Prevenzione. della Malattia Celiaca. Elena Lionetti. Dipartimento di Pediatria, Università di Catania

Transcript

1 Prevenzione della Malattia Celiaca Elena Lionetti Dipartimento di Pediatria, Università di Catania Dipartimento di Pediatria, Università Politecnica delle Marche

2 Prevenzione La celiaca della malattia celiaca

3 Patogenesi La celiaca della malattia celiaca Ambiente Geni

4 HLA DQ2-DQ8 nella popolazione generale General population DQ2 or DQ8 HLA DQ2 or DQ8 Celiac disease Più del 25% della popolazione generale ha questi aplotipi, indicando che altri fattori addizionali sono coinvolti. Gutierrez Achury J, et al, J Int Med 2011

5 L Epidemia di malattia celiaca Increased prevalence over time in USA (in line with other autoimmune diseases) Durante gli ultimi 35 anni la reale prevalenza di malattia è raddoppiata ogni 15 anni Catassi C, et al. Ann Int Med 2010

6 Quali fattori ambientali sono coinvolti? 1. Epoca di introduzione del glutine nella dieta 2. Allattamento 3. Quantità e qualità del glutine 4. Infezioni intestinali 5. Microbiota intestinale

7 Epoca di introduzione del glutine nello svezzamento 1. L età di introduzione del glutine nella dieta influenza il rischio di malattia celiaca?

8 Ivarsson A, et al. Acta Pediatr 2000 Prescott SL, et al. Ped Allergy Immunol 2009 Norris JM, et al. JAMA 2005 La finestra di tolleranza Alto rischio Basso rischio Alto rischio 3-4 mesi 4-6 mesi >7 mesi

9 La finestra di tolleranza It is prudent to avoid both early (<4 months) and late (>7months) introduction of gluten and to introduce gluten gradually while the infant is still breast-fed because this may reduce the risk of CD, type 1 diabetes mellitus, and wheat allergy. ESPGHAN Committe on Nutrition, JPGN 2008 AAP, Pediatrics 2012

10 Thanks to

11 CELIPREV Scopo dello studio In un trial multicentrico prospettico di intervento nutrizionale in lattanti a rischio familiare di celiachia: 1) Valutare il ruolo dell epoca di introduzione del glutine sul rischio di malattia (introduzione precoce verso tardiva); 2) Valutare l interplay tra fattori genetici e ambientali sul rischio di malattia tramite un approccio di data-mining basato sull induzione di alberi decisionali.

12 Disegno dello studio *High risk: homozygosity for DQA1*05-DQB1*02 or DQA1*05-DQB1*02-DQA1*0201-DQB1*02; Gruppo A (glutine a 6 mesi) Standard risk: a single or double copy of the DQB1*02 allele associated with DQA1 alleles different from the DQA1*05, or a single DQ2 [DQA1*05-DQB1*02] or DQ8 [DQA1*03-DQB1*0302/0305] haplotypes. Neonati a rischio familiare di MC (dal 2003 al 2008) R 15 mesi HLA DQ2/DQ8 IgA, AGA IgA e ttg IgA 24 mesi AGA IgA e ttg IgA 3, 5, 8, e 10 anni ttg IgA Gruppo B (glutine a 12 mesi) Lionetti E et al; N Engl J Med 2014

13 Disegno dello studio Gruppo A (glutine a 6 mesi) *Sierologia positiva per celiachia: a) Anti-transglutaminasi IgA (TGA2) > 20 U.I. e anti-endomisio positivi b) Anti-gliadina (AGA) IgG in bambini con deficit di IgA c) AGA IgA e IgG in bambini <2 anni Neonati a rischio familiare di MC (dal 2003 al 2008) R 15 mesi HLA DQ2/DQ8 IgA, AGA IgA e ttg IgA 24 mesi AGA IgA e ttg IgA 3, 5, 8, e 10 anni ttg IgA Intervista telefonica In caso di sierologia positiva* Gruppo B (glutine a 12 mesi) Biopsia duodenale Malattia celiaca conclamata : sierologia positiva* e Classificazione di Marsh 2 o 3 Malattia celiaca potenziale : sierologia positiva* e Classificazione di Marsh 0 o 1 Lionetti E et al; N Engl J Med 2014

14 Flow diagram dello studio Assessed for eligibility n= 1200 Refused to participate n: 368 Randomised n= 832 (Group A= 416; Group B= 416) Received allocated intervention n= 752 (Group A= 401; Group B= 351) Did not receive allocated intervention and lost to follow-up before 36 months= n: 80 Group A: n= 16 (Lack of adherence: 11 Other reasons: 5) Group B: n= 64 (Lack of adherence:55 Other reasons: 9) Lost to follow-up at 36 months= n: 45 Group A: n= 22 Group B: n= 23 Analysed n= 707 HLA no risk n= 82 Group A n= 379 Group B n=328 HLA no risk n=72 15 months follow-up CD negative: n= 82 HLA standard/high risk n= 297 HLA standard/high risk n= months follow-up CD negative: n= 72 Excluded from further analysis CD overt n= 50 CD positive n= 64 Study cohort n= 553 CD potential n= 14 CD overt n= 43 CD positive n= 53 CD potential n= 10 Excluded from further analysis Lionetti E et al; N Engl J Med 2014

15 Risultati - CELIPREV Kaplan-Meier dello sviluppo di celiachia in bambini con HLA predisponente in base all età Prevalenza di celiachia: 93/553 (16.8%) Lionetti E et al; N Engl J Med 2014

16 Risultati - CELIPREV Kaplan-Meier dello sviluppo di celiachia in base al gruppo (A o B) Età media all esordio di MC: Gruppo A 26 mesi vs Gruppo B 34 mesi (P=0.01) 12% vs 5%; P= % vs 16%; P= % vs 17%; P=0.79 Lionetti E et al; N Engl J Med 2014

17 Risultati - CELIPREV Kaplan-Meier dello sviluppo di celiachia in base al gruppo in bambini ad alto rischio HLA Lionetti E et al; N Engl J Med 2014

18 Epoca di introduzione del glutine e celiachia - Prevent-CD Incidenza cumulativa di celiachia in base al gruppo (glutine verso placebo) 200 mg/day at 4-6 mo of age vs avoidance of gluten Vriezinga SL, et al; N Engl J Med 2014

19 Dopo i trials. Epoca di introduzione del glutine e rischio di malattia celiaca (studi osservazionali) OR: 0.82 (95% CI: ) OR: 0.94 (95% CI: ) OR: 0.98 (95% CI: ) Szajeska H et al; Aliment Pharmacol Ther 2015

20 Quando introdurre il glutine? Under revision

21 Allattamento e rischio di celiachia 2. L allattamento materno influenza il rischio di celiachia?

22 Allattamento e rischio di celiachia Akobeng AK,Arch Dis Child 2006:91;39-43

23 Risultati - CELIPREV Kaplan-Meier del rischio di MC in base all allattamento Hazard Ratio 1.1 (95% CI, ) P = 0.7 Hazard Ratio 0.9 (95% CI, ) P = 0.6 Yes No >6 months 0-6 months Lionetti E et al; N Engl J Med 2014

24 Risultati - CELIPREV Kaplan-Meier del rischio di MC in base all allattamento durante l introduzione del glutine Hazard Ratio 1.1 (95% CI, ) P = 0.6 Breastfed during gluten introduction Not breastfed during gluten introduction Lionetti E et al; N Engl J Med 2014

25 Allattamento e rischio di celiachia - Prevent-CD Effetto dell allattamento sul rischio di celiachia Vriezinga SL, et al; N Engl J Med 2014

26 Allattamento e rischio di celiachia dopo i trials. Durata di allattamento materno e rischio di malattia celiaca (studi osservazionali) OR: 0.69 (95% CI: ) OR: 0.88 (95% CI: ) Szajeska H et al; Aliment Pharmacol Ther 2015

27 Quantità e qualità di glutine 3. La quantità e la qualità di glutine influenzano il rischio di celiachia? 200 mg/day at 4-6 mo of age vs avoidance of gluten Large vs small-medium gluten intake Vriezinga SL, et al; N Engl J Med 2014 Ivarsson A, Pediatrics 2003

28 Infezioni e rischio di celiachia 4. Le infenzioni intestinali influenzano il rischio di celiachia?

29 Infezioni e rischio di celiachia 4. Le infenzioni intestinali influenzano il rischio di celiachia?

30 Risultati - CELIPREV Albero decisionale: fattori associati allo sviluppo di celiachia Variabili studiate: Età Sesso Numero e tipo di familiare affetto Genotipo HLA Quantità di glutine Età all introduzione del glutine Gruppo di studio Durata dell allattamento materno Nessuna associazione tra le variabili studiate e il rischio di sviluppare la malattia celiaca Allattamento materno durante introduzione del glutine Infezioni intestinali Lionetti E et al; N Engl J Med 2014

31 Risultati - CELIPREV Albero decisionale: fattori associati allo sviluppo di celiachia Variabili studiate: Età Sesso Numero e tipo di familiare affetto Genotipo HLA Quantità di glutine Età all introduzione del glutine Gruppo di studio Durata dell allattamento materno Allattamento materno durante introduzione del glutine Infezioni intestinali Lionetti E et al; N Engl J Med 2014

32 Limiti dello studio 5. Il microbiota e il rischio di celiachia? Lebwohl B, Green P.; Clin Gastroenterol Hepatol 2014

33 Conclusioni Nella coorte di bambini a rischio familiare di MC: 1. L epoca di introduzione del glutine non influenza il rischio di celiachia. 2. L introduzione tardiva del glutine ritarda lo sviluppo della malattia e sembra avere un effetto protettivo nei bambini ad alto rischio genetico. 3. L allattamento materno non ha un effetto protettivo sulla malattia. 4. Quantità di glutine e infezioni intestinali sembrano non influenzare il rischio di malattia. 5. Il genotipo HLA è l unico fattore significativamente associato allo sviluppo di celiachia.

34