited autoinflammatory syndromes: an expanding new group of chronic inflammatory diseases. Clin Exp Rheumatol 2005;23: Hawkins PN, Lachmann HJ, Aganna E, McDermott MF. Spectrum of clinical features in Muckle- Wells syndrome and response to anakinra. Arthritis Rheum 2004;50:

7 Hoffman HM, Rosengren S, Boyle DL, Cho JY, Nayar J, Mueller JL, Anderson JP, Wanderer AA, Firestein GS. Prevention of cold-associated acute inflammation in familial cold autoinflammatory syndrome by interleukin-1 receptor antagonist. Lancet 2004 (i);364: Hoffman HM, Patel DD. Genomic-based therapy: targeting interleukin-1 for autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum 2004 (ii);50: Hoffman HM, Mueller JL, Broide DH, Wanderer AA, Kolodner RD. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. Nat Genet 2001;29: International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. The International FMF Consortium. Cell 1997;90: McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, McDermott EM, Ogunkolade BW, Centola M, Mansfield E, Gadina M, Karenko L, Pettersson T, McCarthy J, Frucht DM, Aringer M, Torosyan Y, Teppo AM, Wilson M, Karaarslan HM, Wan Y, Todd I, Wood G, Schlimgen R, Kumarajeewa TR, Cooper SM, Vella JP, Amos CI, Mulley J, Quane KA, Molloy MG, Ranki A, Powell RJ, Hitman GA, O'Shea JJ, Kastner DL. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kda TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999;97: Maeda S, Hsu LC, Liu H, Bankston LA, Iimura M, Kagnoff MF, Eckmann L, Karin M. Nod2 mutation in Crohn's disease potentiates NF-kappaB activity and IL-1beta processing. Science 2005;307: Miceli-Richard C, Lesage S, Rybojad M, Prieur AM, Manouvrier-Hanu S, Hafner R, Chamaillard M, Zouali H, Thomas G, Hugot JP. CARD15 mutations in Blau syndrome. Nat Genet 2001;29: Neven B, Callebaut I, Prieur AM, Feldmann J, Bodemer C, Lepore L, Derfalvi B, Benjaponpitak S, Vesely R, Sauvain MJ, Oertle S, Allen R, Morgan G, Borkhardt A, Hill C, Gardner-Medwin J, Fischer A, de Saint Basile G. Molecular basis of the spectral expression of CIAS1 mutations associated with phagocytic cell-mediated autoinflammatory disorders CINCA/NOMID, MWS, and FCU. Blood 2004;103: Obici L, Manno C, Muda AO, Picco P, D'Osualdo A, Palladini G, Avanzini MA, Torres D, Marciano S, Merlini G. First report of systemic reactive (AA) amyloidosis in a patient with the hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome. Arthritis Rheum 2004;50: Prieur AM, Griscelli C. Arthropathy with rash, chronic meningitis, eye lesions, and mental retardation. J Pediatr 1981;99: Wise CA, Gillum JD, Seidman CE, Lindor NM, Veile R, Bashiardes S, Lovett M. Mutations in CD2BP1 disrupt binding to PTP PEST and are responsible for PAPA syndrome, an autoinflammatory disorder. Hum Mol Genet 2002;11: Jeru I, Duquesnoy P, Fernandes-Alnemri T et al. Mutations in NALP12 cause hereditary periodic fever syndromes. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105: Aksentijevich I, Masters SL, Ferguson PJ, Dancey P, Frenkel J, van Royen-Kerkhoff A et al. An Autoinflammatory Disease with Deficiency of the Interleukin-1-Receptor Antagonist. N Engl J Med Jun 4;360(23):

8 Reddy S, Jia S, Geoffrey R, Lorier R, Suchi M, Broeckel U et al. An Autoinflammatory Disease Due to Homozygous Deletion of the IL1RN Locus. N Engl J Med Jun 4;360(23):

9 Tabella I Basi genetiche e caratteristiche cliniche delle sindromi autoinfiammatorie ereditarie Malattia Gene/ Proteina Localizzazione del gene Ereditarietà Febbre familiare mediterranea MEFV /Pirina 16p13.3 AR Caratteristiche cliniche Breve durata degli episodi febbrili associati a dolori addominali e toracici. Rash erisipeloide al dorso del piede, artrite. Risposta alla Colchicina Febbri Periodiche Sindrome iper IgD da MVK /Mevalonatochinasi 12q24 AR Esordio precoce Durata episodi febbrile di 3-5 giorni Rash cutaneo e interessamento addominale TRAPS TNFRSF1A/TNFRI 12p13 AD Lunga durata degli episodi febbrili (> 10 giorni). Edema periorbitale, mialgie, dolore scrotale. FCAS Orticaria e febbre scatenata dall esposizione al freddo Malattie Associate a difetti geni NALP Malattie piogeniche S. di Muckle- Wells NALP3/pirina 1q44 AD Orticaria cronica, sordità neurosensoriale, amiloidosi come sopra + displasie ossee, ritardo CINCA intellettivo, meningite cronica NALP12-related NALP12/NALP12 19p13 AD Febbre periodica all esposizione al freddo, disease sordità neurosensoriale Episodi ricorrenti di artrite asettica PAPA PSTPIP/PSTPIP1 15q24-q25.1 AD responsiva a steroide. Pioderma gangrenoso, acne. S. di Majeed LPIN2/LPIN2 18p AR Osteomielite multifocale ricorrente + anemia diseritropoietica + dermatosi DIRA IL1NR 2q AR Osteomielite multifocale ricorrente, 9

10 Malattie granulomatose Sindrome di Blau CARD15-NOD2/CARD15 16q12 AD periostite, pustolosi ad esordio neonatale Artrite poliarticolare granulomatosa ad esordio precoce Rash cutaneo, panuveite TRAPS: Tumor necrosis factor (TNF) receptor-associated periodic syndrome; TNFRI: recettore per TNF tipo I; FCAS: Familial cold autoinflammatory syndrome; CINCA: Chronic Infantile Neurological Cutaneous Articular sindrome; PFAPA: periodic fever, aphthous stomatitis, pharingitis, adenitis; PAPA: Pyogenic Sterile Arthritis, Pyoderma Gangrenosum, Acne; CRMO: chronic recurent multifocal osteomyelitis, DIRA: Deficency of IL-1 receptor antagonist. 10