Sinopsi TITOLO VERSIONE PROTOCOLLO INDICAZIONI

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1 Sinopsi TITOLO VERSIONE PROTOCOLLO INDICAZIONI DISEGNO DELLO OBIETTIVI DIMENSIONI DEL CAMPIONE NUMERO DI CENTRI Studio multicentrico randomizzato di fase III che compara le alte dosi di chemioterapia con Rituximab e autotrapianto di precursori emopoietici circolanti rispetto a CHOP con Rituximab somministrato ogni 14 giorni come terapia di prima linea per i pazienti ad alto rischio con linfoma non Hodgkin a grandi cellule B (DLBCL). n 4 del 24 maggio 2005 Pazienti adulti con linfoma a B cellule di istotipo diffuso a grandi cellule (DLBCL), incluse le forme con residuo a basso grado. Registro dei casi con DLBCL Registrazione di tutti i casi con diagnosi istologica di DLBCL o DLBCL con residuo a basso grado, in stadio clinico avanzato (>II B-bulk e stadio >III A per i linfomi primitivi del mediastino, secondo la classificazione di Ann Arbor), con età compresa tra 18 e 60 anni con age-adjusted IPI (aa IPI) 2-3 e con ECOG performance status 0-3 o pazienti con età compresa tra 61 e 65 anni con IPI e ECOG performance status 0-2. Multicentrico, prospettico, randomizzato, di fase III che confronta il profilo rischio/beneficio di un TRATTAMENTO SPERIMENTALE (programma ad alte dosi sequenziali con anticorpo monoclinale anti CD20 [Rituximab] [R-HDS] seguito da alte dosi di chemioterapia ed autotrapianto di precursori emopoietici circolanti [PBPC]) RISPETTO A UN TRATTAMENTO STANDARD (chemioterapia secondo lo schema CHOP [8 cicli] accelerato [intervalli di 14 giorni, CHOP-14] con Rituximab [R-CHOP- 14]). La profilassi sarà appropriata al tipo di trattamento effettuato. Valutare comparativamente il rapporto beneficio/rischio dei due trattamenti sperimentali utilizzando i seguenti obiettivi: Primari 1. Remissioni complete (CR) e durata della remissione (DFS) 2. Sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza libera da eventi (EFS) 3. Tossicità (eventi clinici avversi e parametri di laboratorio) Secondari 4. Fattibilità ed efficacia del R-HDS come terapia di salvataggio nei pazienti con malattia resistente dopo 4 cicli di R-CHOP pazienti (v. Aspetti Statistici) numero da definire

2 POPOLAZIONE IN Criteri di inclusione 1. Diagnosi istologica su preparato bioptico di linfoma a grandi cellule B diffuso CD 20 + o diffuso a grandi cellule con residuo a basso grado. 2. Stadio clinico avanzato (>II B-bulk secondo la classificazione di Ann Arbor), con malattia misurabile bidimensionalmente e ageadjusted IPI (aa IPI) 2-3. Stadiazione della malattia documentata da esami strumentali e da biopsia del midollo osseo. 3. Età >18 anni con ECOG performance status 0-3 o età >60 e < 65 anni, con ECOG performance status Condizioni ematologiche valutate come accettabili una settimana prima dell inizio dello studio: Hb>9g/dl, globuli bianchi>3.0x109/l,con neutrofili>1.5x109/l, piastrine>100x109/l salvo i casi con infiltrazione linfomatosa midollare. 5. Pazienti con funzione polmonare (DLCO 50%) e cardiaca (FE 45%) adeguate. 6. Firma del consenso informato (i pazienti che vengono arruolati nel programma R-HDS devono essere informati sul rischio di sterilità; per i soggetti di sesso maschile viene offerta l opportunità di una crioconservazione del liquido seminale; per le donne in età fertile è 7. necessario un test di gravidanza negativo ed il consenso ad adottare un efficace metodo contraccettivo per l intero periodo del trattamento). Criteri di esclusione 1. Istologia diversa da quella descritta precedentemente. 2. Patologie concomitanti gravi o non controllate come cardiopatie (cardiopatia congestizia, cardiopatia ischemica, aritmia cardiaca non controllata dalla terapia, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, cardiopatia classe III o IV del NYHA), epatopatia non dipendente dalla malattia (bilirubina sierica >2 mg/dl; ALT >2.5 volte il valore normale; fosfatasi alcalina >2.5 volte il limite superiore) insufficienza funzionale renale non dipendente dalla malattia (creatinina sierica>2 mg/dl). 3. Pazienti con infezioni opportunistiche in atto o sierologia positiva per HIV, HBsAg e HCV (non sono esclusi dalla randomizzazione i casi con normali livelli di enzimi epatici che non hanno segni di replicazione attiva virale documentata con HBV-DNA e HCV-RNA; i pazienti HBV+ possono essere arruolati nello studio ricevendo una profilassi con lamivudina iniziando una settimana prima della chemioterapia e un monitoraggio bimensile del HBsAg, HBCab e HBVDNA). 4. Pazienti affetti da o con anamnesi positiva per altra neoplasia ad eccezione di neoplasie cutanee differenti dal melanoma e del carcinoma in situ della cervice.

3 5. Pazienti con provata storia di anafilassi o in generale di reazioni allergiche gravi dopo infusione di sieri. 6. Pazienti con epilessia non controllata, disordini del sistema nervoso centrale o turbe psichiatriche che a giudizio dello sperimentatore possono impedire la piena consapevolezza a dare l adesione allo studio, a firmare il consenso informato o compromettere la somministrazione della terapia. 7. Impossibilità a seguire un normale follow-up ambulatoriale. Braccio standard 8 Cicli R-CHOP-14 (adriamicina 50mg/mq+Vincristina 1.4 mg/mq [max 2 mg]+ciclofosfamide 750mg/mq + Rituximab [375 mg/mq] g 1; prednisone 100mg/mq p.o. g 1-5). Ristadiazione al 4 ciclo e dopo il ciclo 8 + IFRT. PAZIENTI NON RESPONDER: Terapia di salvataggio braccio R- CHOP-14 Pazienti resistenti dopo 4 cicli di R-CHOP-14: continuano dal punto 2 (hd-cy) come da braccio sperimentale. TRATTAMENTO E FARMACI IN Braccio sperimentale Cicli APO: Doxorubicina 50 mg/mq + Vincristina 1.4 mg/mq g 1; Doxorubicina 75 mg/mq + Vincristina 1.4 mg/mq g 14 28; prednisone 40 mg/mq dal g 1 al g hd-edx: Ciclofosfamide 7 g/mq e.v. g 1; Filgrastim 5 µg/kg dal g 2 e 10 µg/kg dal g 11 fino ad ultimazione della raccolta di progenitori emopoietici. Rituximab 375 mg/mq al giorno 3 e 11 (approx.) dopo hd-cy. 3. hd-ara-c: Ara-C 2 g/mq ogni 12 ore e.v. in 2 ore da g 1 a g 6; reinfusione di 1.5-2x106 CD34+/kg al g 7; Filgrastim 5 µg/kg dal g 8 e 10 µg/kg dal g 17 fino a ripresa emopoietica o eventuali staminoaferesi (da effettuarsi unicamente nei casi di midollo invaso o di scarsa mobilizzazione dopo hd-cy). Rituximab 375 mg/mq al g. 8 e 16 (approx.) dopo hd-ara-c. 4. Solo nei casi indicati Methotrexate 0.1 g/mq e.v. in 30 min, 1.4 g/mq e.v. infusione continua in 23 ore e 30 min g 1, Vincristina 1.4 mg/mq e.v. g hd-vp16: Etoposide 2.4 g/mq e.v. in 6 ore g 1; Cisplatino 100 mg/mq e.v. in 2 ore il g 2; Filgrastim 5 µg/kg dal g 3 sino a ripresa emopoietica. 6. Schema di condizionamento submieloablativo con antracicicline (MITO+LPAM): Mitoxantrone 60mg/mq g 5; Melphalan 180mg/mq, g 2, 7. Schema di condizionamento submieloablativo senza antracicicline per i casi con pregressa tossicità dopo le antracicline (BEAM: BCNU 300mg/mq g -6, Etoposide 200 mg/mq g da -5 a 2, Ara-C 200 mg/mq ogni 12 h x8 dosi g da

4 5 a -2, Melfalan 140 mg/mq g Autotrapianto: reinfusione di 5x106 CD34+/kg al g 0; Filgrastim 5µg/kg dal g +1 fino alla ripresa emopoietica. Rituximab 375 mg/mq da somministrare 2 volte alla ripresa emopoietica (ai g +14 e +24, approx. dopo autotrapianto) 9. Entro 2 mesi dall autotrapianto eventuale RT su sedi bulky Ristadiazione dopo hd-ara-c e dopo autotrapianto+ IFRT. CONSIDERAZIONI STATISTICHE DURATA DELLO L end-point primario per il calcolo della numerosità campione è la sopravvivenza libera da eventi (EFS). Dati della letteratura suggeriscono che la EFS sia del 40% nei pazienti con presentazione sfavorevole trattati con R-CHOP e del 70% in quelli trattati con R- HDS. Con una differenza attesa del 20% nell event-free survival a 3 anni tra i due bracci, con un errore alfa di 0.05 (a due code) ed una potenza del 80%, è necessario randomizzare 112 pazienti per braccio. Supponendo un tasso di dropout pari al 10%, si arruoleranno nello studio 240 pazienti, cioè 120 pazienti per braccio. Circa sei anni (dal Marzo 2005 al Marzo 2011): tre anni per il completamento dell arruolamento; almeno 5-8 mesi per la terapia; due anni di follow-up dalla data di ristadiazione finale dell ultimo paziente Procedure diagnostiche prima e durante lo studio VALUTAZIONE PRERECLUTAMENTO Biopsia diagnostica per linfoma a grandi cellule B diffuso CD20+ Storia clinica ed esame obiettivo completo, ECOG performance status, ECG, radiografia del torace Test di gravidanza (nei casi indicati) Marcatori virali (HbsAg, HbcAb, HBV DNA, HCV Ab, HCV RNA, HIV, CMV Ag e anticorpi anti-cmv, HHV6-7-8, Parvo). Ecografia del collo e addomino-pelvica, TAC del torace, addome e pelvi. PET se eseguibile. Biopsia ossea. Frazione di eiezione cardiaca con ecocardiogramma o angioscintigrafia. Valutazione della funzionalità polmonare. Eventuale gastroscopia o colonscopia ed eventuali altre indagini radiologiche se indicate da un preciso sospetto

5 clinico. Rachicentesi esplorativa. Visita ORL con fibroscopia per esame anello del Waldeyer se indicata. Esame citologico di eventuali versamenti limitatamente ai casi in cui la positività del versamento per cellule linfomatose sia dirimente per l inclusione nel programma. Durante il trattamento Esame fisico, ECOG performance status, emocromo completo ed esami ematochimici prima di ogni ciclo di chemioterapia. Valutazione della tossicità. Nel braccio R-HDS monitoraggio dei globuli bianchi per valutare la espressione della proteina p65 del CMV. Valutazione del numero totale di leucaferesi eseguite con relativo numero assoluto di cellule CD34+ raccolte ECG, radiografia del torace ed ecografia addomino-pelvica (se clinicamente indicato) MONITORAGGIO DELLO Ristadiazione intermedia (dopo 4 ciclo R-CHOP-14 o dopo hd- Ara-C) Esame obiettivo completo, ECOG performance status, ECG, radiografia del torace Ecografia del collo, TAC del torace, addome e pelvi. Biopsia ossea se infiltrazione linfomatosa alla diagnosi. Ristadiazione finale (dopo 8 cicli R-CHOP-14+/- IFRT o dopo R- HDS+/- IFRT) Esame obiettivo completo, ECOG performance status, ECG, radiografia del torace Ecografia del collo, TAC del torace, addome e pelvi. PET nei pazienti con TAC positiva. Biopsia ossea se infiltrazione linfomatosa alla ristadiazioe intermedia. Ulteriori controlli (ogni 3 mesi nel 1 anno e ogni 6 mesi successivamente dalla data di ristadiazione finale) Esame obiettivo completo, ECOG performance status, ECG,

6 radiografia del torace Ulteriori ristadiazioni (6, 12, 24 mesi dalla data di ristadiazione finale) Ecografia del collo, TAC del torace, addome e pelvi. PET nei casi indicati (vedi potocollo). Biopsia ossea se indicato.