IL BAMBINO CON I.R.R. PASSATO, PRESENTE, E FUTURO

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1 IL BAMBINO CON I.R.R. PASSATO, PRESENTE, E FUTURO Paola Marchisio UOSD Pediatria ad Alta Intensità di Cura, Università degli Studi di Milano Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico

2 Sofia ha 3 anni e mezzo Milano, 23 novembre 2015 I visita la mamma racconta: 6-8 episodi di otite (ultimo a giugno 2015) raffreddore persistente da inizio settembre due episodi di bronchite asmatica in inverno una rinosinusite a marzo 2015 frequenta la scuola materna a tempo pieno ha un fratello di 6 anni usa il ciuccio cresce bene; mai ricoveri

3 incidenza annuale media di infezioni respiratorie per classe di età Heikkinen T & Järvinen A. Lancet 2003; 361: malattie per persona per anno 6 4 Fino al 25% dei bambini di età inferiore a 5 anni nei paesi industrializzati hanno infezioni respiratorie ricorrenti (non è una malattia rara) 2 < età [anni] Dipartimento di Pediatria Università di Firenze

4 Infezioni respiratorie ricorrenti (IRR) : diverse definizioni 6 infezioni respiratorie in un anno 1 infezione delle alte vie al mese da settembre ad aprile 3 infezioni delle basse vie in un anno Età < 3 anni Età > 3 anni Tutte le età In assenza di condizioni patologiche di base che possano giustificare la ricorrenza 8 IVAS /anno 6 IVAS/anno 2 IVAI/anno Korppi M, Pediatr. Pulmonol De Mattia D, Immunopharmacol. Immunotoxicol Valleron AJ, Develop. Biol. Standard 1992 A.Ugazio. Il bambino con infezioni ricorrenti. 2003

5 Necessita di anamnesi accurata supportata da: dati clinici documentati ed oggettivi criteri diagnostici rigorosi (attenzione soprattutto a otite media acuta e rinosinusite) In mancanza di anamnesi: follow-up per 2-4 mesi (deve essere escluso dalla definizione di IRR il bambino che presenta solo una breve serie di ricorrenze limitate nel tempo)

6 EZIOLOGIA DELLE INFEZIONI RESPIRATORIE RICORRENTI I virus (RVS, Rhinovirus, virus influenzali, adenovirus, parainfluenzali, metapneumovirus ma non solo... enterovirus emergenti) sono i principali agenti eziologici delle infezioni respiratorie ricorrenti (80%) Alcuni patogeni respiratori batterici quali Streptococcus pneumoniae (principale agente eziologico della CAP),Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae e Streptococcus pyogenes possono giocare un ruolo di rilievo

7 L impatto negativo delle infezioni respiratorie ricorrenti malessere fisico del bambino in fase acuta di malattia uso inappropriato di antibiotici (aumento resistenze e effetti collaterali) uso inappropriato di altri farmaci (mucolitici, steroidi, decongestionanti, terapie alternative) consulti di specialisti (ORL, allergologi) e NON accessi in PS (20% delle consultazioni mediche) ospedalizzazioni frequenti alterata qualità di vita per la conseguente medicalizzazione possibile disturbo dell'evoluzione psicologica (meno giochi all aperto!) malessere psicologico della famiglia conseguenze economiche per la famiglia e la società per le assenze da scuola e perdita di lavoro dei genitori (costo stimato di un episodio euro in Italia)

8 THE FIRST CAUSE OF RECURRENT INFECTIONS IN CHILDREN IS... CHILDHOOD ITSELF (J.G. Wheeler 1996)

9 % del valore nell adulto 100 classi immunoglobuliniche per età Chiappini E & de Martino M. Immunity development. In [Nicoletti I & Tanner JM Eds] Physiological and Pathological Auxology. Nicomp L.E. Publ: London IgM IgG materne IgG IgA Immunità umorale e fagocitica raggiunge la massima efficacia nel 5-6 anno di vita (ma IL12 a 10 anni) età [anni] Dipartimento di Pediatria Università di Firenze

10 De Martino, Pediatr Allergy Immunol 2007;18: 3 Recurrent respiratory infections children have no significant alteration of immunity

11 THE FIRST CAUSE OF RECURRENT RESPIRATORY INFECTIONS IN CHILDREN IS... CHILDHOOD ITSELF (J.G. Wheeler 1996) WAIT AND SEE

12 STRATEGIE PREVENTIVE Per ridurre l impatto delle infezioni respiratorie in età pediatrica abbiamo a disposizione due strategie 1.Eliminare i fattori favorenti 2.Utilizzo degli immunostimolanti/modulanti

13 Fattori di rischio per IRR in 286 bambini di età fra 3 e 6 anni. 25 anni fa de Martino M, Galli L, Vierucci A. The child with recurrent respiratory infections. in: Pathogenesis and Control of Viral Infections, Raven Press: New York 1989 asilo nido scuola materna fumo dei conviventi area ad elevata industrializzazione per ogni fratello più grande microinquinamento domestico adjusted odds ratio e limiti di confidenza al 95% Dipartimento di Pediatria Università di Firenze

14 Attuali JESENAK M et al 2012

15 Suckling on a pacifier increases the reflux of nasopharyngeal secretions into the middle ear Changes in the dental structure can cause dysfunction of the Eustachian Tube

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17 Ciprandi G et al, Pediatr Allergy Immunol 2006: 17:

18 < 20 ng/ml = < 50 nmol/l - < 30 ng/ml = < 75 nmol/l

19 Immaturità immunologica infezioni respiratorie ricorrenti Gruppo PINF 2010

20 asilectomia Immaturità immunologica infezioni respiratorie ricorrenti Gruppo PINF 2010

21 Immaturità immunologica infezioni respiratorie ricorrenti Gruppo PINF 2010

22 De Martino, Pediatr Allergy Immunol 2007;18: 3 Fattori di rischio RRI children have no significant alteration of immunity ma la risposta immunitaria raggiunge la massima efficacia nel 5-6 anno di vita Aumentata suscettibilità Infezioni virali

23 De Martino, Pediatr Allergy Immunol 2007:18: 3 Fattori di rischio 2 settimane Aumentata suscettibilità OMA CAP Immunodeficit transitorio secondario Infezioni virali

24 nessun difetto [n: 6 = 10.9 %] 1 difetto [n: 20 = 36.3 %] 3 difetti [n: 8 = 14.7 %] 2 difetti [n: 21 = 38.1 %] * deficit parziale di: IgA sottoclassi di IgG C 4 C 2 lectina legante il mannosio linfociti B linfociti T CD4 + cellule NK risposta ad antigeni polisaccaridici Dipartimento di Pediatria Università di Firenze

25 Alterations in immune system observed in children with recurrent respiratory tract infections JESENAK M et al. Chapter 8 Infectious Diseases open access DOI: /19422

26 PROFILO METABOLOMICO DI BAMBINI CON INFEZIONI RESPIRATORIE RICORRENTI Gruppo Prof Baraldi SIMRI ottobre 2015 Analisi metabolomica di un campione di urine, per identificare la presenza di profili di metaboliti caratteristici di bambini con IRR 3D PLS-DA Score plot che dimostra la separazione tra il gruppo di bambini con IRR (in blu) e i controlli sani (in verde).

27 STRATEGIE PREVENTIVE Per ridurre l impatto delle infezioni respiratorie in età pediatrica abbiamo a disposizione due strategie 1.Eliminare i fattori favorenti 2.Utilizzo degli immunostimolanti

28 grazie a R. Di Marco, 2013 Razionale dei farmaci immunostimolanti Maturazione della cellula dendritica Aumentata espressione sulla sua superficie dei TLR e delle molecole HLA di classe II Produzione di IL1, IL6 e IL12 Differenziazione dei linfociti T Th1

29 Cochrane Library 2011, issue 6

30 Numero esiguo di studi RCT di efficacia clinica con buona qualità metodologica Numerosità di patologie la cui prevenzione viene contemporaneamente studiata (esiguo campione per patologia) molte criticità Pazienti eterogenei (età. patologie associate) e spesso campione ridotto Molti fattori confondenti: stagionalità, numero di conviventi, asma/allergie, fumo passivo, comunità Uso di scale di rilevazione dei sintomi non validate Diversità degli schemi di trattamento Eterogeneità statistica Lavori pubblicati su riviste a basso IF o senza referees Lavori nuovi con vecchi risultati riassemblati Mancanza di dati solidi e aggiornati di capacità di immunostimolazione

31 Penso sia giusto affrontare un problema frequente non sempre banale e sicuramente con impatto negativo sul bambino e la sua famiglia fare qualcosa per le IRR ma come?

32 Come integrare le nuove conoscenze con la nostra pratica clinica quotidiana? Su quali elementi baso le mie decisioni? immunostimolazione in vitro Immunostimolazione in vivo modelli animali bambini adulti anziani tutta la patologia respiratoria campione ampio IRR OMAR wheezing ricorrente campione limitato solo review di studi precedenti nuovi dati sperimentali disegno sperimentale rigoroso disegno sperimentale lacunoso prodotti riconoscibili e standardizzati mix di prodotti popolazione italiana (stessi FR) solo popolazione straniera prevenzione terapia

33 Come integrare le nuove conoscenze con la nostra pratica clinica quotidiana? «evidence is evidence» immunostimolazione in vitro Immunostimolazione in vivo modelli animali bambini adulti anziani tutta la patologia respiratoria campione ampio IRR OMAR wheezing ricorrente campione limitato solo review di studi precedenti nuovi dati sperimentali disegno sperimentale rigoroso disegno sperimentale lacunoso prodotti riconoscibili e standardizzati mix di prodotti popolazione italiana (stessi FR) solo popolazione straniera prevenzione terapia

34 Due strategie da integrare nella nostra pratica quotidiana PREVENZIONE DELLE IRR IMMUNOMODULAZIONE IN FASE ACUTA CON PROLUNGAMENTO DELL EFFETTO IN FASE CONVALESCENZIALE

35 OM-85 lisato batterico

36 75 children with recurrent wheezing 1 to 6 years old. In the OM85 group significantly reduced incidence of wheezing attacks (-37.9 %) OM-85 BV also reduced the mean incidence of ARTIs (- 31.4%)

37 Lisato di frazioni ribosomiali

38 Fiocchi A et al, Allergy Asthma Proc 2012;33:197 RCT multicenter study on 164 socialized children (2-5 yrs) treated with D53 or placebo for 6 months and followed-up for additional 6 months Group A: <5 episodes ARTI/yr Group B: >5 episodes ARTI/yr In children with five or less RRIs (group A) the duration of the infectious episodes was significantly shorter with D53 than with placebo (1 day p = 0.015) The proportion of patients reporting no respiratory infectious episodes with RCIM at 6 and 12 months was also significantly larger in group A (20.4% versus 4.4% placebo; p = 0.028) No such differences were found in children with more than five RRIs in the preceding year (group B)

39 PIDOTIMOD Tipo di molecola: dipeptide sintetico Essendo un composto di sintesi è puro, la sua struttura è identica in tutti i lotti di produzione

40 THE PAST Autore Tipologia Pazienti Trattamento Conclusioni Burgio GR. Arzneimittelforschung Motta G. Arzneimittelforschung Passali D. Arzneimittelforschung Caramia G. Arzneimittelforschung Careddu. Arzneimittelforschung RTC doppio cieco con placebo multicentrico RTC doppio cieco con placebo RTC doppio cieco con placebo multicentrico RTC doppio cieco con placebo multicentrico RTC doppio cieco con placebo multicentrico 101 bambini (2-13 anni) 235 bambini (3-14 anni) 416 bambini (3-14 anni) 120 bambini (2-8 anni) 748 bambini (3-14 nni) 400 mg/die per 60 gg Riduzione del numero di pz con sintomi di IR delle alte e basse vie 800 mg/die per 15gg poi 400 mg/die per 60 gg Riduzione del numero di tonsilliti 400 mg/die per 60 gg Riduzione dei giorni di febbre, della severità degli episodi acuti, nel numero di ATB e dell assenteismo. 400 mg per 2 volte al giono per 15 gg, 400 mg/die per 60 gg Più rapido miglioramento clinico, riduzione delle ospedalizzazioni, delle ricadute e dell uso di ATB. In caso di ricaduta risposta clinica più rapida 400 mg/die per 60 gg Riduzione del numero di IRR, dell uso di ATB e di farmaci sintomatici. Meno assenteismo Autore Tipologia Pazienti Trattamento Conclusioni La Mantia. J Chemother 1999 Pz trattati vs nn trattati 14 bambini con Sindrome di Down (3-13 anni) 400 mg/die per 60 gg Riduzione del numero di gg di febbre, delle severità delle IR, dell uso di ATB e di antipiretici

41 Studio prospettico randomizzato a gruppi paralleli gruppo Trattati ( 78 bambini, 400 mg/die) vs gruppo controllo (79 bambini) (età range 3-6 anni) (50% allergici) Schema di trattamento: T 0 T1 T3 30 gg 150 gg gr.a Pidotimod 1 flaconcino/die Follow Up gr.b Amoxi+ clavulanico x 10 gg Follow Up

42 Proporzione di bambini con infezioni respiratorie p < 0.05 % p < 0.05 p < 0.05

43 Studio prospettico randomizzato a gruppi paralleli gruppo Trattati ( 45 bambini, 400 mg/die) vs gruppo non Trattati (44 bambini) (età 4.9 anni, range 3-10 anni) Schema di trattamento: T 0 T1 T2 T3 30 gg 30 gg 60 gg gr.a Pidotimod 1 flaconcino/die Follow Up gr.b nessun trattamento Follow Up Periodo di studio: novembre febbraio

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45 WORK COMPLETED accepted in IJP Protocollo sperimentale N : 1/2013 Codice EudraCT N : Coordinatore GV Zuccotti con pediatri di famiglia di SICCUP LOMBARDIA e CESPER Veneto Valutare l efficacia di Pidotimod (400 mg x 2/die x 10 giorni al mese per 6 mesi da ottobre ad aprile) nella prevenzione delle infezioni respiratorie in bambini sani in termini di riduzione di numero di infezioni respiratorie durante il periodo dello studio in confronto al gruppo trattato con placebo.

46 Excluded: 1) exposition to passive smoking, 2) siblings attending day-care centers, 3) congenital abnormalities of the respiratory tract, 4) immunological congenital or acquired disease, 5) cardiovascular disease, 6) neurological disease, 7) hematological disease, 8) renal diseases, 9) cystic fibrosis, 10) Down syndrome and 11) previous use of immunostimulants. Healthy Caucasian 3-yr-old children who had never attended day-care centers

47 REDUCTION of 22% of respiratory infections

48 Reduction 44% in the use of antibiotics

49 Due schemi di prevenzione delle IRR con pidotimod 400 mg/die per uno due mesi in autunno 400 mg x 2/die per 10 giorni al mese da ottobre ad aprile

50 Due strategie da integrare nella nostra pratica quotidiana PREVENZIONE DELLE IRR IMMUNOSTIMOLAZIONE e IMMUNOMODULAZIONE IN FASE ACUTA CON PROLUNGAMENTO DELL EFFETTO IN FASE CONVALESCENZIALE

51 Valutare la capacità di PIDOTIMOD di modulare le risposte immuni in bambini con sindrome di Down vaccinati con vaccino influenzale stagionale ( ) Studio randomizzato controllato: 35 bambini affetti da Sindrome di Down, età: 3-10 anni, randomizzati (1:1) a ricevere Pidotimod 400 mg, somministrato oralmente 1/die per 90 giorni o placebo. Al baseline vaccinazione con una singola dose di vaccino antiinfluenzale virosomiale-adiuvato. Le risposte immuni innate ed adattative sono state valutate al baseline e 3 mesi dopo l arruolamento.

52 N Fold RISULTATI: Espressione di geni delle risposte immuni innate e adattative PIDOTIMOD induce una significativa up-regolazione di geni coinvolti nella chemiotassi, nell attività antimicrobica e nell infiammazione. PIDOTIMOD modula positivamente le risposte immuni innate determinando un più efficace controllo delle fasi iniziali dell infezione.

53 POLMONITE (CAP) - epidemiologia La polmonite di comunità (CAP) è una delle più comuni malattie dell età pediatrica La CAP è la seconda causa di morte nei bambini che vivono nei Paesi in via di sviluppo («the leading killer») La CAP rappresenta una delle più frequenti ragioni di richiesta di assistenza ospedaliera nei Paesi industrializzati (in Europa 2,5 milioni casi, dal 3 al 18% dei ricoveri)

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55 Pidotimod 400 mg x 2 volte al giorno x 1 mese e successivamente 400 mg/die per 1 mese In associazione a terapia con azitromicina

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58 OBIETTIVI In bambini con CAP trattati solo con terapia antibiotica rispetto a bambini con CAP trattati con PIDOTIMOD in aggiunta alla terapia antibiotica: valutare la risposta clinica, in termini di raggiungimento della stabilità; valutare gli effetti clinici del trattamento con PIDOTIMOD in aggiunta alla terapia antibiotica sui marker infiammatori (PCR, PCT); analizzare gli effetti immunomodulatori del PIDOTIMOD in aggiunta alla terapia antibiotica in pazienti affetti da CAP. September 2015

59 MATERIALI e METODI Studio pilota monocentrico randomizzato in doppio cieco controllato inverno pazienti (età > 3 anni) ricoverati per CAP medio-grave e confermata da Rx torace e randomizzati in due schemi di trattamento: Terapia antibiotica + PIDOTIMOD Terapia antibiotica Terapia antibiotica: Amoxicillina + Acido clavulanico 80 mg/kg/die per os in 3 somministrazioni/die in associazione a claritromicina 15 mg/kg/die in 2 somministrazioni /die per os per giorni PIDOTIMOD: 400 mg x 2 volte/die per os per 10 giorni Valutazioni immunologiche al basale e a T3, T5 e T21 giorni

60 PIDOTIMOD up-regola l espressione di molecole co-stimolatorie CD80 e CD86 e la maturazione delle Cellule Dendritiche p= p= p= p= p= p< terapia p= Stimolazione con lipopolisaccaridi (controllo positivo) con componenti antigeniche dei Gram negativi

61 PIDOTIMOD up-regola l espressione di molecole co-stimolatorie CD80 e CD86 e la maturazione delle Cellule Dendritiche p= p< p= p= p= p= p= p= p= terapia p= p= p= p= Stimolazione con pool di peptidi di pneumococco (antigeni specifici per CAP)

62 PIDOTIMOD up-regola l espressione di TLR2 e TLR4 in monociti p= p= p= p= TLR : «allerta» per riconoscimento patogeni

63 PIDOTIMOD stimola la produzione di IL-12 e TNF-a* in cellule dendritiche stimolate da pneumo p= p= p= p< p= * indirizzano la maturazione dei linfociti verso differenziazione Th1 p= p= p= p=0.007

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65 PROFILO METABOLOMICO DI BAMBINI CON INFEZIONI RESPIRATORIE RICORRENTI Gruppo Prof Baraldi SIMRI ottobre 2015 Analisi metabolomica di un campione di urine, per identificare la presenza di profili di metaboliti caratteristici di bambini con IRR pre e post terapia di 3 mesi con Pidotimod. Dopo la terapia, i bambini con IRR non risultavano più significativamente differenti rispetto ai controlli sani. 3D PLS-DA Score plot che dimostra la separazione tra il gruppo di bambini pre Pidotimod (in blu) e il gruppo post (in rosso).

66 Altri immunomodulanti ma attenzione alle evidenze pediatriche Solo due esempi

67 ALTRI IMMUNOMODULANTI LATTOFERRINA Antivirale Antibatterico Immunomodulante Anti-infiammatorio ECHINACEA Immunomodulante Proliferazione delle cellule del Sistema Immunitario, stimolazione della fagocitosi granulocitaria, aumentano la produzione di Citochine infiammatorie (in particolare TNFa, IL-1, IL-6, Interferon-, NO Anti-infettivo RESVERATROLO Blocca la replicazione virale Inibisce alcuni mediatori dell infiammazione Stimola la funzione immunitaria Potente antiossidante ZINCO Essenziale per il funzionamento di molti enzimi e mediatori cellulari Contribuisce alla stabilizzazione della MB cellulare Regola l apoptosi dei linfociti Coinvolto in molti meccanismi immunitari PROBIOTICI Immunoesclusione, immunoregolazione, immunoeliminazione a livello locale VITAMINA D Ruolo nell omeostasi del sistema immunitario regolando direttamente e indirettamente la proliferazione, la differenziazione e la funzione delle cellule immunitarie

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71 BNI BNI

72 Taylor JA et al. JAMA 2003;290: children (2 to 11 yrs) Double-blind Echinacea or placebo for up to 3 URIs over a 4-month period (begun at the onset of symptoms and continued throughout the URI, for a maximum of 10 days)

73 EFFICACY AND SAFETY OF ECHINACEA PURPUREA IN TREATING URTIs IN CHILDREN Taylor JA et al. JAMA 2003;290: Echinacea purpurea, as dosed in this study, was not effective in treating URI symptoms in patients 2 to 11 years old, and its use was associated with an increased risk of rash (7.1% of the URI treated with echinacea and 2.7% in those treated with placebo, p=.008)

74 Cohen HA et al Arch Pediatr Adolesc Med 2004;158: 217

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77 Efficacy of vitamin D U/day in children 1 5 yrs with a history of raom ALL episodes Controls Treated with vitamin D uncomplicated AOM episodes Time (days after randomisation) complicated with othorrea AOM episodes Controls Treated with vitamin D Time (days after randomisation) Marchisio P et al. PIDJ 2013 Controls Treated with vitamin D Time (days after randomisation)

78 2013

79 2013

80 Esacerbazione asma in Polonia 2. Polmonite in Afghanistan 3. Polmonite in Afghanistan (dose elevata) 4. Influenza in Giappone 5. IVAI in Mongolia

81 September 2015

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86 NON TOLLERARE CONSIDERARE IL COSTO (spesso non trascurabile) INCORAGGIARE MONITORAGGIO INCORAGGIARE ALTRE OPZIONI

87 THE FIRST CAUSE OF RECURRENT INFECTIONS IN CHILDREN IS... CHILDHOOD ITSELF (J.G. Wheeler 1996) From WAIT AND SEE DO THE BEST YOU CAN BASED ON PEDIATRIC, WEIGHED AND SHARED EVIDENCE MEDICINE

88 grazie per l attenzione