Utilizzo di metformina, sulfaniluree, glitazioni e insulina per il trattamento del diabete di tipo 2 Livelli di emoglobina glicata

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1 01 - Titolo Diabete di tipo 2 di nuova insorgenza, elevati livelli di HbA1c, farmaci antidiabetici e rischio di cancro al pancreas Lu Y, Rodríguez LA, Malgerud L, González-Pérez A, Martín-Pérez M, Lagergren J, Bexelius TS. New-onset type 2 diabetes, elevated HbA1c, anti-diabetic medications, and risk of pancreatic cancer. Br J Cancer Dec 1;113(11): Obiettivo Obiettivo: Verificare la relazione fra diabete di tipo 2 di nuova insorgenza, elevate fluttuazioni dei livelli di emoglobina glicata (HbA1c), utilizzo di farmaci antidiabetici e rischio di tumore pancreatico. Studio caso controllo innestato su una coorte Popolazione Popolazione del Regno Unito inserita nel database THIN (The Health Improvement Networkhttps:// contenente i dati clinici e anagrafici longitudinali provenienti da 562 medici di medicina generale riguardanti circa il 6,2% della popolazione Inglese. La coorte è stata arruolata dal 1/1/1996 fino al 31/12/2006 e successivamente seguita fino al 31/12/2010. I partecipanti avevano età tra 20 e 79 anni. Sono state identificate due coorti: diabete di tipo 2 di nuova diagnosi (N=44.373) e non diabetici (N= ) (rapporto esposti: non esposti 1:4). Sono stati esclusi i pazienti con diagnosi di tumore prima dell arruolamento (tranne tumore cutaneo non melanoma) o qualsiasi patologia pancreatica o diabete (prevalenti). I casi selezionati (casi incidenti di cancro pancreatico) sono stati 529, i controlli I controlli sono stati selezionati sulla base di un incidence density sampling, ricreando cioè tra i controlli la distribuzione per età, sesso e anno di calendario dei casi. Per designare il momento nel quale i soggetti vengono considerati il riferimento è stata la data indice (diagnosi di cancro dei casi). Per ridurre il potenziale bias derivante da un tumore pancreatico subclinico è stato eliminato il primo anno di osservazione. 04 Esposizione Nuova diagnosi di diabete 2. Quattro tipi di trattamento farmacologico: insulina, metformina, sulfoniluree, glitazoni. I dati sui trattamenti antidiabetici sono stati catalogati come: non uso (nessun farmaco utilizzato dalla data di inizio fino alla data indice); uso corrente (prescritto fino alla data indice o entro 90 giorni dalla stessa); uso recente: la prescrizione più recente avuta tra 91 e 365 giorni prima della data indice; uso passato: più di 365 giorni prima della data indice comunque, avvenuta dopo la data di inizio. Emoglobina glicata. Sono state registrate due misurazioni di emoglobina glicata nei pazienti diabetici, entro 12 settimane dalla diagnosi di diabete e dalla data di diagnosi di tumore pancreatico o di data indice per i controlli. E stata soprattutto considerata la variazione tra i due valori. I valori sono stati classificati in normale: <6.0%; alta %; molto alta >6.5%. 1

2 Sono state effettuate le seguenti analisi: 1. diabete sì/diabete no; 2. periodo di tempo dalla diagnosi di diabete (< 1 anno, 1-2 anni, 2-5 anni, > 5 anni); 3. esposizione a farmaci antidiabetici (metformina, sulfoniluree, insulina, glitazoni) 4. livelli di HbA1c al momento della diagnosi di diabete (normali, alti, molto alti); 5. livelli di HbA1c alla data indice (normali, alti, molto alti); 6. variazioni nei livelli di Hb1Ac tra queste due misurazioni 05 Esposizione di controllo e confounding Assenza di diabete. L analisi è stata aggiustata considerando le seguenti covariate: età, sesso, fumo, assunzione di alcol, BMI, indice di deprivazione di Townsend e numero di visite dal Medico di Medicina Generale nell anno precedente la data indice. Per le analisi per sottogruppo nella popolazione diabetica i risultati sono stati aggiustati anche per l intervallo di tempo dalla diagnosi di diabete. Utilizzo di metformina, sulfaniluree, glitazioni e insulina per il trattamento del diabete di tipo 2 Livelli di emoglobina glicata 06 - Outcomes Diagnosi di cancro del pancreas. Casi: (n= 529) soggetti con prima diagnosi di carcinoma del pancreas. Controlli: (n =5.000) nessuna diagnosi di tumore. Vedi par Tempo La raccolta dei dati è relativa al periodo 1 Gennaio Dicembre 2006; i pazienti sono stati poi seguiti fino al 31 Dicembre 2010 o fino alla comparsa di eventuale neoplasia pancreatica/morte Risultati principali Nell insieme dei anni-persona di follow-up, sono stati registrati 529 casi di tumore pancreatico e identificati 5000 soggetti di controllo. Il diabete 2, o variazioni dei livelli di HbA1c (piuttosto che il valore di HbA1c alla diagnosi di D2) nei pazienti diabetici (>= 0,6% rispetto a 0%) erano associati ad un aumento di OR di tumore pancreatico (OR, 2.16, 95% Cl 1.72,2.72 e OR, 5.06, 95% Cl 1.52,16.87, rispettivamente). L'odds ratio (OR) nei pazienti affetti da diabete relativamente ai farmaci antidiabetici è stato: per insulina (95% Cl 11.55,56.60), sulfoniluree 2.22 (95% Cl 1.13,4.40) e metformina 1.46 (95% Cl 0.85,2.52), rispetto ai pazienti che non usano farmaci antidiabetici Conclusioni Questo studio suggerisce che il diabete di nuova insorgenza possa essere associato ad un aumento del rischio di cancro al pancreas, soprattutto nelle prime fasi dopo la diagnosi, evidenza supportata dall'associazione tra livelli di HbA1c elevate e un aumento del rischio di cancro al pancreas. 2

3 I farmaci anti-diabetici hanno mostrato diverse associazioni al rischio di cancro al pancreas, con un aumento del rischio di cancro al pancreas presente nei pazienti trattati con insulina rispetto ai trattati con metformina Altri studi sull argomento Molti studi hanno tentato di mettere in relazione il diabete di tipo 2, l utilizzo di farmaci antidiabetici e un aumento del rischio di cancro al pancreas, l'entità del rischio e il rapporto tempo-rischio. In una analisi dall International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (1) sono stati valutati i dati da 15 studi caso-controllo con casi e controlli. Questo studio sembra mostrare un eccesso di rischio di cancro al pancreas tra i diabetici e un eccesso di rischio del 30% che persiste per più di 20 anni dopo la diagnosi di diabete, sostenendo in tal modo un ruolo causale del diabete nel cancro del pancreas. Inoltre sembrerebbe che gli antidiabetici orali possano ridurre il rischio di cancro al pancreas, mentre l'insulina mostrerebbe una relazione durata rischio incoerente. In una recente revisione sistematica e meta-analisi (2) è stato valutato l'effetto della metformina, delle sulfoniluree, dei tiazolidinedioni e dell'insulina sul rischio di cancro al pancreas nei pazienti con diabete mellito. La ricerca condotta su 11 studi (6 coorte, 3 casocontrollo e 2 studi randomizzati e controllati RCT) ha riportato casi di cancro al pancreas in pazienti con diabete mellito. Anche se le sulfaniluree sembrano essere associate ad un aumentato rischio di cancro al pancreas, la metanalisi degli studi esistenti non supporta un'associazione protettiva o dannosa tra uso di antidiabetici e il rischio di cancro al pancreas nei pazienti con diabete mellito. Il risultato sulle sulfaniluree è supportato da un'altra ampia analisi caso-controllo (3) che ha utilizzato i dati dei pazienti inseriti nel database della medicina generale inglese GPRD (UKbased General Practice Research Database). In tutto sono stati identificati casi di pazienti con una diagnosi registrata di cancro al pancreas. L'utilizzo a lungo termine di metformina non era associato con un rischio oggettivamente mutato di cancro al pancreas (OR aggiustato 0,87; IC 95% 0,59-1,29). Sono invece emerse evidenze di una possibile variazione dell'effetto in base al sesso, in quanto l'uso a lungo termine di metformina era correlato a una diminuzione del rischio nelle donne (ORa 0,43; 0,23-0,80). Sia l'uso delle sulfaniluree che quello di insulina erano associati ad un aumento del rischio di cancro al pancreas. In un altro studio caso-controllo è stata valutata la relazione tra il livello di emoglobina glicata (HbA1c) e il cancro al pancreas in una popolazione di soggetti con diabete mellito. Sono stati identificati tutti i pazienti registrati nel Swedish National Diabetes Register che avevano una prescrizione di farmaco anti-diabetico. Sono stati identificati 391 casi e controlli. Il rischio di cancro al pancreas è risultato aumentato più di due volte nei soggetti con il più alto quartile di HbA1c rispetto al più basso. Inoltre sembra esserci anche una relazione temporale per cui i risultati suggeriscono che vi sia un lasso di tempo di diversi anni durante i quali lo sviluppo del cancro al pancreas potrebbe essere rilevabile attraverso lo screening nei pazienti con diabete mellito. 1. Diabetes, antidiabetic medications, and pancreatic cancer risk: an analysis from the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium. Bosetti C1et al. Ann Oncol Oct;25(10): doi: /annonc/mdu276. Epub 2014 Jul Anti-diabetic medications and risk of pancreatic cancer in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol Apr;108(4):510-9; quiz 520. doi: /ajg Epub 2013 Feb 12. Singh S1 et al. 3. Use of antidiabetic agents and the risk of pancreatic cancer: a case-control analysis Bodmer M, Becker C, Meier C, et al. Am J Gastroenterol 2012; 107: Pattern of increasing HbA1c levels in patients with diabetes mellitus before clinical detection of pancreatic cancer - a population-based nationwide case-control study. Sadr-Azodi O Acta Oncol Jul;54(7): doi: / X Epub 2015 Mar 3. 3

4 11 - Che cosa aggiunge questo studio Indaga il rischio di cancro pancreatico specificamente nel diabete di nuova insorgenza, tentando di prendere in considerazione contemporaneamente diversi fattori di confondimento Validità interna Disegno dello studio: La definizione dei casi e dei controlli appare adeguata. I casi e i controlli sono stati individuati nella medesima corte di pazienti definita dal THIN Database. Un limite potrebbe essere costituito dalla eventuale non accuratezza delle informazioni inserite nel Database. La diagnosi di cancro epatico è stata dedotta dal primo codice READ registrato durante il periodo di follow up. Per accertare la diagnosi di cancro sono stati revisionati tutti i casi manualmente, dopo aver inserito i dati contenuti nelle annotazioni a testo libero. Il metodo di scelta dei controlli sembra appropriato. Sono stati reclutati circa dieci controlli per ogni caso, ottenendo due gruppi abbastanza omogenei. Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi. Esiti: La valutazione dell outcome è stata aggiustata per alcuni fattori di rischio conosciuti; però non sono stati considerati altri fattori che potrebbero concorrere quali: abitudini alimentari, attività fisica, storia familiare 9. Per ridurre il rischio di bias di selezione (cancro del pancreas in forma subclinica) è stata condotta un analisi escludendo il primo anno di follow up, analisi che ha comunque confermato i risultati complessivi. Le analisi effettuate nell ambito dei pazienti con diabete (livelli di HbA1c, esposizione a farmaci antidiabetici) risultano meno solide a causa della bassa numerosità del campione osservato. 1) il campione da cui estrarre i controlli ha seguito un metodo "Incidence density sampling" 2) Non è chiaro quanti anni persona per anno siano stati presi in considerazione. Considerato il numero di casi negli anni centrali, è presumibile che in questi anni siano stati reclutati più soggetti. Rimane comunque un po confuso e non esplicitato il conteggio degli anni persona. 3) Non è chiara l età dei pazienti osservati: l intervallo anni si riferisce all età in entrata nel Data Base o all età dei soggetti analizzati (se paziente durante il follow up oltrepassava il limite di età superiore usciva dalla coorte)? 13 - Trasferibilità Popolazione studiata: Il database utilizzato per lo studio è il database THIN (The Health Improvement Network - che riunisce i dati medici, diagnostici e di prescrizione, raccolti da 562 medici di medicina generale e relativi a circa il 6,2% della popolazione del Regno Unito. I risultati sembrano trasferibili nel nostro contesto: la popolazione selezionata infatti presenta caratteristiche paragonabili alla popolazione italiana e l incidenza di nuovi casi di tumore al pancreas è molto simile tra i due paesi (nel ,1 casi/ abitanti in Italia e 9,6 casi/ abitanti in UK 10 ). Tipo di esposizione: Lo studio si basa su un database amministrativo utilizzato dai Medici di Medicina Generale. È difficilmente trasferibile ai medici di medicina generale in Italia in quanto i database utilizzati sono diversi e di proprietà del medico stesso che è convenzionato con il SSN. Il diabete è una patologia molto diffusa e in continua crescita. La conoscenza di un eventuale correlazione tra cancro al pancreas e diabete, alti livelli di emoglobina glicata o uso di (alcuni) farmaci ipoglicemizzanti sarebbe pertanto di notevole interesse per poter guidare interventi di monitoraggio più stretto nei pazienti a rischio. 4

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