ABSTRACT. IL CONCETTO Dà DEMENZA

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1 ALZHEIMER E LA SUA MALATTIA: UNA BREVE STORIA G. Cipriani, C. Dolciotti, L. Picchi M. (Neurologia, Ospedale di Viareggio) U. Bonuccelli (Dip.Neuroscienze UniversitÄ di Pisa) ABSTRACT PiÅ di 100 anni fa, Alois Alzheimer fu il primo a descrivere le caratteristiche cliniche e patologiche di una insolita malattia cerebrale durante il Convegno della Society of Southwest German Psychiatrists che si tenne a Tubingen: la paziente, Auguste Deter, soffriva di perdita di memoria, disorientamento, disturbi percettivi quali illusioni ed allucinazioni e morç all etä di 55 anni. Nel 1910, Emil Kraepelin denominñ la condizione con l eponimo di Malattia di Alzheimer (AD) che á, attualmente, la piå comune malattia neurodegenerativa con piå di 25 milioni di casi al mondo ed il principale problema medico che si avvicina a livelli catastrofici. Il presente articolo vuole chiarire il lavoro di Alzheimer nel contesto del suo tempo e della sua vita. IL CONCETTO Dà DEMENZA Il termine demenza ha una lunga storia; esso deriva dal termine latino demens (che significa senza mente) che á composta dal prefisso de (privativo) e la radice mens (mente); acquista una connotazione medica agli inizi del 18â secolo, ma la condizione di declino cognitivo etä-correlata era una affezione ben nota dall antichitä. Risale agli antichi Greci l iniziale formulazione del concetto di demenza. I primi passi riguardanti la classificazione della demenza risalgono invece al periodo greco-romano; Galeno ( AD) identificñ la demenza come un disordine mentale dell etä senile; egli ritenne che questa malattia fosse dovuta ad un danno cerebrale primario o secondario. Le osservazioni storiche riguardanti l etä e la demenza diminuirono molto a seguito della caduta dell Impero Greco-Romano; nel Medio-Evo, la demenza non suscitñ molto interesse, forse a seguito della prevalenza di morti per epidemie. L uso del termine demenza á stato a volte confuso. Dal 18â secolo, la demenza descrive uno stato di deficit intellettivo acquisito, indipendentemente da etä e causa. CosÇ un giovane adulto con seri danni al capo, per esempio, poteva essere etichettato come affetto da demenza. Prima del 1800 esistono numerosi case-reports aneddotici di demenza e numerosi profili concettuali speculativi dei disordini con demenza sotto i piå diversi titoli come letargia (Cosin 1592), stupiditä (Willis 1684) o insensibilitä (Battie 1758). Fu solo con Pinel ed Esquirol che la demenza senile cominciñ ad essere differenziata da altre forme di demenza e fu stabilito che rappresentava una propria ben definita classe di malattia mentale. Philippe Pinel( ) era un famoso medico francese, professore di igiene e patologia alla Paris Health School e medico personale di Napoleone. Egli distinse quattro ampi gruppi di disordini mentali: melanconia, mania, demenza, e ritardo mentale. Pinel mostrñ grande compassione verso i suoi pazienti e si battá per far integrare la malattia mentale nella medicina. Nel suo libro Treatise on insanity (1806), egli condannñ il sistema che teneva rinchiusi in prigione gli individui insani di mente compresi quelli con demenza senile. Il suo studente piå illustre, Jean Etienne Esquirol ( ), introdusse l osservazione clinica sistematica, creo termini per nuovi concetti, identificñ sottotipi e categorie di disordini mentali: gettñ le basi per la moderna classificazione della malattia mentale e fece la distinzione fondamentale tra demenza e amenza(o idiozia) dove demenza rappresenta la perdita delle capacitä mentali conseguenti alla malattia. Egli descrisse un uomo in uno stato di demenza come un uomo ricco che á divenuto povero. Al contrario l idiota á sempre stato in uno stato di necessitä e miseria. Fino al 19â secolo, il disordine veniva visto come un aspetto inevitabile dell etä. Un grosso cambiamento nel concetto di demenza fece seguito all adozione del modello anatomo-clinico degli psichiatri del 19â secolo. Dal 1860, sforzi cominciarono ad essere fatti per identificare una patologia cerebrale diversa dalla demenza senile in soggetti che non avevano in precedenza sofferto di malattia mentale.

2 Esquirol Pinel ALOIS ALZHEIMER: LA VITA Marktbreit sul Main Alois Alzheimer nacque il 14 giugno del 1864 e battezzato Aloysius nella cittadina tedesca di Marktbreit sul Main, un piccolo villaggio bavarese vicino Wuzburg nella Bassa Franconia; i suoi antenati (originariamente Alsheimer ) erano cattolici devoti. Egli era il secondo figlio di Edward, un notaio, e Therese Busch. Dopo gli studi secondari in Aschaffenburg, dove la famiglia si spostñ per dare al giovane l opportunitä di entrare al Royal Humanistic Gymnasium, egli studiñ medicina a Berlino, Tubingen e Wuzburg. Nel corso dell ultimo anno di studente, egli divenne membro di una associazione di scherma che era ben nota per la sua intensa attivitä sociale; durante questo periodo, il giovane Alzheimer ebbe modo di godersi la libertä di una vita di studente ed ebbe a pagare una multa di tre marchi tedeschi per disturbo alla quiete pubblica proprio di fronte alla locale stazione di polizia. Nel 1887, egli sostenne la sua tesi di dottorato Uber die Ohrenschmalzdrusen (Sulle ghiandole di cerume dell orecchio). Nel Dicembre 1888, egli accettñ il suo primo impiego ufficiale come Assistente presso la Casa di Cura Municipale per Malattia Mentale ed Epilettiche in Francoforte dove era direttore Emil Sioli. PassÑ in questo istituto 14 anni e qui incontrñ Franz Nissl che, nel 1884, aveva sviluppato un metodo completamente nuovo per la fissazione e la colorazione di preparazioni microscopiche del sistema nervoso. Si sviluppñ tra Nissl ed Alzheimer una intensa amicizia e collaborazione; insieme essi iniziarono una estesa ricerca sulla patologia del sistema nervoso, studiando in particolare, l anatomia della corteccia cerebrale, normale e patologica. F. Nissl A. Alzheimer E. Kraepelin

3 Le loro scoperte furono piå tardi pubblicate tra il 1906 e il 1918 in un libro di 6 volumi intitolato Histologische und histopatologische Arbeiten uber die Grosshirnrinde (Studi Istologici ed Istopatologici della Corteccia Cerebrale). L attenzione di Alzheimer era rivolta ai sintomi psichiatrici correlabili con i risultati istologici ottenuti dalle autopsie cerebrali. Nell Aprile 1894, egli sposñ una ricca vedova, Cecille Simonette Nathalie Geisenheimer, mediante rito civile in Francoforte e solo un anno piå tardi, quando sua moglie si convertç al Cattolicesimo, si sposarono in Chiesa. Sua moglie, che aveva incontrato in Algeria, gli fu presentata da Erb. MorÇ piuttosto giovane nel 1901 lasciandogli 3 figli (Gertrud, Hans e Maria) e abbastanza denaro per lavorare come assistente senza essere pagato in Monaco. Nel 1903, si era trasferito in questa cittä al Royal Psychiatic Clinic dell UniversitÄ e guidñ il laboratorio di Anatomia fino Psichiatri UniversitÄ di Monaco, Alzheimer compreso.

4 Venne invitato dal piå autorevole Psichiatra tedesco del tempo, Emil Kraepelin, con il quale egli aveva iniziato a lavorare l anno precedente in Heidelberg. Il Laboratorio di Alzheimer divenne un luogo di incontro per ricercatori quali Alfons Maria Jacob, Hans Gerhardt Creutzfeldt, Fritz Lewy, Gaetano Perusini, Ugo Cerletti, Francesco Bonfiglio. Qui, lui stesso si mostrñ gran lavoratore, trascorrendovi anche le vacanze a studiare attentamente al microscopio, a volte fumando un sigaro che tra l altro veniva spesso dimenticato non finito sul banco di lavoro. Nel 1904 pubblicñ una nuova tesi su Histological studies about the differential diagnosis of progressive paralysis (studi istologici riguardanti la diagnosi differenziale della paralisi progressiva) basata su 170 casi postmortem. A novembre dello stesso anno venne incaricato come docente nella FacoltÄ di Medicina alla Ludwig Maxmilian University; l anno dopo gli fu conferito il professorato presso la FacoltÄ di Medicina di Monaco. Tre anni piå tardi, nel luglio 1912, fu nominato Professore di Psichiatria e direttore del Neurologic and Psychiatric Institute del Silesian Friederich-Wilhelm University in Breslau(ora Wroclaw in Polonia), a quel tempo la settima piå grande cittä tedesca. L Imperatore Wilhelm II assegnñ personalmente l incarico. Durante il suo trasferimento a Breslau, Alzheimer andñ incontro ad una severa complicanza da freddo attraverso una sovra infezione batterica che poi sfocerä in una endocardite subacuta. Nel febbraio 1913, Alzheimer venne ospedalizzato in una clinica privata. Il suo stato di salute peggiorñ progressivamente e il 19 dicembre 1915 morç per complicanze renali e respiratorie all etä di 51 anni. LA PRIMA PAZIENTE Dà ALZHEIMER: LA SIGNORA DETER Auguste Deter nacque il 16 maggio 1850 in una cittä medievale della Germania, Cassel (nell ottobre del 1943 fu rasa al suolo); frequentñ normalmente gli studi scolastici e all etä di 23 anni sposñ Karl, un impiegato della ferrovia, ed andñ a vivere a 180 Km a sud di Francoforte. La sua ultima residenza fu un appartamento sul versante sud del fiume Main. Alzheimer vide per la prima volta la sua ora famosa paziente, Mrs Deter, il 26 novembre Ella era stata ricoverata il giorno prima alla Casa di Riposo Municipale di Francoforte. Stava seduta sul letto con una espressione di aiuto. Secondo il marito, la coppia era stata armoniosamente sposata dal 1873, ma di recente egli aveva notato nella moglie un graduale declino. I suoi sintomi iniziarono all etä di 51 anni. Per circa 8 mesi aveva sviluppato dei progressivi cambiamenti nella sua personalitä. Poi aveva presentato idee di gelosia nei riguardi di suo marito, un calo della memoria rapidamente progressivo ed un pronunciato danno psicosociale; a volte sentiva come se qualcuno volesse ucciderla e cominciava a gridare selvaggiamente. All esame clinico, appariva disorientata nel tempo e nello spazio, nonchä confusa. Inoltre, il suo stato generale era compromesso. La sua parola divenne completamente incomprensibile. Nel suo ultimo anno di vita, divenne completamente apatica e passava quasi tutto il suo tempo a letto con le gambe alzate. L 8 aprile 1906 alle 5 e 45 del mattino, dopo 5 settimane che aveva compiuto il suo 56â compleanno, Auguste D morç di setticemia da ulcere di decubito che aveva alla regione sacrale e alla regione trocanterica sinistra. A quel tempo Alzheimer stava lavorando a Monaco sotto la direzione di Emil Kraepelin, ma non aveva dimenticato la sua paziente e, dopo la morte di Auguste D, chiese ed ottenne la sua documentazione

5 medica ed il cervello. EsaminÑ quest ultimo in dettaglio e mostrava le caratteristiche istologiche che sono oggi associate con la AD: una massiva perdita neuronale e la presenza di placche amiloidi e di grovigli neuro fibrillari. Di interesse, le preparazioni istologiche di Alzheimer non comprendevano la regione entorinale e l ippocampo. Groviglio neurofibrillare al microscopio Il 3 novembre 1906 al Congresso del Southwest German Psychiatrists che si tenne a Tubingen, Alois Alzheimer riportñ i suoi dati clinici e patologici. La presentazione non attirñ alcuna attenzione o commento: l uditorio parve essere maggiormente interessato alla successiva relazione, sulla masturbazione compulsiva. Dopo la sua lettura non venne fatta alcuna domanda. Il Chiarman osservñ: a questo punto,salutiamo il collega Alzheimer, lo ringraziamo per le sue osservazioni, appare chiaro che non c á alcun desiderio per la discussione. Questa sua comunicazione venne poi pubblicata come abstract in una short paper. L anno seguente, nel 1907, Alzheimer pubblicñ la sua lettura sotto il titolo Una caratteristica grave malattia della corteccia cerebrale. In questo documento, egli diede la descrizione clinico-patologica della malattia di Auguste D: nel centro della cellula per il resto normale, spiccano una o piå fibrille per la loro caratteristica densitä e peculiare impregnabilitä. Numerosi piccoli foci miliari si riscontrano negli strati superiori. Essi sono determinati dal deposito di una peculiare sostanza nella corteccia cerebrale. Tutto sommato ci troviamo davanti una caratteristica malattia. Nella terminologia odierna, Alzheimer aveva individuato i grovigli e le placche. Nel capitolo sulle Demenze Senile e Presenile (7â Capitolo, 2â volume) della 8th edizione del suo Handbook of Psychiatry, Emil Kraepelin introdusse per la prima volta il termine Malattia di Alzheimer; egli distinse questa nuova malattia dalla demenza senile familiare. Egli notñ l incertezza del suo esatto inquadramento e a pag. 624 scrisse: L interpretazione clinica di questa Malattia di Alzheimer non á ancora chiara. Sebbene i reperti anatomici suggeriscono che abbiamo a che fare con una forma di demenza senile particolarmente seria, il fatto á che questa malattia iniziando occasionalmente giä prima dei 50 anni, sembra piuttosto contraddire questo. Non si sa se Kraepelin ha mai visto Auguste D. Rimane non chiaro il motivo che ha condotto a considerare la Malattia di Alzheimer come una entitä nosologica distinta dalla demenza senile. Egli ha basato la distinzione sulla giovane etä della paziente, sui gravi disturbi della parola, sui segni focali e sulla grave demenza come caratteristiche maggiormente distintive. Se Beach ipotizzñ che Kraepelin fece questo per ragioni scientifiche, perchä comprese che Alzheimer aveva scoperto una nuova malattia, altre opinioni fanno riferimento alla competizione esistente tra il suo dipartimento e quello di Arnold Pick di Praga ed il desiderio di enfatizzare le basi biologiche del disordine mentale e di mostrare il suo esempio dell esistenza di entitä di malattia naturale in contrasto con le teorie psicoanalitiche di Sigmund Freud. Una delle reali ragioni per l eponimo puñ essere stato il desiderio di Kraepelin di premiare il suo disinteressato collaboratore ed affermare il prestigio del laboratorio di Monaco.

6 Alzhemer E Perusini Tra il 1907 e il 1908, insieme con il suo giovane allievo italiano Gaetano Perusini ( ) che lavorñ come assistente nel laboratorio di Isto-Patologia della Clinica Psichiatrica di Monaco dal 1906 al 1911, Alzheimer studiñ i cervelli di altri tre pazienti con demenza presenile. I risultati comprendevano anche i reperti del cervello della Sig.ra Deter. La pubblicazione, scritta nel dicembre 1908, apparve nel 1909 con Perusini come unico autore sotto il titolo Sui reperti istologici e clinici di peculiari malattie mentali dell etä avanzata. In questa pubblicazione, parlando di Auguste D, Perusini trascrisse un estratto della storia clinica che á divenuta nuovamente eccitata ed emette urla terribili (Nov.1901), á in uno stato di paura, di ansia e completamente disorientata, violenta verso tutto (Feb.1902), completamente ribelle, urla e scalcia quando qualcuno le si avvicina (Giugno 1902). In questo lavoro e nei suoi successivi studi, Perusini diede il piå grosso contributo alla conoscenza neuropatologica e clinica della malattia che, in alcuni paesi, á anche denominata Demenza di Alzheimer-Perusini senza che fosse mai stata rivendicata la scoperta della nuova malattia. Perusini Per quasi 50 anni a seguito della presentazione del 1906, la Malattia di Alzheimer á stata relegata ad un ruolo minore in Psichiatria e in Neurologia ed á stata considerata come estremamente rara e limitata ai soggetti piå giovani mentre la demenza senile á stata da molti considerata come una esagerazione dell etä dovuta alle alterazioni aterosclerotiche nel cervello. La Demenza Senile e Presenile sono state ancora considerate come due distinte malattie fino al 1970: oggi gli studi clinico-patologici hanno chiarito che la Malattia di Alzheimer e la Demenza Senile sono parte dello stesso spettro di malattia e il nome di Alzheimer puñ essere legato per sempre con la piå comune causa di demenza. COSA C E DI NUOVO? Alzheimer ha descritto una nuova sindrome clinica o una variante di demenza senile? La malattia che aveva scoperto era semplicemente un processo legato all etä? Alzheimer stesso era insicuro se il caso di Auguste D rappresentasse una nuova entitä clinica; pensava di aver descritto una rara condizione e molto probabilmente aveva creduto che fosse semplicemente una forma peculiare di psicosi senile, una forma

7 atipica precoce di demenza senile. Egli aveva riportato alterazioni microscopiche nella corteccia di Auguste D descrivendo foci miliari di strutture extracellulari, che piå tardi saranno conosciute come placche e fasci intracellulari che saranno poi conosciute come grovigli neuro fibrillari. La descrizione di placche e grovigli non rappresentava nel 1906 una novitä. L esistenza di neurofibrille era giä nota da anni, anche nella demenza senile, ma non era stata ritenuta come un marker di malattia; in una comunicazione del 1905 Bianchi scrisse: la distruzione delle neuro-fibrille sembra essere piå estesa rispetto a quello che avviene nel cervello dei soggetti paralitici. Solomon Carter Fuller, un Psichiatra americano, riportñ la presenza di grovigli neuro fibrillari nella demenza senile ad un convegno dell American Medico-Psycological Association nel giugno del 1906, 5 mesi prima di Alzheimer. Il primo riferimento dell esistenza delle placche senili á contenuto in un documento di Paul Blocq e George Marinesco, che nel 1882 lavoravano alla Clinica Salpetriere di Parigi, a proposito di un paziente anziano affetto da Epilessia: nel loro studio descrissero la presenza di ammassi rotondi nella corteccia cerebrale ma non commentarono il loro possibile significato. Essi li chiamarono placche sclerotiche della nevroglia. Questa descrizione passñ senza fare notizia. Nel 1898, Redlich osservñ la stessa patologia in due casi di demenza senile denominandola come Sclerosi Miliare. A ciñ fece seguito una descrizione di Oskar Fisher(1907) di placche neuritiche nella demenza senile come caratteristiche specifiche. CONCLUSIONE Molto tempo á trascorso dalla comunicazione di Alzheimer nel 1906 e significativi progressi sono stati fatti in tutti i campi della malattia compreso le sue basi genetiche, la biologia molecolare e sperimentali con nuovi trattamenti come il vaccino diretto contro la proteina beta-amiloide. Oggi, possiamo affermare che Alzheimer sia stato al posto giusto e al tempo giusto e, probabilmente, puñ avere avuto una piccola idea che il suo nome sarebbe diventata una descrizione internazionalmente compresa di una malattia che colpisce milioni di persone in tutto il mondo. Traduzione e Grafica: Gennaro Barbato

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