L uso della Dialisi in campo Oncologico

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1 Varese, 6/ INDICAZIONI AL TRATTAMENTO DIALITICO SUPPORTIVO L uso della Dialisi in campo Oncologico Dott. Silvio V. Bertoli U.O. Nefrologia e Dialisi IRCCS Multimedica Sesto San Giovanni (MI)

2 L uso della Dialisi in campo Oncologico La nefrotossicità di alcuni farmaci oncologici è nota. L invecchiamento della popolazione trattata e i nuovi farmaci biologici rendono necessaria una stretta collaborazione tra nefrologo e oncologo. Farmaci Nefrotossici: CISPLATINO: nefrotossicità da accumulo di platino a livello tubulare e attivazione del TNF-α con successiva reazione immune. METOTREXATE: necrosi tubulare acuta e ostruzione intra-tubulare. Terapia: abbondante idratazione. Radiazioni: meccanismo di tossicità renale dovuto a stress ossidativo e stato infiammatorio con mesangiolisi, alterazioni vascolari, atrofia e fibrosi cellulare. Farmaci Biologici: VEGF (vascular endothelial growth factor): è inibhito da Bevacizumab, Sunitinib e Sorafenib. Tali farmaci interferiscono con l angiogenesi. Danno renale: proteinuria, insufficienza renale acuta e ipertensione.

3 Trattato di NEFROLOGIA (1995). A. Vercellone, G. Piccoli, GP. Segoloni, P. Stratta INSUFFICIENZA RENALE ACUTA PRE-RENALERENALE PARENCHIMALE POST-RENALE necrosi tubulare acuta patologia vascolare nefrite interstiziale acuta GN acuta The Lancet vol. 365, January 29, 2005, p

4 AKIN Criteria GFR Criteria Increased Cr x 1.5 or CrS +0.3 mg/dl Increased Cr x 2 Increased Cr x 3 or Cr 4 4 mg/dl (Acute rise of 0.5 mg/dl) or RRT Urine Output Criteria UO < 0.5 ml/kg/h x 6 hr UO < 0.5 ml/kg/h x 12 hr UO < 0.3 ml/kg/h x 24 hr or Anuria x 12 hrs Mehta RL, et al Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care 2007, 11:R31.

5 IL COINVOLGIMENTO RENALE NELLE GAMMOPATIE MONOCLONALI E NEL MIELOMA Lucia Barbara De Sanctis, Elena Sestigiani, Veronica Sgarlato, Benedetta Fabbrizio, Antonio Santoro G Ital Nefrol 2010; 27 (S50): S19-S33

8 CATENE LEGGERE LIBERE (sflc) Immunoglobuline intatte PLASMACELLULA PLASMACELLULA Porzione variabile Porzione costante KAPPA (22kDa) Porzione variabile Porzione costante LAMBDA (45kDa) CATENE LEGGERE CIRCOLANTI (sflc)

9 MODELLO CINETICO BICOMPARTIMENTALE FLC Le catene κ sono eliminate in 2-4 h, le λ in 3-6 h e nell insufficienza renale completa l emivita delle FLC può arrivare fino a 2-3 giorni INTRA VASCOLARE EXTRA VASCOLARE 20% POOL 80% POOL SIST. RETICOLO-ENDOTELIALE

10 sflc e RENE Sede lesioni Lesioni elementari Quadro istologico Glomerulo Microtubuli Fibrille Depositi granulari GLN crioglobulinemica Amiloidosi AL MIDD GLN proliferativa da depositi Tubulo Vaso Millennium Pharmaceuticals, Inc. Depositi granulari Casts intratubulari Cristalli intracellulari Fibrille Depositi granulari Necrosi fibrinoide Ig monoclonali MIDD MCN NC Amiloidosi AL MIDD Vasculiteda crioglobulinemia Pasquali et al. GIN 2012 Courtesy of Sirtori S. Luglio 2013

11 IL PESO MOLECOLARE

12 Relazione tra dimensione dei pori di membrana e grandezza dei soluti

13 L uso della Dialisi in campo Oncologico 1. La PEX (plasmaferesi non selettiva) 2. La CPFA (Coupled plasma filtration adsorption - Plasmaferesi a cascata con resine adsorbenti) 3. HFR SUPRA (Emodiafiltrazione con reinfusione endogena - Superior dialysis approach) 4. L emodialisi con membrane ad alto cut-off (Filtro HCO1100) 5. L emodialisi con filtri dotati di membrane adsorbenti (polimetilmetacrilato [PMMA])

14 PLASMAFERESI Storicamente il trattamento di elezione è stato la PLASMAFERESI essendo l unico trattamento in grado di rimuovere molecole di così alto peso molecolare. Nel corso del tempo l indicazione alla plasmaferesi è stata quindi modificata passando da una procedura di categoria II (supportive or adjunct therapy) ad una procedura di categoria III (suggestion of benefit for which existing evidence is insufficient or conflicting to establish the efficacy or clarify the risk/benefit) Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice Evidence-based approach from the Clinical Applications Committee of the American Society for Apheresis. J Clin Apher 2007; 22:

15 PLASMAFERESI Unico studio retrospettivo che valuta l efficacia della plasmaferesi in termini di rimozione di FLC in pazienti sottoposti a biopsia renale per IRA da MM I Improvement of cast nephropathy with plasma exchange depends on the diagnosis and on reduction of serum free light chains N Leung1, Kidney International (2008) 73,

17 PLASMAFILTRAZIONE E ADSORBIMENTO ASSOCIATE (CPFA) Plasmafiltro Plasmafilter Emofiltro Sorbente Dialisato o Reinfusione

18 PLASMAFILTRAZIONE E ADSORBIMENTO ASSOCIATE (CPFA) Giornale Italiano di Nefrologia / Anno 26 S-47, 2009 / pp. S79-S91

19 Re-infusione endogena

21 HFR SUPRA Nuovo filtro High Cut Off in grado di rimuovere FLC Assorbimento di FLCs senza perdita di albumina Dr. Angelo Testa, E.C.H.O. Nantes

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23 L uso della Dialisi in campo Oncologico 1. La PEX (plasmaferesi non selettiva) 2. La CPFA (Coupled plasma filtration adsorption - Plasmaferesi a cascata con resine adsorbenti) 3. HFR SUPRA 4. L emodialisi con membrane ad alto cut-off (Filtro HCO1100) 5. L emodialisi con filtri dotati di membrane adsorbenti (polimetilmetacrilato [PMMA])

24 HIGH CUT-OFF HCO11OO 1 HighFlux High Cut-Off n/n m 0 0,001 0,01 0,1 Pore Size [µm]

25 HIGH CUT-OFF HCO11OO Efficient Removal of Immunoglobulin Free Light Chains by Hemodialysis for Multiple Myeloma: In Vitro and In Vivo Studies J Am Soc Nephrol 18: , 2007

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27 CONFRONTO PLASMAFERESI E HIGH CUT OFF DIALISI PLASMAFERESI 1 in corso di IRA SEVERA è indicata la dialisi, quindi la plasmaferesi sarebbe trattamento aggiuntivo 2 teoricamente essendo il volume di distribuzione ampio ed il rebound rapido non è la metodica d elezione per la rimozione di catene per la sua breve durata 3 evidenze contrastanti tra i trial clinici prospettici randomizzati anche se alcune nuove osservazioni la ripropongono come una metodica efficace HCO11OO 1 contemporanea rimozione catene leggere e trattamento dialitico 2 eseguibile per diverse ore consecutive che permette di intaccare il pool extravascolare e di ridurre l effetto rebound 3 maggiore selettività non rimozione di immunoglobuline e fattori della coagulazione 4 perdita di importanti quantità di albumina e grande consumo di eparina

28 L uso della Dialisi in campo Oncologico 1. La PEX (plasmaferesi non selettiva) 2. La CPFA (Coupled plasma filtration adsorption - Plasmaferesi a cascata con resine adsorbenti) 3. HFR SUPRA 4. L emodialisi con membrane ad alto cut-off (Filtro HCO1100) 5. L emodialisi con filtri dotati di membrane adsorbenti (polimetilmetacrilato, PMMA)

29 PMMA:DIALISI CON ADSORBIMENTO DIFFUSIONE CONVEZIONE ADSORBIMENTO DIFFUSIONE CONVEZIONE ADSORBIMENTO DIFFUSIONE CONVEZIONE Riduzione % INIZIO 30' 60' 90' 120' 150' 180' 210' 240' Tempo di dialisi soluto con ampio volume di distribuzione e rapido rebound soluto con ampio volume di distribuzione e lento rebound

30 ASSORBIMENTO PROTEICO DEL PMMA a) QUANTITA TOTALE DI PROTEINE ASSORBITE b) PATTERN ELETTROFORETICO DELLE PROTEINE ASSORNITE Ikuo Aoike Nephrol Dial Transplant (2007) 22 [Suppl 5]: v13 v19

31 PMMA: DIALISI A 3 DIMENSIONI COME AUMENTARE L ADSORBIMENTO? ENHANCED ADSORPTION DIALYSIS

32 Nuova tecnica extracorporea (EAD) per la rimozione di catene leggere dal sangue del paziente affetto da mieloma Materiale occorrente: 2 filtri Toray BK-2.1F Kit linee A-V LK (con raccordo a Y per il collegamento contemporaneo ai due filtri) + raccordo per il dialisato Monitor Toray TR8000 Al termine della preparazione della macchina collegare il connettore Hansen rosso al primo filtro che si vuole utilizzare e il connettore Hansen blu al 2 filtro; eseguire quindi il Priming dei due filtri A metà trattamento procedere alla restituzione del sangue del 1 filtro Grazie alle linee ad Y la manovra risulta veloce e senza rischi per l operatore Per il riempimento sangue del 2 filtro occorre clampare i raccordi a Y A-V del 1 filtro e aprire le clamp A-V del 2 filtro Per la restituzione finale procedere come in una dialisi tradizionale

33 EnhancedAdsorptionDialysis INIZIO HD FINE HD

34 PMMA e CATENE LEGGERE LIBERE (sflc) G. Cohen et al NDT : Ikuo Aoike Nephrol Dial Transplant (2007) 22 [Suppl 5]: v13 v19 J Am Soc Nephrol 18: , 2007

35 PMMA ED IRA DA MIELOMA MULTIPLO 14 trattamenti con PMMA, riduzione % trascurabile nel primo caso e del 23 % in media nei restanti 2 casi Efficient Removal of Immunoglobulin Free Light Chains by Hemodialysis for Multiple Myeloma: In Vitro and In Vivo Studies. J Am Soc Nephrol 18: , 2007

36 Percentuali di riduzione con singolo filtro pazienti sflc N trattamenti % RR medie/pz Durata 1 Lambda 5 22,4% 4 ore 2 Lambda 5 9,5% 4 ore 3 Lambda 2 14% 4 ore 4 Lambda 2 24,1% 4 ore 5 Lambda 1 25,4% 4 ore 6 Kappa 2 20,3% 4 ore 7 Kappa 1 26,1% 4 ore Media tot 18,2% (kappa 22,2%, lambda 17,4%) Percentuali di riduzione con 2 filtri pazienti sflc N trattamenti % RR medie/pz Durata 1 Kappa 3 42,19% 4 ore 2 Kappa 2 28,6% 4 ore 3 Lambda 5 54,3 4 ore Media tot 45,9% (kappa 35,4%, lambda 54,4%) Fabbrini et al ASN Philadelphia 2011

37 PMMA e CATENE LEGGERE LIBERE (sflc) 15% 19 % 24 % Fabbrini et al ANTE 2010

38 PMMA e CATENE LEGGERE LIBERE (sflc) Catene leggere Kappa (қ): valori pre e post trattamento (media) e dev.st.) Inizio Trattamento [mg/l] Fine Trattamento [mg/l] RR% Filtro singolo 4663 ± ± Filtro doppio 4350 ± ± Catene leggere Lambda (λ): valori pre e post trattamento (media e dev.st.) Inizio Trattamento [mg/l] Fine Trattamento [mg/l] RR% Filtro singolo 2096 ± ± Filtro doppio 2105 ± ± TRATTAMENTI TOTALI: 12 CON FILTRO SINGOLO E 20 CON DOPPIO FILTRO G.Corsello et al.nuova tecnica extracorporea (EAD) per la rimozione di catene leggere dal sangue del paziente affetto da mieloma ANTE 2011

39 Confronto tra metodiche CHEMIOTERAPIA INTRA EXTRA VASCOLARE VASCOLARE 20% POOL 80% POOL SIST. RETICOLO-ENDOTELIALE COSTI RISCHIO INFETTIVO EFFICACIA SOSTITUZIONE FUNZIONE RENALE COMPLESSITÀ DI UTILIZZO High Cut-Off +++ +/ /- CPFA HFR SUPRA 0 0? +++ +/- PLASMAFERESI /- PMMA

40 CONCLUSIONI L ESRD IN CORSO DI MIELOMA MULTIPLO CONDIZIONA SFAVOREVOLMENTE LA PROGNOSI DEI PAZIENTI LA RIMOZIONE DI PIÙ DEL 50% DI FLC PLASMATICHE SEMBRA ESSERE CORRELATA AD ELEVATE PERCENTUALI DI RECUPERO DELLA FUNZIONE RENALE SOLO IN CORSO DI IRA DA CAST NEPHROPATHY I FILTRI HIGH CUT OFF E PLASMAFERESI SONO I TRATTAMENTI MAGGIORMENTE STUDIATI E AD OGGI SONO IN CORSO TRIAL RANDOMIZZATI ANCORA IN FASE DI RECLUTAMENTO

41 CONCLUSIONI I FILTRI HIGH CUT OFF SEMBRANO CONFERIRE SUL PIANO TEORICO VANTAGGI RISPETTO ALLA PLASMAFERESI POTENDO PERMETTERE UNA SINGOLA SEDUTA DI RIMOZIONE/DEPURAZIONE DI LUNGA DURATA CON ALTA EFFICIENZA ESISTONO ALTRE ALTERNATIVE TERAPEUTICHE APPARENTEMENTE MENO EFFICACI E NON COMPROVATE DA FORTI EVIDENZE LA TERAPIA NEFROLOGICA NON PUÒ PRESCINDERE DA UNA TERAPIA EMATOLOGICA MIRATA E DA UNA STRETTA COLLABORAZIONE NEFROLOGO-EMATOLOGO