Aspirin was registered and marketed in March A for Acetyl SPIRIN for Spirea.

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1 Aspirin was registered and marketed in March A for Acetyl SPIRIN for Spirea.

2 PRIME EVIDENZE DELL EFFETTO DEI FANS Nature New Biology vol J.R.VANE Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs J.B. SMITH & A.L. WILLIS Aspirin selectively inhibits prostaglandin production in human platelets Nel 1982 John Vane ha ricevuto il premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina S.H. FERREIRA, S. MONCADA & J.R. VANE Indomethacin and aspirin abolish prostaglandin release from the spleen

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4 Phospholipids COX-1/COX-2 inhibitors Glucocorticoids inhibit induction Arachidonate Phospholipase A 2 5-lipoxygenase inhibitors Cyclo-oxygenase Dual COX/5-LO 1 and 2 5-lipoxygenase inhibitors Cyclic endoperoxides 5-HPETE PGI 2 vasodilator, hyperalgesic, inhibits platelet aggregation TXA 2 stimulates platelet aggregation, vasoconstrictor Receptor antagonists LTA 4 LTB 4 (chemotaxin) PGF 2a PGD 2 PGE 2 broncoconstrictor, inhibits platelet vasodilator, myometrial aggregation, hyperalgesic contraction vasodilator LTC 4 LTD 4 LTE 4 Bronchoconstrictors, increase vascular permeability

5 Recettori per le prostaglandine

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7 Comparison of NSAID Binding Sites. Cox-1 Cox-2 M. Browner, et al, 1998, Roche Bioscience.

8 COX-1 Schematic Representation of the Structures of Cyclooxygenase 1 (COX-1) and Cyclooxygenase 2 (COX-2) COX-2 Globular domain Heme Heme Hydrophilic side pocket Hydrophobic channel Ile 523 Ile 434 His 513 Membrane binding domain Tyr 385 Arg 120 NSAIDs binding site = COX active site Val 523 Val 434 Arg 513 Membrane binding domain Tyr 385 Arg 120

9 IPOTESI INIZIALE SULLE COX STIMOLO FISIOLOGICO STIMOLO INFIAMMATORIO COX-1 COSTITUTIVA COX-2 INDUCIBILE TXA 2 PGI 2 PGE 2 PGE 2 FUNZIONI FISIOLOGICHE INFIAMMAZIONE

10 CICLOOSSIGENASI-2 Espressione inducibile in: Macrofagi Neutrofili Endotelio Fibroblasti Osteoblasti Epitelio bronchiale Microglia Espressione costitutiva in: Mucosa gastrica Endotelio Macula densa renale Epitelio tracheale Neuroni Testicoli

11 FISIOPATOLOGIA DELLE CICLOOSSIGENASI COX-1 COX-2 Infiammazione Funzionalità gastrointestinale Funzionalità renale Sintesi di trombossano Sintesi di prostaciclina Sviluppo neoplastico

12 Acido acetilsalicilico

13 Acido acetilsalicilico Inibitori della ciclossigenasi come antiaggreganti acetilazione irreversibile della serina 529 della COX-1 piastrinica relativa selettività verso COX-1 emivita plasmatica di ca 30 min effetto cumulativo e saturabile: 30 mg/die inibizione totale della sintesi di TXA2 in 1 settimana enzima acetilato nel circolo portale presistemico inibizione COX 1-2 endoteliale a livello sistemico effetto antiaggregante non dose-dipendente effetti collaterali dose-dipendenti dose inferiori a quelle antinfiammatorie mg effetto antiaggregante mg effetto antinfiammatorio 2-6 g effetto antireumatico (indipendente da inibizione COX)

14 Inibitori della ciclossigenasi come antiaggreganti Acido acetilsalicilico Chest, 2008

15 Inibitori della ciclossigenasi come antiaggreganti Acido acetilsalicilico Chest, 2008

16 Resistenza clinica all aspirina nel 5-45% dei pazienti

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18 Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei Effetti antiinfiammatori I FANS riducono quelle componenti dell infiammazione e della risposta immunitaria in cui i prodotti della PGHS-2 producono i fenomeni della vasodilatazione e dell edema. I farmaci antiinfiammatori non steroidei bloccano la sintesi delle prostaglandine. Effetti antipiretici Il meccanismo dell azione antipiretica sembra derivare dall inibizione della produzione delle prostaglandine nell ipotalamo. Effetti analgesici I FANS sono efficaci principalmente contro quei tipi di dolore nei quali le prostaglandine sensibilizzano i nocicettori, cioè nel dolore associato all infiammazione o al danno tissutale.

19 MECCANISMO D AZIONE DEI FANS SULLE COX Classe I: Meccanismo competitivo semplice (inibitori reversibili) Ibuprofene Piroxicam Naprossene Sulindac Nabumetone Classe II: Meccanismo competitivo tempo-dipendente (inibitori lentamente reversibili) Indometacina Flurbiprofene Diclofenac Coxib Classe III: Meccanismo competitivo irreversibile (inibitori irreversibili) Acido acetilsalicilico

20 IC50 COX1/COX2 Emivita (h) Dose (mg/die) Rofecoxib Celecoxib Diclofenac Nimesulide Meloxicam Piroxicam Indometacina Flurbiprofene Naprossene Ibuprofene Ac. Acetilsalicilico

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22 Ad alte dosi ASA e salicilato inibiscono IKK ed il rilascio di TNF Nature, 1998 Mol. Pharmacol. 1997

23 CONSIDERAZIONI SUGLI USI CLINICI DEI FANS QUALE FANS UTILIZZARE? The only currently available way of selecting the appropriate NSAID for a particular patient is therefore to try a succession of different ones Huskisson, 1985 Le differenze nell attività antinfiammatoria dei vari FANS sono modeste, ma vi sono considerevoli diversità nella risposta individuale dei pazienti Guida all uso dei farmaci, AIFA 2005

24 CONSIDERAZIONI GENERALI SUGLI USI CLINICI DEI FANS Diagnosi corretta Grande variabilità individuale Posologia individualizzata Forma farmaceutica Evitare le associazioni tra FANS Eventuali patologie associate Eventuali interazioni con altri farmaci Età del paziente Compliance del paziente

25 INDICAZIONI CLINICHE DEI FANS

26 CONSIDERAZIONI SUGLI USI CLINICI DEI FANS Nella patologia reumatica l uso dei FANS ha una triplice finalità: eliminare il dolore, combattere l infiammazione e ridurre le limitazioni funzionali, permettendo in tal modo un rapido sollievo al paziente ed il suo pronto reinserimento nelle attività di vita quotidiana. Si è diffuso il pericoloso concetto della loro facilità d uso che troppo spesso porta i pazienti all autoprescrizione con conseguenze talora potenzialmente gravi e rischiose. Nella stessa classe medica si è andato diffondendo tale concetto e sovente la scelta di un FANS è legata a motivi casuali, spesso secondo la moda e l estro del momento.

27 EFFETTI COLLATERALI DEI FANS Tossicità gastrointestinale Nefrotossicità Effetti cardiovascolari Epatotossicità Effetti sul sistema nervoso centrale Effetti ematologici Reazioni da ipersensibilità

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29 FATTORI DI RISCHIO PER LA GASTROPATIA DA FANS Età avanzata Sesso femminile Stress, ansia Alcool, tabacco FATTORI GENERALI Terapie concomitanti (anticoagulanti, corticosteroidi) FATTORI SPECIFICI Anamnesi positiva Gastrite concomitante (H. pylori) Turbe dello svuotamento gastrico

30 MECCANISMI DI DANNO EPITELIALE DA FANS EFFETTI SISTEMICI Inibizione della sintesi di prostaglandine effetti locali da inibizione sintesi PG riduzione della secrezione e della viscosità del muco riduzione della secrezione di bicarbonati alterazione del flusso ematico mucosale aumentata infiltrazione ed adesività dei PMN EFFETTI LOCALI (indipendenti da inibizione sintesi PG) Penetrazione intracellulare con effetto tossico diretto (trappola ionica) : farmaci acidi deboli Danno mitocondriale diretto aumento della permeabilità della mucosa GI

31 Ripartizione in base al pk del farmaco in base al ph del mezzo TRAPPOLA IONICA Meperidina

32 PREVENZIONE E TRATTAMENTO DELLA GASTROPATIA DA FANS MISURE DI PREVENZIONE Correzione di eventuali fattori di rischio Scelta del FANS meno gastrolesivo Evitare le associazioni tra FANS differenti Impiego di formulazioni gastroprotette TERAPIA H 2 -antagonisti, inibitori pompa protonica Antiacidi Analoghi sintetici delle prostaglandine

33 ?QUAL E IL FANS MENO GASTROLESIVO? I II III Ibuprofene Diclofenac Naprossene Ketoprofene Indometacina Piroxicam I = Garcia Rodriguez (1994) II = Langman (1994) III = Henry (1996)

34 ?QUAL E IL FANS MENO GASTROLESIVO?

35 Effetti renali dei Fans Gli effetti renali dei Fans sono particolarmente gravi in p. con insufficienza cardiaca, cirrosi, patologie renali Effetti da inibizione di sintesi di PG Alterazioni del flusso ematico renale riduzione funzionalità renale ritensione idrosalina Inibizione della sintesi di renina iperkaliemia.

36 Effetti cardiovascolari dei Fans

37 Effetti cardiovascolari dei Fans Effetti riportati in letteratura: infarto del miocardio ictus fibrillazione atriale ipertensione

38 Effetti respiratori dei salicilati Aumento del consumo di O 2 e di produzione CO 2 (muscolo scheletrico) da disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa Iperventilazione alveolare Alcalosi respiratoria L ingestione di alte dosi di salicilati (> 30 g) causa una intossicazione acuta caratterizzata da coma, convulsioni e collasso cardiocircolatorio

39 Reye s Syndrome Aspirina e salicilati sono controindicati nei soggetti < 20 anni affetti da febbre virale (influenza B > A) Evidenze epidemiologiche di associazione con sindrome di Reye, caratterizzata da encefalopatia acuta, insufficienza epatica ed infiltrazione lipidica del fegato e dell intestino

40 Tossicità acuta da paracetamolo L ingestione di alte dosi di paracetamolo (> g) causa necrosi epatica potenzialmente fatale Necrosi centrolobulare epatica (grandi quantità di Cyt P450) Aumento della tossicità da induzione farmaco-metabolica e nei soggetti con scarse riserve di glutatione Trattamento con acetilcisteina e/o metionina

41 Tossicità acuta da paracetamolo

42 FDA, September 2011

43 REAZIONI DI IPERSENSIBILITA

44 REAZIONI DI IPERSENSIBILITA Allergy, 2013

45 Indicazioni dell EMA Ottobre 2006 Londra 24 Ottobre 2006 COMUNICATO STAMPA DELL AGENZIA EUROPEA DEI MEDICINALI LA REVISIONE DELL AGENZIA EUROPEA DEI MEDICINALI CONCLUDE CHE IL RAPPORTO BENEFICIO-RISCHIO PER I FANS NON SELETTIVI RIMANE FAVOREVOLE I FANS non selettivi sono terapie importanti per il trattamento di artriti e altre condizioni dolorose. - Non è possibile escludere che i FANS non selettivi possano essere associati ad un modesto incremento del rischio assoluto per eventi trombotici, soprattutto quando usati ad alte dosi per un trattamento a lungo termine. - Il rapporto complessivo beneficio-rischio per i FANS non selettivi rimane favorevole se usati secondo quanto previsto dalle informazioni sul prodotto, in particolare sulla base del profilo complessivo di sicurezza del FANS non selettivo, e tenendo in considerazione i fattori di rischio individuali del paziente (es. gastrointestinali, cardiovascolari e renali).

46 Revisione del CHMP, 2007 NIMESULIDE

47 Novembre, 2010

48 Novembre, 2010

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51 Lancet, 2008

52 2004 Ritiro del Rofecoxib Dopo 18 mesi di trattamento con VIOXX 25 mg è stato osservato un aumento significativo del rischio di effetti vascolari cardiaci e cerebrali

53 Lancet, 2004

54 Indicazioni degli inibitori COX-2 Celecoxib dolore e flogosi in artrosi, artrite reumatoide, spondilite anchilosante mg/die per os Etoricoxib dolore e flogosi in artrosi, artrite reumatoide (30-60 mg/die p.o.) attacco acuto di gotta (120 mg/die per una settimana p.o.) Parecoxib dolore acuto postoperatorio 40 mg im o iv con un massimo di 80 mg/die

55 EMA, 2013

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