CENNI DI CALCOLO DELLE PROBABILITÀ (Vittorio Colagrande)

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1 CENNI DI CALCOLO DELLE PROBABILITÀ (Vittorio Colagrande) Il Calcolo delle Probabilità trova molte applicazioni in Medicina, Biologia e nelle Scienze sociali. Si possono formulare in modo più appropriato le leggi di Mendel, si può stabilire il rischio di malattie, calcolare la probabilità di morte o di sopravvivenza, ecc. Concetti base: ESPERIMENTO ALEATORIO: fenomeno del mondo reale alle cui manifestazioni possa essere associato uno stato di incertezza. Esempi: misurazione glicemia basale in una popolazione, osservazione del sesso di neonati, valutazione dell'età di un individuo, sondaggio di opinione, campionamento statistico, lancio di una moneta o di un dado. EVENTO ALEATORIO: fatto relativo ad un esperimento aleatorio che può essere descritto da una proposizione ben definita che può risultare vera o falsa. L evento è affetto da una incertezza in quanto l esperimento non si è ancora compiuto o, più in generale, per mancanza o incompletezza di informazioni sui risultati dell esperimento stesso. Esempi: glicemia basale inferiore a 1.2 g/l, neonato M, neonato F, età 51 anni, esce 3 nel lancio di un dado. 1

2 Un evento E è certo: E=Ω se la proposizione che lo esprime è vera qualunque sia l'esito dell'esperimento; un evento E è impossibile: E= se la proposizione è falsa comunque sia l'esito dell'esperimento; un evento E è incerto o possibile in tutti gli altri casi. Rappresentazione di eventi: Esempio 1 esperimento: misura ambulator. pressione arteriosa in adulti 18 anni evento E= PAS < 140 e PAD < 90 2

3 Esempio 2 esperimento : un lancio di due monete evento E= esce una testa Esempio 3 esperimento: un lancio di due dadi evento E= somma facce = 5 Operazioni tra eventi: Somma logica (unione) E F = è vero E o F o entrambi E = paziente iperteso F = paziente diabetico E F = paziente iperteso o diabetico 3

4 Prodotto logico (intersezione) E F = è vero se E e F lo sono entrambi E = glicemia a digiuno paziente diabetico F = glicemia<126 mg/dl E F= glicemia<126 mg/dl in pz. diabetico Contrario (negazione) di un evento E C = vero se E è falso E = malato di M E C = sano per M Esempio: pazienti affetti o meno da una malattia (M = malati, S = sani) e classificati, secondo un test diagnostico T per M, come positivi (T + ) o negativi (T ). Per un paziente generico si ha: M T + : vero positivo (VP) M T : falso negativo (FN) 4

5 S T + : falso positivo (FP), S T : vero negativo (VN). Se la risposta del test è quantitativa (es. valori pressori, valori glicemia, ) è necessario stabilire un valore soglia (cut off) che separi i risultati ritenuti positivi da quelli ritenuti negativi e si ha la situazione schematizzata in figura (dove sono positivi i valori superiori al cut off): Eventi incompatibili: se E F = Eventi necessari: se E F = Ω Eventi E 1, E 2,, E n incompatibili (a due a due) ed esaustivi (la loro unione è l evento certo) sono eventi elementari dello spazio campionario Ω. 5

6 Misura di probabilità E il grado di fiducia attribuito ad un evento E, ovvero una misura del grado di verità che si è disposti ad attribuire ad E. Definizione soggettiva La probabilità P(E) di un evento E, secondo l opinione di un individuo, è il prezzo che egli valuta equo pagare (rispettando il principio di coerenza ) per riscuotere un importo unitario nel caso che E si verifichi. Sotto alcune condizioni, si possono ottenere la misura classica e quella frequentista di probabilità. Misura classica P(E) = numero di eventi elementari di Ω favorevoli ad E numero di eventi elementari possibili Si suppone equiprobabili gli eventi elementari. Esempio. Malattia dovuta ad un allele recessivo a: Supponendo gli eventi AA, Aa, aa e aa equiprobabili, P(aa) = P( F malato )=1/4. 6

7 Misura frequentista Esperimento ripetibile (con possibile risultato E) e numero grande di sue replicazioni analoghe : P(E) = numero di replicazioni con esito favorevole ad E numero totale di replicazioni analizzate Ovvero: P(E) = frequenza relativa di E sugli eventi "passati" analoghi. Esempio. Popolazione di N = abitanti di cui n = 2400 diabetici. E = diabetico 2400 Frequenza relativa diabetici = f = % N n = = = f P(E) = probabilità di un individuo generico della popolazione di essere diabetico. Nell ambito di tale misura si può introdurre il rapporto di prevalenza di una malattia M. Rapporto prevalenza = numero di malati ad un dato momento tot. persone a rischio nella popolaz. nel momento Esempio. Frequenza relativa diabetici (vedi sopra). 7

8 Requisiti di una misura di probabilità a) per ogni evento E di Ω, 0 P(E) 1, b) per l evento certo Ω, P(Ω) = 1, c) per eventi E ed F incompatibili (E F = ): P(E F) = P(E) + P(F). Si prova che: per ogni evento E: P(E C ) = 1 P(E) (pertanto P( ) = 0); per ogni coppia di eventi generici E ed F: P(E F) = P(E) + P(F) P(E F) Esempio. E = paziente iperteso, F = paziente diabetico P(E) = 0.04, P(F) = 0.03, P(E F) = E F = paziente iperteso o diabetico e si ha: P(E F) = P(E) + P(F) P(E F) = = = = 6.5%. 8

9 Probabilità condizionale E ed H due eventi di Ω, si considera l evento condizionato E H (E "dato H), con H : A partire dalla: Vero se E H vero E H = Falso se H vero e E falso. Inderminato se H falso P(H E) = P(H) P(EH), si ottiene la probabilità condizionale: Se P(E) 0 risulta: In definitiva si ha: P(EH) P(HE) P(H E) P(H) =. P(E H) P(E) =. P(E H) = P(H) P(EH) = P(E) P(HE). 9

10 Esempio. Fabbrica con lavoratori seguiti nel tempo, esposti o non esposti ad un fattore di rischio per una data malattia. E = lavoratore esposto, M = lavoratore malato. Fattore di rischio Malattia E E C Tot. Malato (M) Sano (S) Tot P(M) = =, P(E) = 100 = , P(M E) = =, P(S E C ) = = 74, P(M E) = =, P(S E C ) = 368 = , P(E M) = =, P(E C S) = 368 = , P(M E C 32 ) = = Il rischio relativo è definito dalla: RR = P(ME) P(MEC) Nell esempio RR = 0.20/0.08 = 2.5: i lavoratori esposti al fattore di rischio hanno una probabilità (rischio) due volte e mezzo superiore di ammalarsi rispetto ai non esposti. 10

11 Il rischio attribuibile è dato dalla differenza: RA = P(M E) P(M E C ) e nell esempio RA= =12%: la quota di probabilità (rischio) che può essere attribuita al fattore è del 12%. Indipendenza di eventi Due eventi E ed H sono indipendenti se: P(E H) = P(E), ovvero: P(E H) = P(H) P(E) Esempio. Urna con 3 palline Rosse, 2 Verdi e 1 Blu. Si estraggono 3 palline.. E = prime due Rosse e terza Verde = R 1 R 2 V 3 le estrazioni avvengono con reimbussolamente: P(E) = P(R 1 ) P(R 2 ) P(V 3 ) = = e i tre eventi R 1, R 2 e V 3 sono indipendenti; le estrazioni avvengono senza reimbussolamente: P(E) = P(R 1 ) P(R 2 R 1 ) P(V 3 R 1 R 2 ) = = e i tre eventi R 1, R 2 e V 3 non sono indipendenti

12 Validità di un Test diagnostico Un gruppo di pazienti malati (M) o sani (S), classificati secondo la positività (T + ) o negatività (T - ) ad un test: Test Pres. Malattia T + T - M VP FN S FP VN Esempio (Ist. Radiologia Università di Genova, 1990). M= presenza di polipi retto-colici di 7 mm o più di diametro, T= clisma a doppia contrasto. Test Pres. Malattia T + T Tot. M S Tot

13 La Sensibilità del Test esprime l attitudine del Test a riconoscere la presenza della malattia: Se = P(T+ M) = VP VP. + FN La Specificità del Test esprime l attitudine del Test a riconoscere l assenza della malattia: Sp = P(T S) = VN VN. + FP L Accuratezza del test è definita dalla: VP + VN. Totale Per l esempio considerato della clisma a doppio contrasto: Se = 129 = 0.92 = 92% 140 ; Sp = 858 = 0.97 = 97% 883 ; Accuratezz a = 987 = 0.96 = 96% L affidabilità del clisma è maggiore nel caso si voglia verificare l ipotesi di assenza di malattia. L accuratezza risulta molto buona. 13

14 Domande: Processo diagnostico se il test preso in esame ha dato risultato positivo, qual è la probabilità che il paziente sia effettivamente malato? se il test preso in esame ha dato risultato negativo, qual è la probabilità che il paziente sia effettivamente sano? Ma come possono essere schematizzate le fasi del processo diagnostico per un paziente? Esame anamnestico, rilevazione di sintomi e segni; ipotesi iniziale del medico (basata su esperienze precedenti, letteratura scientifica, ) associata ad un valore di probabilità di malattia; Raccolta di altre informazioni con esami specifici (test di laboratorio, esami strumentali, ecc.) e affinamento della ipotesi iniziale; Aggiornamento della probabilità iniziale sulla base delle nuove conoscenze. 14

15 Tale processo induttivo può essere modellizzato attraverso il Teorema di Bayes. Esempio. Teorema di Bayes H 1 e H 2 eventi-ipotesi, H 1 H 2 =, H 1 H 2 = Ω, E = evento osservato. H 1 = M = malattia presente, H 2 = S = malattia assente, E = Test diagnostico positivo (T + ). Il teorema permette di ricavare le probabilità a posteriori: P(H 1 E) e P(H 2 E). È necessario conoscere le: probabilità a priori: P(H 1 ) e P(H 2 ), verosimiglianze: P(E H 1 ) e P(E H 2 ). 15

16 Risulta: P(H i E) = P(H 1 ) P(H P(E H i 1 ) P(E H ) + P(H 2 i ) ) P(E H 2 ) e tale probabilità va determinata per H i = H 1 e H i = H 2. Nel caso della diagnosi medica: P(H 1 ) = P(M) = prevalenza della malattia M, P(H 2 ) = P(S) = 1 P(M), P(E H 1 ) = P(T + M) = Sensibilità Test, P(E H 2 ) = P(T + S) =1 P(T - S) =1 Specificità, P(H 1 E) = P(M T + ) = Valore predittivo positivo del Test = VPP. Si ottiene: VPP = P(MT+ ) = P(M) Se P(M) Se+ P(S) (1 Sp). 16

17 Se, invece, l evento osservato è E C (nel caso della diagnosi E C = T - ) la formula del teorema di Bayes si modifica sostituendo E con E C. In tal caso, per la diagnosi medica, si ha: P(E C H 1 ) = P(T - M) = 1 P(T + M) = 1 Se, P(E C H 2 ) = P(T - S) = Sp e si determina la: P(H 2 E C )= P(S T - ) = Valore predittivo negativo del Test = VPN attraverso la: VPN = P(ST ) = P(S) Sp P(S) Sp + P(M) (1 Se). 17

18 Esempio. M = polipi retto-colici, Test = clisma a doppio contrasto, Si ipotizzi che la prevalenza di M sia: P(M) = 13.7%, dunque: P(S) = = 86.3%. Ricordando che: Se = 129 = 0.92 = 92% 140, Sp = 858 = 0.97 = 97% 883, si ottiene il valore predittivo positivo: VPP = 13.7% 92% = 13.7% 92% % (1-97%) 84% e il valore predittivo negativo: VPN = 86.3% 97% = 86.3% 97% % (1-92%) 99%. Ne scaturisce, in questo caso, che la forza di predizione di un risultato negativo è maggiore di quella di un risultato positivo. 18

19 Esempio. Alcuni pazienti vengono sottoposti a Test per accertare se sono malati o meno di una malattia M. Il Test dà esito positivo nel 99% dei casi in cui M è presente, ma anche nel 2% dei casi in cui M è assente (S). È noto che la prevalenza di M nella popolazione di riferimento è dello 0.1%. Per un paziente con risultato positivo del Test, qual è la probabilità di essere malato? P(M) = 0.1%, P(S) = 1 0.1% = 99.9%, P(T + M) = 99%, P(T + S) = 2%. La probabilità richiesta è: P( MT+ ) = 0.1% 99% = 0.1% 99% % 2% 4.7%. Si può osservare, allora, che pur in presenza di test positivo, la probabilità a posteriori di malattia resta bassa e ciò a motivo anche del piccolo valore di prevalenza di M. 19

20 Il teorema di Bayes ha validità anche nel caso di più eventi-ipotesi, ovvero più eventi H i incompatibili a due a due ed esaustivi. Esempio. Un dato sintomo S in un paziente può essere stato prodotto da 3 diverse malattie M 1, M 2 ed M 3 incompatibili ed esaustive (ovvero è noto che una ed una sola di esse è la causa del sintomo). Si ipotizzi che le prevalenze (probabilità a priori) siano: P(M 1 ) = 40%, P(M 2 ) = 50% (valore massimo), P(M 3 ) = 10%, e le verosimiglianze: P(S M 1 ) = 85%, P(S M 2 ) = 20%, P(S M 3 ) = 70%. Il teorema di Bayes permette di determinare le probabilità delle malattie M i, una volta osservato il sintomo S: P(M S) = i P(M ) P(SM ) P(M ) P(SM ) i i P(M ) P(SM ) P(M ) P(SM ). 3 3 Con i dati dell esempio si ottengono allora: P(M 1 S) = 66.7%, P(M 2 S) = 19.6%, P(M 3 S) = 13.7%. (valore massimo) 20