Glicosfingolipidi: A) Glicosfingolipidi neutri: 1) mono-, oligo-, and polyglycosylsphingoids 2) mono-, oligo-, and polyglycosylceramides.

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1 Considerazioni generali. I glicolipidi sono derivati glicosilati di grassi, quali acylglicerol, ceramide e prenolo. Fanno collettivamente parte di una grande famiglia di sostanze, conosciute con il generico termine di glicoconiugati. I glicoconiugati più importanti sono: glicoproteine e glicopeptidi, peptidoglicani, proteoglicani, glicolipidi e lipopolisaccaridi. Le strutture dei glicolipidi sono complesse e difficili da descrivere. La nomenclatura dei glicolipidi ha subito numerose variazioni, soprattutto per la scoperta di nuove molecole 1. Il termine glicolipide designa ogni composto contenente 1 o più residui monosaccaridi, legati (con legame glicosidico) a un residuo idrofobico, quale acylglycerol, sphingoid, ceramide (N-acylsphingoid) o prenylphosphate. 1. Il termine glicoglicerolipide designa i glicolipidi contenenti uno o più residui di glicerolo. 2. Il termine glicosfingolipide designa quei lipidi contenenti almeno un residuo monosaccaride (idrofilico), legato al ceramide (idrofobico). Glicosfingolipidi: A) Glicosfingolipidi neutri: 1) mono-, oligo-, and polyglycosylsphingoids 2) mono-, oligo-, and polyglycosylceramides. B) Glicosfingolipidi acidi: 1) sialoglycosphingolipids (gangliosides, containing one or more sialic acid residues) 2) uronoglycosphingolipids (containing one or more uronic acid residues) 3) sulfoglycosphingolipids (containing one or more carbohydrate-sulfate ester groups) 4) phosphoglycosphingolipids (containing one or more phosphate mono- or diester groups) 5) phosphonoglycosphingolipids (containing one or more (2-aminoethyl)hydroxyphosphoryl groups) 3. Il termine glicofosfatidilinositolo indica i glicolipidi che contengono saccaridi legati (con legame glicosidico) al residuo inositolo dei fosfatidilinositoli 4. Il termine psicosina fu coniato per designare un monoglicosilsfingoide, ma non venne successivamente incoraggiato 5. Altri termini usati sono: fucoglicosfingolipide, mannoglicosfingolipide, xyloglicosfingolipide, etc. Principi sulla nomenclatura. Il numero dei residui monosaccaridi è indicato dai suffissi progressivi: diosyl-, triaosyl-, tetraosyl-, etc. 2 Ad esempio, un glicosfingolipide che contiene dieci residui monosaccaridi sarà un glycodecaosyl-. Nella tab. 1 sono denominati e abbreviati i residui monosaccaridi (tutti nella conformazione D). 1

2 Tabella 1 Nome N-acetylgalactosamine N-acetylglucosamine N-acetylneuraminic acid 1 Simbolo GalNAc GlcNAc Neu5Ac or NeuAc 5,9-N,O-diacetylneuraminic acid 1 Neu5,9Ac 2 fucose (6-deoxygalactose) galactitol galactosamine galactopyranose 3-sulfate galactose galacturonic acid glucitol glucosamine glucose glucose 6-phosphate glucuronic acid N-glycoloylneuraminic acid 1 myo-inositol mannose 4-O-methylgalactose rhamnose xylose Fuc Gal-ol GalN Galp3S Gal GalA Glc-ol GlcN Glc Glcp6P GlcA Neu5Gc or NeuGc Ins Man Gal4Me Rha Xyl 1 Acidi neuraminici acetilati e altri derivati dell acido neuraminico sono anche chiamati acidi sialici (abbreviato Sia). Classificazione dei glicolipidi sulla base della componente lipidica. 1. Glicoglicerolipidi: esteri, eteri e glucosio derivati del glicerolo sono designati da un prefisso sn 2

3 Esempio: 1,2-di-O-acyl-3-O-β-D-galactosyl-sn-glycerol 2. Glicofosfatidilinositolo: molte molecole hanno in comune un core, legato (con legame covalente) alla C- terminazione della componente peptidica 3. Glicosfingolipide: è un carboidrato contenente un derivato sfingoide o ceramide. Gli sfingoidi sono aminoalcool a lunga catena alifatica, mentre i ceramidi sono sfingoidi N-acetilati. Glicosfingolipidi neutri. 1. Monoglicosylceramide: galactosylceramide, xylosylceramide, etc. 2. Diosylceramide: lactosylceramide 3. Glicosfingolipidi neutri con catene oligosaccaridiche più grandi (tab. 2) 3

4 Tabella 2. Nomi delle radici e delle strutture Radice Simbolo Struttura della radice IV III II I ganglio Gg Gal3GalNAc4Gal4Glclacto 1 Lc Gal3GlcNAc3Gal4Glcneolacto nlc Gal4GlcNAc3Gal4Glcglobo Gb GalNAc3Gal4Gal4Glcisoglobo 2 igb GalNAc3Gal3Gal4Glcmollu Mu GlcNAc2Man3Man4Glcarthro At GalNAc4GlcNAc3Man4Glc- 1 Lacto usato qui non deve essere confuso con il lattosio (Lac). 2 Il prefisso "iso" è usato per delineare (1 3) vs. (1 4), ossia la differenza nella posizione di legame tra I residui monosaccaridi III e II, mentre il termine "neo" esprime la differenza [(1 4) vs. (1 3)] tra i residui IV e III. Il nome della radice si applica anche alle strutture che sono più corte di quelle date nella tabella 2. Quindi, gangliotriaosylceramide è il nome della struttura GalNAcβ4Galβ4GlcCer, ove il quarto residuo terminale manca. Nelle serie lacto, i residui III e IV possono formare una unità ripetitiva. Glicosfingolipidi acidi. 1. Gangliosidi: sono sialoglicosfingolipidi, denominati N-acetyl-, o anche N-glycoloylneuraminosyl-, nei quali è la posizione di acido sialico a denominare la molecola. I gangliosidi contengono residui di acido neuraminico (O-acyl). Quello dei gangliosidi è il gruppo più studiato dei glicosfingolipidi. La struttura che segue è del ganglioside GM1: 2. Glicuronoglicosfingolipidi 3. Sulfoglicosfingolipidi: contengono un gruppo estere solfato, denominato sulfatide. Sono talvolta chiamati, pertanto, sulfatoglicosfingolipidi. 4. Fosfoglicosfingolipidi: contengono ponti fosfodiesteri (2-amynoethyl phosphate, III 6 -(2- aminoethanolphospho)arthrotriaosylceramide; inositolphosphoceramide derivati). 4

5 5. Fosfonoglicosfingolipidi: sono esterificati con un acido alkylphosphonico, contenente un ponte C-P. la loro nomenclatura è meglio espressa dal prefisso phosphoryl, che denota il radicale trivalente O=P. Il residuo può essere denominato (2-aminoethyl)hydroxyphosphoryl. Le abbreviazioni Svennerholm per i gangliosidi cerebrali. In questo sistema, la lettera G indica il ganglioside, la lettera M un solo residuo di acido sialico (mono-), la D due residui (di-), la T tre residui (tri-) e la Q indica i tetrasialoglicosfingolipidi. Un numero è poi ssegnato al composto individuale, che si riferiva, inizialmente, alla sua migrazione in un determinato sistema cromatografico (tab. 3) Tabella 3. Alcune abbreviazioni in uso nel sistema Svennerholm Struttura Abbreviazioni Neu5Ac3Gal4GlcCer GM3 GalNAc4(Neu5Ac3)Gal4GlcCer GM2 Gal3GalNAc4(Neu5Ac3)Gal4GlcCer GM1a Neu5Ac3Gal3GalNAc4Gal4GlcCer GM1b Neu5Ac8Neu5Ac3Gal4GlcCer GD3 GalNAc4(Neu5Ac8Neu5Ac3)Gal4GlcCer GD2 Neu5Ac3Gal3GalNAc4(Neu5Ac3)Gal4GlcCer GD1a Gal3GalNAc4(Neu5Ac8Neu5Ac3)Gal4GlcCer GD1b Neu5Ac8Neu5Ac3Gal3GalNAc4(Neu5Ac3)Gal4GlcCer GT1a Neu5Ac3Gal3GalNAc4(Neu5Ac8Neu5Ac3)Gal4GlcCer GT1b Gal3GalNAc4(Neu5Ac8Neu5Ac8Neu5Ac3)Gal4GlcCer GT1c Neu5Ac8Neu5Ac3Gal3GalNAc4(Neu5Ac8Neu5c3)Gal4GlcCer GQ1b I glicosfingolipidi (GSLs), composti anfipatici costituiti da zucchero e ceramide, sono ubiquitari componenti della membrane plasmatica di tutte le cellule dei vertebrate. Tra le loro funzioni più importanti, intervengono nella crescita e differenziazione cellulare, oltre a permettere l adesione delle cellule alla matrice. Funzionano, inoltre, da recettori per numerosi microrganismi e loro tossine. Se ne conoscono più di 400 specie, rispetto alle diverse strutture glucidiche, sebbene solo 7 monosaccaridi sono stati trovati nei vertebrati. La recente scoperta di un nuovo derivato dell acido sialico, l acido neuraminico deaminato (KDN) e suoi derivati, indica che in futuro possono essere scoperte nuove strutture. Sotto questo aspetto, è molto interessante notare che α-galactosylceramide, mai trovato nei mammiferi, è stato identificato come un ligando per i linfociti NK. Ciò suggerisce che altri GSLs minori, anche se altrettanto importanti, devono ancora essere identificati. L eterogeneità dei glicosfingolipidi dipende, essenzialmente, dalla diversa presenza degli zuccheri e del ceramide. La struttura di quest ultimo, il cui significato biologico non è stato ancora ben compreso, può influenzare la localizzazione e le funzioni dei GSLs, probabilmente per la diretta interazione con colesterolo, fosfolipidi e proteine di membrana. Da notare che il ceramide libero, derivato da GSLs, come la sfingomielina, è in grado di mediare il segnale di traduzione intracellulare. Lo sviluppo di anticorpi monoclinali specifici ha rivelato una dettagliata distribuzione di GSLs nei tessuti e sulla superficie cellulare. I gangliosidi, ad esempio, sono espressi su neuroni, astrociti e oligodendrociti di ratti. GSLs non hanno una distribuzione uniforme sulla membrana plasmatica, così come in quelle particolari cavità, denominate caveolae, situate sulla membrana exoplasmica, dove sono anche concentrate le proteine associate alla traduzione del segnale. Ciò suggerisce che GSLs possono mediare il segnale di traduzione stesso, mediante l interazione con tali proteine. GSLs non solo circolano tra la membrana e gli organi intracellulari, ma anche si muovono lateralmente all esterno della membrana, probabilmente associate a unità ricche di colesterolo. Nel processo di sintesi di GSLs, il primo stadio è dato dal trasferimento di glucosio o galattosio a un 5

6 ceramide, in modo da produrre glucosylceramide (GlcCer) o galactosylceramide (GalCer), rispettivamente. Queste reazioni sono catalizzate in questo modo: UDP-glucosio: ceramide: glucosyltransferase (GlcT) UDP-galattosio: ceramide: galactosyltransferase (GalT) I due enzimi (GlcT e GalT) sono del tutto differenti nella struttura primaria e nella localizzazione. GlcT è una tipica glucosyltransferase di tipo III, che possiede il dominio transmembrana in N-terminale, mentre GalT è un tipo I, con dominio transmembrana C-terminale. Il dominio catalitico di GlcT è localizzato nel lato citosolico della membrana di Golgi, mentre quello di GalT risiede nel lume del reticolo endoplasmico. I due enzimi non hanno omologia. GlcT, inoltre è un enzima ubiquitario, nei tessuti di mammifero, mentre GalT è ristretto a organi specifici, quali cervello e rene. Dopo un riciclo tra membrana plasmatica e organi intracellulari, i GSLs sono finalmente trasportati ai lisosomi, ove vengono idrolizzati dalle glycosylhydrolase. Sintesi e degradazione sono perfettamente regolate nella cellula. Nel caso in cui una glycosylhydrolase manca per difetto genetico, allora un GSLs si accumula nei lisosomi e provoca una grave malattia. Sebbene diversi disordini del metabolismo di GSL, dovuti alla mancanza di una specifica glycosidase o di una proteina di attivazione, siano stati ben delucidati, tuttavia nessun disordine specifico, dovuto alla mancanza di glucosyltransferase è stato trovato. Sia le funzioni biologiche, sia il meccanismo che ne regola il metabolismo nella cellule, sembrano un vero mistero della Sfinge, alla quale si associa, infatti, la parola sfingolipide. Distribuzione dei glicosfingolipidi nella cellula. Molti GSLs sono distribuiti nelle membrane cellulari. Sebbene la loro densità, nella membrana plasmatici, sia molto alta, i 2/3 del totale di GSLs sono localizzati nelle membrane intracellulari (apparato di Golgi, endosomi, lisosomi, membrana nucleare, reticolo endoplasmico e mitocondri), le quali permettono la loro circolazione all interno degli organuli 3. Nell apparato del Golgi, i GSLs sono sintetizzati sommando i saccaridi uno a uno, mentre nei lisosomi, all inverso, sono degradati con la rimozione di ogni singolo componente. Lo smistamento nei diversi organuli (e quindi nelle diverse membrane) si realizza mediante gli endosomi. La metà di GSLs della membrana plasmatici è riciclata in minuti (il tempo varia da cellula a cellula), permanendo costante la loro densità. Molti GSLs sono trasportati tra le membrane sotto forma di piccole vescicole, le quali mantengono una struttura a doppio strato. Nella membrana plasmatici i GSLs formano dei gruppi, chiamati rafts (zattere), con colesterolo e fosfolipidi 4. Ci sono recettori per i trasduttori del segnale intercellulare, quali le proteine GPI-associate sul versante exoplasmico dei rafts e la famiglia delle chinasi src sul versante citosolico. Per quato motivo, giocano un ruolo fondamentale nella traduzione del segnale transmembrana. Piccole vescicole contenenti rafts si muovono tra complessi di Golgi, membrana plasmatici ed endosomi. Specifiche annessine possono essere coinvolte nello scarico e nella fusione vescicolare. I rafts sono estratti in frazioni a bassa densità, insolubili in Triton 100 all 1% a 4 C, denominate DIGs (detergent insolubile glycosphingolipid-enriched domains). In questa frazione sono estratte anche delle strutture microinvaginate (50nm di diametro) della membrana plasmatici, chiamate caveolae, le quali sono costituite da GSLs, colesterolo, proteine GPI-associate, famiglia src, chinasi, proteine G trimeriche, RAS e una proteina specifica, la caveolina 5. I rafts possono essere intrappolati nelle caveolae e le molecole recettoriali raggruppate più densamente. Questo può migliorare l efficienza del segnale di traduzione. I GSLs interagiscono con le molecole recettoriali e le chinasi, di cui modulano le funzioni. Inoltre sono distribuiti anche nel citosol: la frazione solubile, nel cervello, contiene il 5% del totale di gangliosidi, la cui composizione è simile a quella della frazione di membrana. Alcuni GSLs sono associati alla vicentina, un componente dei filamenti intermedi intracellulari: questa è una delle strada del ricircolo. Esistono, infine, particolari proteine del citosol, che trasferiscono i GSLs tra una membrana e l altra. 6

7 Hideyoshi Higashi (Mitsubishi Kasei Institute of Life Sciences) Localizzazione dei glicosfingolipidi, mediante una tecnica immunochimica. Molte molecole sono state identificate sulla base delle diversità nella struttura dei carboidrati, soprattutto a livello della superficie esterna delle membrane plasmatiche. I glicosfingolipidi giocano un ruolo essenziale nella ricognizione cellula-cellula, adesione cellulare, trasduzione del segnale e accrecimento/differenziazione delle cellule. Si ammette, inoltre, che tali molecole siano i recettori di alcuni batteri e virus. Essi esprimono anche antigeni tumorali e di differenziazione, usando anticorpi monoclonali 6. Questi ultimi sono stati generati dalla immunizzazione nei ratti, utilizzando glicolipidi o neoglicolipidi. Gli anticorpi monoclonali ci permettono di esaminare la distribuzione dei gangliosidi (ossia i glicosfingolipidi contenenti acido sialico) nel cervello dei ratti adulti 7 : GM1 nella sostanza bianca, GD1a nello strato molecolare, GD1b e GQ1b nello strato granulare, GT1b in tutti gli strati, ad eccezione di quelli delle cellule di Purkinje 8. In figura: struttura della corteccia cerebellare 7

8 Tadashi Tai (The Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science, Tumor Immunology) Differenze significative, quantitative e qualitative, sono state accertate nella composizione dei gangliosidi, tra cervelli adulti e fetali. Ganglioside KDN. Appartiene alla famiglia dell acido sialico, che include N-acetylneuramininc acid (Neu5Ac) and N- glycolylneuraminic acid (Neu5Gc). La stereochimica di KDN è identica a quella di Neu5Ac e Neu5Gc, ad eccezione del gruppo N-acylamino, che è rimpiazzato da un gruppo idrossilico in posizione C-5 dell acido N-adetylneuraminico (vedi figura). Ken Kitajima (Graduate School of Bioagricultural Sciences Nagoya University KDN è anche designato come acido deaminoneuraminico e rappresenta una classe di glicosfingolipidi, dotati appunto di diversi residui KDN, presenti nei batteri, nei pesci e nei mammiferi. Tali residui sono resistenti a numerose sialidasi, derivate da batteri, virus e cellule animali. Acido N-glycolylneuraminico e acido N-acetylneuraminico. L acido sialico è un aminozucchero acido e venne isolato da Guntar Blix in forma cristallizzata dalla sialomucina, mediante idrolisi acida. Ernst Klenk isolò lo stesso cristallo dai gangliosidi cerebrali, sempre a mezzo di idrolisi acida e lo chiamò acido neuraminico. La corretta struttura venne proposta da Alfred Gottshalk, che identificò almeno 30 derivati, il cui core è rappresentato dall acido N- glycolylneuraminico (NeuGc) e dall acido N-acetylneuraminico (NeuAc). Dai tre autori fu trovato l accordo di usare il termine acido sialico, per denominare la famiglia dei derivati di acido neuraminico. Pazienti trattati con siero di cavallo, pecora e capra sviluppano anticorpi xenoantigeni di questi animali: tali antigeni sono glicoconiugati contenenti NeuGc. Non sono mai stati pubblicati lavori che dimostrino la presenza di NeuGc nei glicolipidi e nelle glicoproteine dei normali tessuti umani. Gli anticorpi anti-neugc, pertanto, sono stimolati dai glicoconiugati estranei del siero di questi animali. Lo studio sulla struttura, la biosintesi e le funzioni della famiglia di acido sialico, ha evidenziato che NeuGc è sintetizzato a partire da NauAc, mediante una reazione di idrossilazione CMP-NeuAc, che richiede il citocromo b5 e, quindi, la NADH-citocromo b5 reduttasi, il cui evento terminale è la produzione di idrossilasi 9. Molto interessante è il fatto che mrna della idrossilasi è presente in tutti i tessuti murini, ad eccezione del cervello 10. La mancanza di tale enzima, nel tessuto cerebrale, è stata dimostrata anche nell uomo. La presenza di NeuGc nei glicoconiugati cerebrali, inoltre, è una condizione sfavorevole per molte funzioni, il che fa pensare a un meccanismo specifico di soppressione nel cervello, presente in tutti i mammiferi. 8

9 Akemi Suzuki (Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science Peptidi che mimano i glicosfingolipidi. Nel 1990 Scott e Smith riuscirono a sintetizzare, mediante una tecnica di biologia molecolare, dei peptidi in grado di indurre una risposta immunitaria. Con la stessa tecnica si è arrivati alla preparazione di molecole peptidiche che mimano strutture non peptidiche, quali i glicosfingolipidi. Questo lavoro si basa sulla ipotesi del mimetismo molecolare, per il quale un anticorpo diretto contro i glicosfingolipidi può mimare la struttura di un antigene proteico, denominato glicoreplica. Ad esempio, l anticorpo diretto contro il legame α2-9 acido sialico del polisaccaride capsulare di meningococco di gruppo C lega anche il tripeptide sintetico YRY (Tyr-Arg-Tyr). L anti-yry, inoltre, è in grado di legare anche la gp120 di HIV. Monoclonal antibody is immobilized on a plastic plate. Phage peptide library (108 library size) is incubated with the antibody. Bound phage to the antibody is eluted with acid solution and amplified. The amino acid sequence expressed on the selected phage is determined from DNA sequence analysis. Dai Ishikawa and Takao Taki (Cellular Technology Institute. Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) Inibitori della biosintesi di glicosfingolipidi. Molti GSLs derivano da glucosylceramide (GlcCer, sintetizzato a partire da ceramide e UDP-glucosio. L aggiunta sequenziale di ulteriori monosaccaridi e acido sialico al GlcCer comporta la produzione di una famiglia complessa di strutture, quali le serie ganglio-, globo-, isoglobo-, neolacto- e lacto-. È atato dimostrato che un analogo del ceramide, il D-threo-1-phenyl-2-decanoylamino-1-propanolo (D-PDMP) inibisce la reazione UDP:glucosio:N-acylsphingosinaglucosyltransferasi, che produce GlcCer, ma non l analoga reazione UDPgalattosio:Nacylsphingosinagalactosyltransferasi e beta-galactocerebrosidasi. 9

10 Strutture del PDMP e del ceramide Jin-ichi Inokuchi (Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Hokkaido University) Molti studi recenti hanno dimostrato che D-PDMP inibisce diversi eventi biologici, quali l adesione delle cellule migratorie alla laminino, la metastasi sperimentale, la risposta linfocitaria IL-2 indotta. Inoltre, non solo sopprime la sintesi di GSLs, ma permette anche l accumulo di ceramide e basi sfingoidi. Di recente, è stato dimostrato che un inibitore della α-glucosidasi I, N-butyldeoxynojirimycin, inibisce anche la GlcCer sintasi. Gangliosidi e influenza. L influenza rappresenta un valido paradigma di come un virus sia in grado di evolvere e cambiare, nelle diverse epidemie e pandemie umane 11. I virus influenzali A, B e C riconoscono, come recettore, l acido sialico e i suoi derivati 12, al quale si legano, mediante alcune glicoproteine dell envelope. Le più importanti, fra queste, sono la emagglutinina e la neuraminidasi (sialidasi). La seconda è un enzima che taglia l acido sialico dalle catene di zucchero del recettore. Yasuo Suzuki (Department of Biochemistry, University of Shizuoka School of Pharmaceutical Sciences 10

11 I gangliosidi devono tale denominazione alla loro rilevante presenza nella materia grigia cerebrale (gangli). Sono acilsfingosialoligosaccaridi, ossia un gruppo di glicosfingolipidi, contenenti uno o più residui di acido sialico. Si localizzano sulla superficie esterna dei neuroni, soprattutto nelle membrane sinaptiche, a livello delle quali sono implicati in alcune importanti funzioni: riconoscimento intercellulare, scambi ionici di membrana e sinaptogenesi. Alcuni gangliosidi, specialmente GM1 e GM4, sono particolarmente abbondanti nella mielina. I gangliosidi stimolano l adenililciclasi e forme solubili di fosfodiesterasi; a basse concentrazioni stimolano la Na+, K+- ATPasi. Aumentano, inoltre, la velocità di mielinizzazione di fibre nervose lese a livello periferico. Nelle fibre rigeneranti, oltre all attivazione degli enzimi sopra ricordati, inibiscono l afflusso di Ca++, potenzialmente lesivo per la riorganizzazione del citoscheletro cellulare. Possono anche svolgere un interessante ruolo nello sviluppo nervoso, nela sinaptogenesi e nella trasmissione sinaptica. Nel SNC, la somministrazione di gangliosidi esogeni (soprattutto GM1) accelera la maturazione nervosa nei ratti e l aprendimento neonatale; determina anche un miglioramento nelle lesioni da neurotossine. Il GM1 è stato consigliato alla dose di 100 mg per via endovenosa o intramuscolare per tre settimane e, come terapia di mantenimento, di 40 mg al giorno intramuscolo nell ictus cerebrale ischemico e traumi cerebrali (per ridurre i fenomeni degenerativi. Glicosfingolipidi come recettori di batteri e loro tossine. Ci sono molte tossine batteriche che si legano a un ganglioside o a un glicosfingolipide acido 13. Quella più conosciuta è la tossina del colera, il cui recettore è il ganglioside GM1, cui si lega mediante la subunità pentamerica B (la subunità A esercita la diretta attività tossica).. il legame della B alla GM1 di membrana può indurre un cambio di conformazione nella tossina, da cui risulta l entrata di A all interno della cellula. I residui Arg-35 e Trp-88 della subunità B partecipano al legame con GM1. Un meccanismo simile è descritto per la enterotossina labile al calore di E. Coli, strutturalmente analoga a quella del vibrione. La tossina tetanica si lega invece al ganglioside GD1b, quella del botulino al GT1b e GQ1b, mentre la δ tossina di clostridium perfrigens usa il GM2 come recettore. La tossina di shigella dysenteriae e la verotossina del ceppo enteroemorragico di E. Coli si legano ai glicosfingolipidi neutri che hanno α-1,4 galabioso nella catena (Ga2Cer, galabioside) e al trihexoside ceramide (Gb3Cer). Lo stesso legame è stato dimostrato per il ceppo uropatogeno di E. Coli 14, il quale utilizza anche il globoside (Gb4Cer) e il glicolipide di Forssman. Il propionibacterium, responsabile di malattie della pelle, si lega direttamente al lactosylceramide e agli asialorecettori, quali GA1 (asialo GM1) e GA2 (asialo GM2). Sembra che la presenza del ceramide sia indispensabile per il legame batterio/recettore, in associazione al residuo lactosyl. Interazione carboidrati-carboidrati da parte dei glicosfingolipidi. Durante l oncogenesi si verificano dei drammatici cambiamenti nella superficie dei carboidrati, i quali giocano un ruolo rilevante nella ricognizione cellula/cellula e cellula/substrato. In molti dei modelli che sono stati proposti, i carboidrati si legano a selectine, galectine e altre molecole proteiche. Nel 1989 Hakomori ha proposto un modello alternativo, nel quale l interazione tra cellule si verifica mediante il legame carboidrati-carboidrati. Varie osservazioni suggeriscono che i GSLs si legano ai rispettivi GSLs complementari di un altra cellula, proprio attraverso il legame tra i carboidrati in essi contenuti (vedi figura 1). Probabilmente i GSLs risiedono, sulla superficie cellulare, in grandi gruppi, che formano microdomini. Tali cluster GSLs possono essere riconosciuti sia dalle lectine, sia dagli anticorpi specifici, sia dai cluster GSLs complementari (figura 2). L interazione tra i corrispondenti GSLs è un processo più rapido, rispetto a quello ottenuto dalla interazione proteina/proteina, sebbene la forza sia più debole. Questo aspetto è interessante, in quanto l adesione tra cellule avverrebbe in momenti successivi: dapprima attraverso GSL/GSL, la quale indirizza il più stabile e conseguente legame tra molecole di adesione. Anche la motilità cellulare dipenderebbe dalla presenza di GSLs in superficie, così come la trasduzione del segnale da parte di molecole, quali c-src, Ras, Lyn e FAK (focal adhesion kinase). Sebbene non c è alcuna evidenza in supporto alla ipotesi che l interazione GSL/GSL avvenga in vivo, è comunque possibile che essa giuochi un ruolo nella ricognizione e/o negli eventi di segnale, per una grande varietà di fenomeni biologici. 11

12 Hypothetical scheme for organization of GSLs at cell surface and the possible cell adhesion events through GSL-GSL interaction Naoya Kojima (Tokai University, School of Engineering) 12

13 Glicolipidi e trasduzione del segnale. I microdomini dei gruppi GSLs, all interno della membrana a doppio strato, sono associati a diverse molecole di segnale. I GSLs sono relativamente ricchi in acyl catene grasse saturate, che permettono uno stretto imballaggio e conferiscono un alta temperatura di fusione. D altra parte, i fosfolipidi sono relativamente ricchi in acyl catene di grassi non saturi, che prevengono il compattamento e abbassano la temperatura di fusione 15. Nella figura i GSLs sono espressi anche come rafts. Le proteine GPI-associate e le proteine acetilate, come src tirosina chinasi e le proteine trimeriche G sono associate ai microdomini GSLs. Le proteine GPI-associate hanno, generalmente, catene acyl saturate, che si inseriscono, di preferenza, nei microdomini GSLs. La famiglia src chinasi è modificata dalle catene sature di lipidi. Il legame crociato anticorpo-mediato delle proteine GPI-associate indice attivazione della famiglia src chinasi e un transitorio aumento nella fosforilazione della tiroxina di molti substrati (vedi figura 2). Anche il legame crociato anticorpo-mediato di GSLs induce la stessa attivazione. Ciò dimostra che i due meccanismi sono molto simili nella trasduzione del segnale. Aanticorpi anti-gpi, inoltre precipitano con src, allo stesso modo di anti-gsls. Queste osservazioni suggeriscono che GSLs sono coinvolte nel segnale delle proteine GPI-associate. Kohji Kasahara (Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science) 13

14 Il recettore EGF e Ras sono presenti nei microdomini GSLs. Il trattamento con EGF induce traslocazione di Raf-1 come MAPKK chinasi, dal citosol ai microdomini GSLs 16. Questo suggerisce che tali microdomini possono rappresentare il sito di inizio della cascata di MAP chinasi. È noto che la protein chinasi C trasloca dal citosol alla membrana, durante l attivazione. La funzione generale di GSLs nella trasduzione del segnale, quindi, sarebbe quella di concentrare recettori ed effettori su entrambi i lati della membrana, in modo da accelerare il legame durante il segnale. Glicosfingolipidi e apoptosi. L apoptosi è una forma di morte della cellula distinta, per differenze morfologiche, da un altra forma, denominata necrosi cellulare. In caso di apoptosi, le cellule condensano e frammentano il nucleo, evento seguito dalla formazione di piccoli frammenti citoplasmatici ovoidali, alcuni dei quali contengono residui picnotici del nucleo. Tali frammenti, chiamati corpi apoptotici, sono subito fagocitati dai macrofagi e dalle cellule vicine. In corso di apoptosi, il Dna della cromatina è frammentato a livello del nuclosoma. La caspasi, una famiglia di proteasi della cisterna, gioca un ruolo chiave nella induzione della apoptosi. Se questa ha inizio, si verifica una cascata di reazioni della caspasi, che conduce a una decomposizione di varie proteine intracellulari e alla frammentazione del Dna, da parte delle Dnasi, a loro volta attivate proprio dalle caspasi. Il principale processo di trasduzione del segnale, che attiva la caspasi è il sistema Fas-Fas ligando, senza trascurare altri meccanismi, tra i quali il coinvolgimento dei sialosfingolipidi. Sotto questo aspetto, sembra che il GD3 agisca come mediatore nella reazione a cascata delle caspasi, probabilmente alterando il potenziale di membrana dei mitocondri e, quindi, la loro funzione. Ciò è stato dimostrato per un aumento del GD3 nel linfoma cutaneo T (linea cellulare HuT78) e nella leucemia monolitica (linea U937). Anche l aumento del GM3 induce la differenziazione delle cellule di carcinoma del colon a cellule epiteliali, provocando apoptosi. Hisao Nojiri (Faculty of Pharmaceutical Sciences, Teikyo University) 14

15 Funzioni neuronali dei gangliosidi (Susumu Ando (Department of Biomembrane, Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology). 1. Effetti neurotrofi. I gangliosidi aumentano la differenziazione neuronale, probabilmente in associazione al recettore di NGF (nel caso di GM1). 2. Funzioni neuronali. Il sistema nervoso è molto ricco in gangliosidi, i quali sono stati invocati nella genesi della memoria e dell apprendimento. Particolari forme di gangliosidosi, denominate Chol-1a, sono state scoperte nel In tali patologie, i gangliosidi implicati sono coinvolti nelle funzioni colinergiche, i cui meccanismi sono ancora in fase di studio. 3. Malattie nervose. La demenza senile tipo Alzheimer e la malattia di Parkinson sono le principali malattie nelle quali è stato proposto l uso terapeutico dei gangliosidi. Cellule Vα 14 NKT: un nuovo specifico linfocita per gli antigeni glicolipidici. Tale linfocita è caratterizzato da un recettore per l antigene (Vα 14) e da un marcatore NK (NK 1.1) ed esercita attività citotossica contro cellule tumorali. È anche la maggiore fonte di produzioni di IL-4/IFNγ e gioca un ruolo importante nell induzione delle malattie autoimmuni, riconoscendo una molecola MHC non classica, la CD1a. Il ligando per il recettore di Vα 14 NKT è un glicosfingolipide, l α-galactosylceramide (α-galcer), il quale attiva il linfocita nella citotossicità verso cellule tumorali in vitro e provoca il rigetto di tumore metastico sperimentale, se iniettato in vivo. Da notare, inoltre, che α-galcer può rappresentare un antigene esogeno. Di contro, il glycophosphatidylinositolo (GPI) è considerato come il ligando naturale di CD1a. Tetsu Kawano and Masaru Taniguchi (Department of Molecular Immunology, Graduate School of Medicine, Chiba University ) Solfatazione dei glicolipidi. Il gruppo solfato dei glicolipidi solfati (SGLs) è trasferito da 3 -fosfoadenosina 5 - fosfosolfato (PAPS), per mezzo della catalisi di una sulfotransferasi localizzata nella membrana del Golgi 17. Due sulfotransferasi agiscono su diversi substrati accettori e sono coinvolte nella biosintesi di SGLs: una è la cerebroside sulfotransferasi (CST. EC ), che sintetizza sulfatide (galactosylceramide solfato, SM4s), trasferendo il solfato nella posizione 3 del galattosio di galactosylceramide; l altra è la sulfotransferasi che sintetizza l epitopo HNK-1. La prima agisce sul lactosylceramide e galactosylalkylacylglycerolo, sintetizzando lactosylceramide solfato (SM3 e seminolipide (SM4g, rispettivamente. Nei tessuti normali 18 il sulfatide è un componente lipidico maggiore della guaina mielinica, ma è anche distribuita nelle cellule dei tubuli renali e in quelle epiteliali del tratto gastrointestinale. Il seminolipide è abbondante nel cervello, durante la mielinizzazione, e nella spermatogenesi a livello dei testicoli. La biosintesi di SGLs cambia con il ciclo mestruale, nell endometrio uterino e aumenta (determinando accumulo) nel cancro (per elevata attività di CST). D altra parte, gli stessi SGLs sono espressi nelle cellule di carcinoma, ma il significato di questo evento rimane sconosciuto. 15

16 The enzyme reaction of two glycolipid sulfotransferases, and the structures of major sulfated glycolipids. Koichi Honke (Osaka Medical Center for Maternal and Child Health, Research Institute) Sialilazione dei glicolipidi. 16

17 Four kinds of ganglioside biosynthetic pathways, the a-series (comprising GM3, GM2, GM1, GD1a and GT1a), the b-series (comprising GD3, GD2, GD1b,and GT1b, and GQ1b), the c-series (comprising GT3, GT2, GT1c, GQ1c, and GP1c), and the a-series (comprising GD1a), and the corresponding sialyltransferase genes are shown here. La sialilazione dei glicolipidi si realizza mediante le corrispettive sialyltransferasi 19. Alcune strutture di glicani terminali, presenti nei gangliosidi, sono contenute in alcune glicoproteine. GM3 sintasi. Il GM3 è un comune precursore dei maggiori gangliosidi ed è distribuito in quasi tutti i tessuti di mammifero. Il GM3 è sintetizzato dal trasferimento di acido sialico, dal CMP-acidosialico a un residuo terminale non ridotto di galactosio del lactosylceramide, attraverso il ponte α2,3 glycosyl. La reazione è catalizzata da GM3 sintasi. GM3 synthase competes with four other glycosyltransferases and one sulfotransferase for a common substrate, lactosylceramide. Expression of each transferase is regulated developmentally and spatially in the process of embryogenesis, differentiation and carcinogenesis, resulting in proper composition of glycosphingolipids in each tissue. Una delle funzioni biologiche di GM3 è la differenziazione di alcune cellule, quali i monociti. Schematic structure of human GM3 synthase. GM3 synthase belongs to sialyltransferase family with a transmembrane portion at NH2-terminal, a large lumenal catalytic domain with two conserved regions, so called sialylmotifs, while an invariant aspartic acid in the sialylmotif Ls of all other sialyltransferases is replaced by histidine in GM3 synthase (indicated by yellow letter). Red letters indicate amino acids conserved in sialyltransferases from mammalian sources. TM is transmembrane portion, and triangles show a potential N-glycosylation sites. Atsushi Ishii, Msaki Saito (National Cancer Center Research Institute, Virology Division) UDP-glucosio:ceramide glucosyltransferasi. La ceramide glucosyltransferasi (GlcT-1) catalizza l iniziale glicosilazione nella sintesi dei glicolipidi. Oltre 400 differenti glicolipidi derivano dal glucosylceramide, a livello del lato citosolico della membrana di Golgi, da dove si spostano verso il lume dell organulo, probabilmente a mezzo della flippasi. I glicolipidi che derivano dal lactosylceramide sono molecole di membrana ubiquitarie. Ciò significa che GlcT- 1 è diffusamente espresso nei tessuti di mammifero (cervello, cuore, muscolo, fegato, placenta, etc.). 17

18 GlcT-1 : Glucosylceramide synthase, GalT : Lactosylceramide synthase Yoshio Hirabayashi and Shinichi Ichikawa (Laboratory for Cellular Glycobiology, The Institute of Physical and Chemical Research, RIKEN) Funzioni biologiche dei glicolipididi di membrana. I glicolipidi sono un gruppo di molecole anfipatiche, costituite da grassi (ceramide) e carboidrati. Oltre a essere abbondanti nel sistema nervoso dei vertebrati, sono anche presenti in altri tessuti. In base al legame dello zucchero sul terminale del lactosylceramide, Gal-Glc-Cer, tre vie conducono alla sintesi dei glicolipidi, in modo da formare: lactoserie, globoserie e ganglioserie. Le ganglioserie contengono molti acidi sialici e sono designate gangliosidi. I glicolipidi più comuni, nei mammiferi, sono i glicosfingolipidi, la gran parte dei quali è rappresentata dai gangliosidi. Questi derivano dal glucosylceramide (GlcCer), sintetizzato da una specifica glycosyltransferasi (GlcT-1, o UGCG). Il galactosylceramide (GalCer) è formato, invece dalla galactosyltransferasi (CGT) ed è espresso soprattutto nella guaina mielinica. I glicerosfingolipidi, ad esempio galactosylalkylacylglyceride (seminolipide), si trovano invece nei testicoli, mentre il phosphatitylglucosio nelle cellule del sangue di cordone. Il colesterolo glicosilato è reperibile nelle cellule di mammifero. Table I Roles of monoglycoslated lipids in mammals: most all lipids are glycosylated. Glycolipid Distribution Synthetic enzyme Roles GlcCer ubiquitous UGCG (human,moouse, rat) precursor for GSLs biosynthesis, negative regulator for ceramide, ax elongation of neuron, multidrug resistancy GalCer myelin, kidney, CGT (human, mouse, rat) insulative function of mye ÉøGalCer unknown unknown ligand for NKT cell FucCer colon cancer, lung cancer unknown unknown Cholesteryl glucoside human skin fibroblast unknown heat shock response Galactosyldiacyl glycerol sperm (seminolipid), intestine, the nervous system CGT (the same as GalCer synthase) Phosphatidylglucose cord blood cell, HL60 unknown unknown sperm development 18

19 Table II Gene targeted mice: glycolipid functions at the whole animal level Phenotype Gene disrupted Biochemistry General GlcCer synthase (UGCG) loss of all GSLs except GalCer embryonic leathality at E7.5, enhancemant of apoptosis in ectodermal layer GalCer synthase (CGT) Sulfatide synthase (CST) GM2/GD2 (GalNAc-T) synthase GD3 synthase loss of GalCer and appearance of GlcCer in myelin, loss of seminolipid in sperm loss of sulfatide in myelin and of sulfated seminolipid in sperm loss of higher gangliosides (only GM3, GD3 and GT3) loss of higher ganglisoide (only monosialo gangliosides) ataxia, loss of insulative function of myelin, sterility in male similarity to CGT KO mouse normal development, defect in nerve regeneration normal development defect in nerve regeneration GM2/GD3 double KO loss of gangliosides except GM3 normal development, lethality to sound stress UDCG:UDP-Glc Ceramide Glucosyltransferase CGT: Ceramide Galactosyltransferase CST: Cerebroside Sufotransferase I GSLs sono distribuiti, nelle membrane cellulari, all interno dei domini lipidici. I microdomini rafts contengono sfingolipidi (GSLs e sfingomielina), colesterolo e anche proteine coinvolte nella trasduzione del segnale, quali la famiglia delle chinasi src.i domini lipidici, pertanto, intervengono in questa importante funzione, oltre a permettere l adesione cellula/cellula e il legame per agenti patogeni (tossina del colera, HIV, etc.). Yoshio Hirabayashi and Soh Osuga (Brain Science Institute, The Institute of Physical nd Chemical Research (RIKEN) 19

20 Uno sguardo sulle tossine. 1. endotossine: LPS (lipopolisaccaridi), prodotti da batteri gram-; in alcuni casi la tossina può essere strettamente associata alla parete cellulare dei gram+ (non-lps endotoxin-like molecules); 2. esotossine: sono molecule batteriche solubili, usualmente secrete nell ambiente intercellulare; occasionalmente sono legate alla superficie batterica e rilasciate a seguito della loro lisi. Ialuronidasi (strepto-staphylo). È una glicosidasi (idrolasi dei polisaccaridi), che interrompe l acido ialuronico (mucopolisaccaride acido maggiore del tessuto connettivo). Dnasi, che agisce sulla eliminazione del pus. Streptochinasi. Attiva la plasmina dal plasminogeno (digestione di coaguli di fibrina). Collagenasi ed elastasi. Lecitinasi (fosfolipasi C), o α-tossina di clostridium perfrigens. Determina lisi di tutte le cellule di mammifero, indiscriminatamente, dal momento che il suo substrato, la fosfatidilcolina (lecitina) è ubiquitario nelle membrane. Molte tossine di questo tipo sono emolisine (es.: l emolisina a freddo di staphylo aureus, che provoca una doppia zona di emolisi, è una sfingomielinasi). Α-tossina di staphylo. Forma degli aggregati esamerici (da cui originano pori omogenei in grandezza) e può coinvolgere recettori cellulari specifici. Streptolisina (emolisina di strepto). Forma pori di varia grandezza, con diverse molecole monometriche e si lega al colesterolo di membrana. Sialidasi (neuraminidasi), prodotta da clostridia, erysipelothrix, vibrioni, salmonella e altri batteri gram+. Il danno dei tessuti deriva da diversi meccanismi: a. degradazione di glicoconiugati nelle membrane cellulari dell ospite; b. aumento dello stimolo antigenico (maggiore incidenza di malattie autoimmuni); c. legame con i recettori specifici (asialoglicoproteine). tossina del bacillus antracis, costituita da 3 proteine: I (edema factor, adenilato ciclasi), II (antigene protettivo, simile alle subunità B), III (fattore letale, che provoca depressione del SNC). La olotossina (ossia, l insieme delle 3 proteine) danneggia i fagociti, aumenta la permeabilità vascolare (nei capillari), inibisce la coagulazione e l effetto battericida del siero ne conseguono: trombosi dei capillari, diminuzione della pressione, fino allo shock, edema ed emorragie, prima della morte. Tossine che bloccano la sintesi delle proteine. Molte di queste hanno una struttura topologica uniforme: A-B. la porzione A è la subunità attiva, la quale agisce all interno della cellula ed è responsabile dell effetto tossico (inbizione della sintesi proteica). La subunità B permette il legame della tossina alla superficie cellulare. In molti casi, tali tossine sono anche ADP-ribosilasi (difterite, pseudomonas aeruginasa, colera, pertosse, LT di e. coli), le quali operano mediante le proteine G della ADP ribosilazione e interferiscono con la regolazione di camp, piuttosto che con la sintesi proteica. 20

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