Gabapentin e pregabalin nel trattamento del dolore neuropatico. Considerazioni sul rapporto costi/benefici.

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1 Commissione del Farmaco e pregabalin nel trattamento del dolore neuropatico. Considerazioni sul rapporto costi/benefici. Struttura documento 1. Condizione: il dolore neuropatico cronico 2. I farmaci: gabapentin e pregabalin 3. Efficacia e sicurezza: evidenze 4. Uso corrente di gabapentin e pregabalin in Italia e costi 5. Discussione 6. Considerazioni finali 7. Bibliografia 1. Condizione: il dolore neuropatico cronico Il dolore neuropatico cronico è un tipo di dolore, persistente per mesi o anni, causato da una lesione localizzata nel sistema nervoso periferico (radici o nervi periferici) o centrale (encefalo, midollo spinale). Le più comuni patologie responsabili del dolore neuropatico sono la neuropatia diabetica, la nevralgia posterpetica, la nevralgia del nervo trigemino, e condizioni di intrappolamento o infiltrazione di radici o nervi periferici. Condizioni più rare sono ictus, lesioni traumatiche del midollo spinale, sclerosi multipla (1). Nella popolazione generale europea la prevalenza del dolore neuropatico è stimata attorno al 7-8% (2). 2. I farmaci: gabapentin e pregabalin Il gabapentin e il pregabalin sono analoghi sintetici del acido gamma aminobutirrico (GABA), uno dei principali neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale, e trovano indicazione nel trattamento di varie forme di dolore neuropatico, dell epilessia e, per il solo pregabalin del disturbo da ansia generalizzata. Il gabapentin è in commercio dal 1993, mentre il pregabalin, prodotto dalla stessa casa farmaceutica è stato commercializzato nel 24, contestualmente alla perdita del brevetto del gabapentin e quindi alla disponibilità del medicinale come equivalente generico. 1

2 3. Efficacia e sicurezza: evidenze La valutazione delle evidenze su gabapentin e pregabalin è stata effettuata conducendo una ricerca bibliografica su Cochrane Library (12 maggio 212) con lo scopo di reperire: - RCT che abbiano effettuato un confronto testa a testa tra i due farmaci in pazienti affetti da dolore neuropatico cronico. La ricerca è stata condotta all interno del database Trials della Cochrane Library. - revisioni sistematiche che abbiano confrontato uno dei due farmaci con placebo o che abbiano effettuato un confronto testa a testa tra i due farmaci, in pazienti affetti da dolore neuropatico cronico. La ricerca è stata limitata alle revisioni pubblicate negli ultimi 5 anni (dal 29 ad oggi) allo scopo di includere documenti aggiornati. La ricerca è stata condotta all interno dei database Cochrane Reviews, Other Reviews, Technology Assessments della Cochrane Library. Una ricerca sistematica non ha reperito alcun RCT che abbia condotto un confronto testa a testa tra gabapentin e pregabalin in pazienti con dolore neuropatico cronico. La ricerca sistematica ha reperito 2 revisioni sistematiche che hanno valutato l efficacia e sicurezza di gabapentin e pregabalin solo rispetto a placebo [7, 8]. La revisione sistematica di Moore et al. 29 (7) ha incluso 19 RCT che hanno confrontato l efficacia di pregabalin rispetto a placebo su un totale di 73 pazienti affetti da varie cause di dolore neuropatico cronico (nevralgia post-erpetica, neuropatia diabetica dolorosa, dolore neuropatico centrale). I dosaggi di pregabalin testati erano 15 mg, 3 mg, 6 mg giornalieri. La durata degli studi variava dalle 4 alle 14 settimane (eccetto un solo studio di 23 settimane). Gli autori hanno riscontrato problemi riguardanti l allocation concealment e blinding rispettivamente in 2/3 e in 1/3 degli studi. Negli studi sulla nevralgia post-erpetica, considerando come esito la riduzione di almeno 5% di dolore, il pregabalin ad un dosaggio di 15 mg ha mostrato un efficacia pari ad un NNT di 6.9 (IC 95% da 4.8 a 13), al dosaggio di 3 mg un NNT 5.1 (IC 95% da 3.9 a 7.4), al dosaggio di 6 mg 3.9 (IC 95% da 3.1 a 5.1). Considerando come esito un very much improvement della patient reported global impression of clinical change, il pregabalin ad un dosaggio di 15 mg ha mostrato un efficacia pari ad un NNT di 8.4 (IC 95% da 4.9 a 3), il dosaggio di 3 mg un NNT di 5.8 (IC 95% da 3.9 a 12), il dosaggio di 6 mg un NNT di 4.9 (IC 95% da 3. a 12). Gli eventi avversi più frequenti sono sonnolenza (NNH di 12, IC95% da 7.3 a 34, a 15 mg; NNH di 7.4, IC95% da 5.5 a 11, a 3 mg; NNH di 5.2, IC95% da 4.1 a 7., a 6 mg) e vertigini (NNH di 4.7, IC95% da 3.7 a 6.5, a 3 mg; NNH di 3.8, IC95% da 3.2 a 4.9, a 6 mg). Negli studi sulla neuropatia diabetica, considerando come esito la riduzione di almeno 5% di dolore, il pregabalin ad un dosaggio di 3 mg ha mostrato una efficacia paria ad un NNT 7.5 (IC 95% da 5.1 a 14), al dosaggio di 6 mg un NNT di 5. (IC 95% da 4. a 6.6). Considerando come esito un very much improvement della patient reported global impression of clinical change, il pregabalin ad un dosaggio di 2

3 3 mg ha mostrato un efficacia pari ad un NNT di 5.6 (IC 95% da 3.6 a 13), al dosaggio di 6 mg un NNT di 4.2 (IC 95% da 3.3 a 5.8). Non sono stati testati altri dosaggio di pregabalin. Gli eventi avversi più frequenti sono sonnolenza (NNH di 7.8, IC95% da 6. a 11, a 3 mg; NNH di 8.8, IC95% da 7. a 12., a 6 mg) e vertigini (NNH di 5.5, IC95% da 4.4 a 7.4, a 3 mg; NNH di 2.8, IC95% da 2.5 a 3.2, a 6 mg). Negli studi sulla dolore neuropatico centrale, considerando come esito la riduzione di almeno 5% di dolore, il pregabalin ad un dosaggio di 6 mg ha mostrato una efficacia pari ad un NNT di 5.6 (IC 95% da 3.5 a 14). Non sono stati testati altri dosaggio di pregabalin. Gli eventi avversi più frequenti sono sonnolenza (NNH di 4., IC95% da 2.6 a 8.3, a 6 mg) e vertigini (NNH di 7.8, IC95% da 4.1 a 82, a 6 mg). Complessivamente tra i diversi RCT, al dosaggio di 6 mg di pregabalin, la sonnolenza compare con una frequenza del 15-25% e le vertigini con una frequenza del 27-46%. Il trattamento attivo viene sospeso per eventi avversi nel 18-28% dei pazienti. La revisione sistematica di Moore et al. 211 (8) ha incluso 29 RCT che hanno confrontato l efficacia di gabapentin rispetto a placebo su un totale di 3571 pazienti affetti da varie cause di dolore neuropatico cronico (nevralgia post-erpetica, neuropatia diabetica dolorosa, dolore neuropatico misto, dolore neuropatico centrale). Il gabapentin è stato testato a dosaggi compresi tra 9 e 36 mg giornalieri. Gli autori hanno riscontrato problemi riguardanti l allocation concealment metà degli studi e risk di reporting bias in 1/4 degli studi. Negli studi sulla nevralgia post-erpetica, considerando come esito la riduzione di almeno 5% di dolore, il gabapentin ad un dosaggio di mg ha mostrato un efficacia pari ad un NNT di 7.5 (IC 95% da 5.2 a 14). Considerando come esito un very much improvement della patient reported global impression of clinical change, il gabapentin ad un dosaggio di mg ha mostrato un efficacia pari ad un NNT di 11 (IC 95% da 7. a 22). Negli studi sulla neuropatia diabetica, considerando come esito la riduzione di almeno 5% di dolore, il gabapentin ad un dosaggio di 12 mg o superiore ha mostrato una efficacia paria ad un NNT 5.8 (IC 95% da 4.3 a 9.). Considerando come esito un very much improvement della patient reported global impression of clinical change, il gabapentin ad un dosaggio di 12 mg o superiore ha mostrato un efficacia pari ad un NNT di 9.6 (IC 95% da 5.5 a 35). Dalla metanalisi condotta su 22 RCT di pazienti con varie cause di dolore neuropatico, ad un dosaggio giornaliero di gabapentin di 9 mg o superiore, risulta che il 31% dei pazienti mostrava un miglioramento sostanziale del dolore (definizione IMMPACT) rispetto al 15%dei pazienti trattati con placebo. A tali valori corrisponde un beneficio relativo di 1.9 (IC 95% da 1.6 a 2.3) e un NNT di 6.5 (IC 95%da 5.3 a 8.4). Dalla metanalisi condotta su 17 RCT di pazienti con varie cause di dolore neuropatico, gli eventi avversi riscontrati più frequentemente sono sonnolenza (16% dei pazienti pari a NNT 9.2, IC 95% da 7.7 a 12) e vertigini (21% dei pazienti pari a NNT 7., IC 95% da 6.1 a 8.4). Altri eventi avversi sono edema periferico (8%, NNT 19, IC 95% da 14 a 29) e marcia atassica (9%, NNT 13, IC95%da 9 a 24). 3

4 Nella sostanza non si osservano, in base ai risultati delle due metanalisi, differenze sostanziali di efficacia e sicurezza fra le due molecole negli studi di confronto verso il placebo. 4. Uso corrente di gabapentin e pregabalin in AVEC e costi L utilizzo di pregabalin è largamente prevalente e si può considerare che il suo consumo sia praticamente esclusivo nel dolore neuropatico (6). Nella tabella sono riportati i dai di consumo e spesa in Area Vasta Emilia Centrale. Consumi in Regione Emilia-Romagna e AVEC di gabapentin e pregabalin nell anno 212 Consumo DDD RER vs AVEC 3.5. DDD RER 212 DDD AVEC PREGABALIN GABAPENTIN GABAPENTIN PREGABALIN DDD RER 212 DDD AVEC 212 Spesa RER vs AVEC 1.. SPESA RER 212 SPESA AVEC GABAPENTIN PREGABALIN PREGABALIN GABAPENTIN SPESA RER 212 SPESA AVEC 212 I costi di una DDD di gabapentin e di una DDD di pregabalin rilevati rispettivamente dai flussi AFO e AFT sono i seguenti: /DDD AFO /DDD AFT,27 2,11 2,36 3,64 Che possono essere così graficamente rappresentati: Costo/DDD AFO-ED vs AFT euro/ddd 4, 3,5 3, 2,5 2, 1,5 1,,5,,27 2,11 2,36 3,64 /DDD AFO /DDD AFT 4

5 Una DDD di gabapentin (flusso AFT) ha un costo di 2,11, mentre una DDD di pregabalin ha un costo pari a 3,64 (flusso AFT), quindi 1,7 volte superiore. Tali valori sono stati utilizzati per il calcolo delle previsioni di spesa, tuttavia rappresentano una sottostima del possibile risparmio in quanto la modalità di erogazione diretta di gabapentin nelle varie aziende è elevata. Sulla base di questi elementi, se la prescrizione annuale di pregabalin fosse spostata sul gabapentin nelle proporzioni indicate si otterrebbero i seguenti possibili scenari: SCENARI VALORE RISPARMIO SE 1% PREGABALIN FOSSE CONVERTITO A GABAPENTIN SE 75% PREGABALIN FOSSE CONVERTITO A GABAPENTIN SE 5% PREGABALIN FOSSE CONVERTITO A GABAPENTIN In allegato 1, sono presenti ulteriori elaborazioni di consumo e spesa in AVEC. 5. Discussione Da un punto di vista dell efficacia clinica, pregabalin e gabapentin si possono considerare sovrapponibili, sebbene nel caso del gabapentin la maggiore esperienza d uso nella pratica clinica quotidiana consenta di attribuirgli un ruolo in terapia più consolidato. Sulla base della letteratura ad oggi disponibile si possono riassumere le seguenti considerazioni: 1) Non sono disponibili studi di confronto testa a testa. 2) Dalle revisioni sistematiche con metanalisi, condotte dalla Cochrane Collaboration, non risultano sostanziali differenze di efficacia e sicurezza delle due molecole negli studi condotti verso placebo. 3) Dagli studi valutati, per entrambe le molecole, la differenza rispetto al placebo si colloca fra 1 e 1,5 punti in una scala Likert da a 1 ( ai limiti della significatività clinica). 4) In tutti gli studi registrativi del pregabalin (verso placebo) erano esclusi i pazienti in precedenza trattati con gabapentin (4-1-11). Si deve sottolineare la dubbia eticità di eseguire studi verso placebo nonostante la disponibilità di una molecole con struttura chimica e meccanismo d azione simile. 5) Due studi post-registrativi hanno ammesso al trattamento con pregabalin pazienti già trattati con gabapentin. Il primo (5) di questi è un RCT in doppio cieco verso placebo della durata di dodici settimane. Gli effetti sono quelli noti e sopra indicati. La pubblicazione non indica il numero di pazienti trattati in precedenza con gabapentin, né è stata condotta un analisi per sottogruppi. Il secondo studio (12) è un open-label su 81 pazienti dal quale non è possibile trarre alcuna conclusione circa l efficacia del pregabalin in pazienti resistenti al gabapentin. 6) Le linee guida sul trattamento del dolore neuropatico dell European Federation of Neurological Societies collocano gabapentin e pregabalin sullo stesso piano (1). 5

6 7) La Canadian Expert Drug Advisory Committee ha raccomandato la non adozione del pregabalin nel Prontuario anche perchè sono stati individuati due studi, sul dolore neuropatico, in cui il pregabalin non era risultato superiore al placebo (3). 8) Sul gabapentin, da evidenziare una pubblicazione del N Engl J Med del 29 che ha evidenziato numerose scorrettezze metodologiche nella pubblicazione di alcuni studi clinici riguardanti il farmaco: in particolare modifiche degli esiti primari dal protocollo alla pubblicazione, mancata pubblicazione di studi clinici con esito negativo e ritardo nella pubblicazione di alcuni studi negativi (9). Per quanto riguarda la sicurezza, gli effetti collaterali sono simili, sia per tipo sia per frequenza. Quelli con frequenza superiore al placebo sono rappresentati da: vertigini soggettive (15-3%), sonnolenza (15-2%), edema periferico (1-15%). Le differenze fra le due molecole risiedono sostanzialmente negli aspetti farmacocinetici. Il pregabalin infatti, richiede due somministrazioni giornaliere mentre il gabapentin ne richiede tre. (Nota: in realtà nella scheda tecnica del Lyrica, alla voce posologia è scritto che il dosaggio giornaliero del pregabalin può essere diviso anche in 3 somministrazioni al giorno) 6. Bibliografia: 1. Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T, European Federation of Neurological Societies. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 21 revision. Eur J Neurol 21;17:1113-e Bouhassira D, Lanteri-Minet M, Attal N, Laurent B, Touboul C. Prevalence of chronic pain with neuropathic characteristics in the general population. Pain 28; 136: CEDAC Meeting July 15, 29; CEDAC Reconsideration September 16, Dworkin RH et al. for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebocontrolled trial. Neurology 23; 6: Freynhagen R, Strojek K, Griesing T, Whalen E, Balkenohl M. Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexibleand fixed-dose regimens. Pain. 25 Jun;115(3): Epub 25 Apr L Uso dei farmaci in Italia Rapporto Nazionale OSMED anno 211 (Luglio 212) 7. Moore RA, Straube S,Wiffen PJ, Derry S, McQuay HJ. for acute and chronic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 29, Issue Moore RA,Wiffen PJ, Derry S,McQuay HJ. for chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 211, Issue N Engl J Med 29;361: Rosenstock J, Tuchman M, La Moreaux L, Sharma U. for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 24; 11:

7 11. Sabatowski R, Gálvez R, Cherry DA, et al. reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: Results of a randomised, placebo-controlled clinical trial. Pain 24;19: Stacey BR, Dworkin RH, Murphy K, Sharma U, Emir B, Griesing T. in the treatment of refractory neuropathic pain: results of a 15-month open-label trial. Pain Med. 28 Nov;9(8): Allegato 1: DDD AVEC AFO-ED 212 DDD AVEC AFT 212 Farmaco Tab. 1 Distribuzione DDD AVEC AFO-ED vs AFT DDD AVEC AFO-ED 212 DDD AVEC AFT Fig. 1 Spesa AVEC AFO-ED 212 Spesa AVEC AFT 212 Farmaco Tab. 2 Spesa AVEC AFO-ED vs AFT Spesa AVEC AFO-ED 212 Spesa AVEC AFT Fig. 2 7

8 Consumo DDD 212 per aree AVEC dal flusso AFO (ED e Consumo interno) 3. DDD Aree AVEC AFO-ED e Consumo interno AFO-ED CONS. INT. AFO-ED CONS. INT. AFO-ED CONS. INT. AFO-ED AVEC CONS. INT. AVEC Fig. 3 Consumo interno DDD Aziende AVEC DDD AFO 212 DDD AFO 212 DDD AFO 212 Fig. 4 8

9 Dati combinati AFO-erogazione diretta e AFT 212 tassati per la popolazione DDD/1 AB/DIE DDD/1 AB/DIE DDD/1 AB/DIE,67 1,4,76 1,52 1,15 1,55 Tab. 3 Consumi (DDD/1 abitanti/die) Aree AVEC 1,8 1,6 1,4 DDD/1 ab/die 1,2 1,,8,6,4,2, SPESA/AB Fig. 5 SPESA/AB SPESA/AB,7,11,48 2,2 1,46 1,98 Tab. 4 Spesa (euro/abitante) Aree AVEC 2,5 2, /abitante 1,5 1,,5, Fig. 6 9