PANCREAS E REGOLAZIONE DEL METABOLISMO

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1 PANCREAS E REGOLAZIONE DEL METABOLISMO

2 Isole di Langerhans: cellule A: glucagone cellule B: insulina cellule D: somatostatina cellule F: polipeptide pancreatico Il pancreas

3 2 milioni di isole di Langerhans Circa 0.1 mm di diametro Quattro tipi cellulari A: glucagone B: insulina (e amilina o IAPP) D: somatostatina F: polipeptide pancreatico

4 Leydig Sertoli Oehl

5 L insulina: -prodotta nelle cellule B -due peptidi (21 aa, 30aa) -collegati da ponti disolfuro - emivita: 5 min - catabolismo nei tessuti dove agisce (dopo endocitosi)

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7 Meccanismo d azione Gli IGF sono responsabili di una modesta attività insulinica anche in assenza di pancreas e di insulina

8 Meccanismo d azione Il legame con il recettore è seguito da internalizzazione e demolizione: emivita 5 min

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11 Trasportatori del glucosio

12 Muscolo e tessuto adiposo fegato

13 Nel muscolo scheletrico La captazione di glucoso via GLUT4 è attivata dalla attività contrattile in modo indipendente da insulina Effetto ipoglicemizzante dell esercizio

14 Esercizio e uptake di glucoso resintesi di ATP via adenilatokinasi: ADP+ADP = ATP + AMP attivazione della AMPkinase esternalizzazione GLUT4 aumentata espressione GLUT4

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17 Effetti dell insulina aumenta la captazione di glucosio dal plasma (eccetto che nel cervello): ipoglicemia aumenta la captazione di aminoacidi dal plasma aumenta la captazione dei lipidi delle lipoproteine: chiarificazione del plasma stimola l anabolismo glicidico, lipidico, protidico aumenta la captazione di K+ (pompa Na/K) stimola la crescita (anabolismo)

18 Effetti rapidi aumento captazione glucoso e altri effetti sulle membrane Effetti lenti Attivazione della sintesi proteica e inibizione della proteolisi Attivazione glicogenosintesi Aumento captazione lipidi (lipoprotein lipasi) e blocco lipasi ormon-sensibile Effetti lentissimi-trascrizionali Trascrizione geni implicati nei trasporti di membrana e nel metabolismo

19 Regolazione della secrezione Stimolata da Glucosio - iperglicemia Aminoacidi - iperaminoacidemia ormoni gastroenterici acetilcolina (vago) glucagone agonisti b-adrenergici Sulfonilurea (bloccante canali K+, antidiabetico orale) Inibita da somatostatina agonisti a-adrenergici fenitoina, allossana

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24 Liberazione insulina disponibile Liberazione insulina neosintetizzata

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26 La curva di tolleranza al glucoso 75 g di glucoso in 300 ml di acqua Minor effetto della iniezione di glucoso endovena

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28 Il diabete mellito tipo I: mancanza di insulina tipo II: ridotta risposta all insulina poliuria con glicosuria polidipsia (da iperosmolarità e ipovolemia) polifagia (glucostati) iperglicemia acidosi da corpi chetonici coma e morte Complicanze: neuropatia periferica, retinopatia, nefropatia, aterosclerosi

29 Ridotta utilizzazione e perdita di glucosio glucosio

30 Conseguenze del diabete non compensato

31 Eccesso di insulina: errori di somministrazione insulinoma Ipoglicemia sintomi neuro-ipoglicemici coma ipoglicemico

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33 Il glucagone Proglucagone espresso in cell. A e cell. L Enteroglucagone= glicentina Glucagone: peptide di 29 aa Ossintomodulina (Oxy): glucagone + aa Glicentina: glucagone + GRPP GRPP: glycentin related polypeptide GLP1/2: glucagon-like polypeptide MPGF: major pro-glucagon fragment

34 Neurotrasmettitori, Ormoni e Peptidi Gastrointestinali Nome cellule di produzione effetti Acetilcolina terminazioni nervose stimola secrez e contraz Noradrenalina terminazioni nervose inibisce rilascio Ach NO terminazioni nervose rilasciam. muscolo liscio sostanza P terminazioni nervose VIP terminazioni nervose rilasciam. muscolo liscio Gastrina G(stomaco),APUD, TG secr. H+, motil. stom. CCK I(duodeno) secr. enzimi e bile GIP K(duodeno,digiuno) secr. insulina, inib.stom. secretina S(duodeno) secr. bicarbonato glucagone A(stom., duod., pancreas) iperglicemia glicentina L(intestino) inibizione contraz intest. guanilina cell. Paneth duodeno secr. intestinale Cl- peptide YY mucosa intestinale inibizione stomaco polipeptide pancreatico F(pancreas) rallenta assorbimento int.

35 Meccanismo d azione recettori a serpentina attivazione adenilciclasi camp attivazione PKA attivazione glicogenolisi inibizione glicolisi nel fegato rilascio di glucosio attivazione lipasi ormon sensibile nel tess. adiposo rilascio di FFA

36 Effetti del glucagone Effetto iperglicemizzante svolto a livello epatico (attivazione glicogenolisi e blocco glicolisi) Effetto lipolitico a livello del tessuto adiposo Effetto inotropo positivo nel cuore ad alte dosi

37 Regolazione della secrezione Stimolata da ipoglicemia iper-aminoacidemia CCK e gastrina cortisolo agonisti b-adrenergici Inibita da iperglicemia somatostatina secretina FFA e corpi chetonici agonisti a-adrenergici

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40 Rapporto molare insulina/glucagone Condizione rapporto I/G dopo pasto 70 glucoso i.v. 25 digiuno notturno 2 digiuno prolungato 0.4

41 REGOLAZIONE DEL METABOLISMO

42 Metabolismo e l insieme dei processi di trasformazione dei substrati energetici Necessità di regolazione per Anabolismo (accumulo) vs catabolismo (liberazione di energia dai substrati energetici) Nutrizione discontinua - utilizzo dell energia continuo accumulare e rilasciare ritmicamente Richiesta energetica variabile (sonno, esercizio fisico, ecc)

43 Nutrizione assunzione di alimenti Proteine, glicogeno,trigliceridi Digestione assorbimento aminoacidi, glucoso, acidi grassi anabolismo catabolismo catabolismo Liberazione di energia Lavoro Calore Energia chimica (sintesi)

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45 Circa 10 g di glucoso sono presenti nei 14 litri del LEC Alcune decine di g di glicogeno sono presenti nei tessuti

46 Ormoni e metabolismo glicidico Ormoni iperglicemizzanti (catabolici): glucagone GH glucocorticoidi catecolamine ormoni tiroidei Ormoni ipoglicemizzanti (anabolici): insulina

47 Ormoni iperglicemizzanti Finalismo: omeostasi glicidica (alimentazione-digiuno): glucagone, GH aumento glicemia (emergenza): cortisolo, adrenalina azioni: attivazione glicogenolisi e neoglucogenesi sede d azione : fegato (solo il fegato può rilasciare glucoso) Ormoni ipoglicemizzanti Finalismo: omeostasi glicidica (abbassamento glicemia-formazione scorte-messa a disposizione di glucoso) : insulina azioni: aumento captazione, attivazione esochinasi, attivazione glicogenosintesi sede d azione : fegato, muscolo, tessuto adiposo, ecc

48 Ormoni e metabolismo lipidico facilitano la deposizione dei trigliceridi (anabolici): insulina, estrogeni androgeni stimolano la lipolisi e la liberazione di FFA (catabolici): catecolamine, glucagone, GH, glucocorticoidi

49 Ormoni e metabolismo lipidico finalismo: omeostasi (insulina) disponibilita di energia (glucagone, catecolamine, glucocorticoidi, GH) regolazione basata su: lipasi ormon-sensibile lipoprotein-lipasi (insulina)

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51 Ormoni e metabolismo proteico Anabolizzanti: insulina, GH-IGF1, ormoni tiroidei, androgeni, estrogeni Catabolizzanti: glucocorticoidi ormoni tiroidei (ad alte dosi)

52 Ormoni del digiuno il digiuno, diverse durate: Interprandiale (2-6 ore) Notturno (10-14 ore) Prolungato (1 giorno-settimane) il digiuno richiede: mobilizzazione delle scorte energetiche (glicidiche, lipidiche,proteiche) mantenimento della glicemia ormoni del digiuno sono: glucagone, GH, catecolamine

53 Ormoni dell abbondanza energetica postprandiale La fase post-prandiale richiede abbassamento di glicemia, aminoacidemia, lipemia (chiarificazione del plasma) Ormone responsabile è Insulina

54 Picco glicemico post-prandiale

55 Picco aminoacidemico post-prandiale Notare il piu rapido assorbimento dei peptidi rispetto al singolo aminoacido

56 Ormoni nell esercizio fisico aerobico Riduzione secrezione di insulina e aumento della captazione di glucoso Scarso e tardivo aumento del glucagone Aumento secrezione di catecolamine (2-6 volte, in proporzione all intensita ) Aumento secrezione di cortisolo in proporzione all intensita Aumento secrezione di ACTH Aumento livello di T3 e T4 Aumento secrezione di GH ( e quindi IGF-I) in proporzione all intensita Aumento secrezione di ADH

57 insulinemia microunita'/ml Riduzione della secrezione insulinica durante l esercizio aerobico variazioni dell'insulinemia durante l'esercizio fisico esercizio ricupero minuti L esercizio attiva la captazione di glucosio indipendente dall insulina e aumenta la risposta all insulina

58 Variazione utilizzo substrati durante l esercizio aerobico Riposo Prot. 5%, Glic. 35%, Lip. 60% Esercizio intenso di breve durata Prot. 2%, Glic. 95%, Lip. 3% Esercizio intenso di lunga durata Prot. 10%, Glic. 70%, Lip. 20% Le scorte di glicogeno epatico si esauriscono dopo circa 2 ore di esercizio ipoglicemia da esercizio

59 incidenza per persone.anno incidenza per persone.anno incidenza del diabete di tipo II < >4 sessioni settimanali di attivita' fisica attivita' fisica sedentari incidenza diabete di tipo II 750 L esercizio protegge contro il diabete di tipo II Body mass index Body mass index/10 (massa corporea kg/altezza 2 m 2 )

60 Ormoni e esercizio fisico Effetti dell allenamento di potenza (resistance): aumento secrezione di testosterone attivazione del sistema GH-IGF1 riduzione degli incrementi di cortisolo e di catecolamine

61 Ormoni che agiscono sul cuore e sui vasi durante l esercizio fisico le catecolamine: adrenalina e nor-adrenalina su recettori beta1 effetto inotropo +, cronotropo +, lusitropo necessario l effetto permissivo dei glucocorticoidi gli ormoni tiroidei: via aumento recettori beta1, effetto simile a catecolamine il glucagone: effetto inotropo + (dosi alte) il GH: effetto trofico sul cuore (?)

62 Ormoni che agiscono sul muscolo scheletrico durante l esercizio fisico le catecolamine: su recettori beta 2: aumentano forza e trofismo il GH: aumenta il trofismo il testosterone: aumenta il trofismo i glucocorticoidi: demoliscono proteine muscolari (atrofia)

63 Ormoni che agiscono sul cervello durante l esercizio fisico protezione del cervello ad opera della barriera ematoencefalica ormoni che agiscono in ogni distretto cerebrale: catecolamine, ormoni tiroidei, glucocorticoidi, androgeni/estrogeni ormoni che agiscono solo nelle zone esterne alla barriera: insulina L esercizio attiva i neuroni a peptidi opioidi: benessere post-esercizio

64 Misura del metabolismo calorimetria indiretta

65 Metabolismo cellulare

66 Consumo di ossigeno e produzione di anidride carbonica L ossigeno che entra nel nostro corpo corrisponde all ossigeno che le cellule usano: V O2 (ml/min) La anidride carbonica che esce dal nostro corpo corrisponde a quella che le cellule producono: V CO2 (ml/min) Il rapporto V CO2 /V O2 e il quoziente respiratorio (QR o RER)

67 In un adulto sano a riposo V O2 = 250 ml/min V CO2 = 200 ml/min QR= V CO2 / V O2 =0.8

68 Equivalente calorico dell ossigeno Esistono relazioni precise fra substrato ossidato, ossigeno consumato e energia prodotta substrato QR O 2 l/g Cal/g Cal/O 2 l kj/o 2 l glucidi 1 0, lipidi protidi misto

69 Il metabolismo energetico: quanta energia consumata in un giorno? calorimetria diretta calorimetria indiretta: il consumo di ossigeno l equivalente calorico dell ossigeno il quoziente respiratorio

70 Equivalente calorico dell ossigeno Esistono relazioni precise fra substrato ossidato, ossigeno consumato e energia prodotta substrato QR O 2 l/g Cal/g Cal/O 2 l kj/o 2 l glucidi 1 0, lipidi protidi misto

71 Il metabolismo basale 250 ml-o 2 /min x 1440 min/giorno 360 litri-o 2 /giorno 360 litri-o 2 /giorno x 4.82 Cal/l = 1735 kcal/giorno = 7300 kj/giorno = 1 MET il metabolismo basale è il consumo minimo di energia per sopravvivere

72 Determinanti del metabolismo basale Dovuto all attività metabolica di tutte le cellule, ai trasporti di membrana, alla pompa cardiaca Circa kcal/giorno, c.a. 1 kcal/min (40 kcal/m 2 /ora) = 1 MET = 3.5 ml/kg/min Varia con età, sesso (maggiore nei maschi-maggiore massa magra) gravidanza e allattamento ormoni tiroidei adrenalina e nor-adrenalina glucocorticoidi

73 Il metabolismo energetico: quanta energia consumata in un giorno? da 1600 a 6000 kcal/giorno (1-4 MET), in base a: attivita fisica temperatura ambientale e corporea stato emotivo stress

74 La spesa energetica giornaliera difficilmente supera i 4 MET (limitata da disponibilità di substrati, fatica fisica e psichica) La spesa energetica istantanea può salire anche a MET (limitata da massimo V O 2 o V O 2max )

75 Determinanti di V O2max A riposo V O2 = 5 l/min x 50 ml/l = 250 ml/min = =0 W, HR=70/min al massimo in un sedentario V O2max =15 l/min x 150 ml/l = 2250 ml/min 200 W (potenza esterna), HR=210/min al massimo in un atleta V O2max = 30 l/min x 170 ml/l =5100 ml/min 450 W (potenza esterna), HR=210/min

76 Flussi di gas aria - muscolo via polmoni e circolo

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