In questa slide sono riportati gli obiettivi del modulo 3.

Transcript

1 1

2 In questa slide sono riportati gli obiettivi del modulo 3. 2

3 La terapia farmacologica della rinite allergica (RA) si basa sull impiego associato di antistaminici per via orale e di glucocorticoidi per via inalatoria oltre che, eventualmente, nei casi di sensibilizzazione allergica, dell immunoterapia specifica. La terapia con glucocorticoidi si combina, infatti, in maniera ottimale con gli antistaminici di ultima generazione (desloratadina e levocetirizina), che si assumono per via orale, mentre l azelastina è particolarmente attiva per somministrazione inalatoria endonasale. È utile anche l associazione di antileucotrienici, come il montelukast. Le terapie associate con glucocorticoidi e antistaminici, effettuate con continuità e tempi protratti, riescono a ridurre nel rinopatico i rischi di insorgenza di asma. Allorché l asma è clinicamente evidente, la terapia della RA va ovviamente integrata a seconda della gravità, utilizzando farmaci di base e sintomatici in varia associazione tra loro, come glucocorticoidi inalatori e antileucotrienici, nonché broncodilatatori beta2-stimolanti. 3

4 Gli antistaminici agiscono con antagonismo competitivo con l istamina a livello recettoriale, inibendo gran parte dell attività di questo mediatore. Dopo la sintesi delle molecole di prima generazione (tripelennamina, clorferinamina), negli anni 80 vennero immessi in commercio composti che furono definiti di seconda generazione (terfenadina, astemizolo, oxatomide, cetirizina e loratadina e, successivamente, acrivastina, azelastina, mizolastina, ebastina e fexofenadina), ottenuti modificando le catene laterali delle molecole precedenti. Gli antistaminici vengono perciò abitualmente classificati in tre gruppi sulla base delle caratteristiche farmacologiche e dei tempi di commercializzazione. In tempi relativamente più recenti sono state sintetizzate la desloratadina e la levocetirizina, che si posizionano come antistaminici di terza generazione e presentano caratteristiche farmacologiche non solo di inibizione dell azione dell istamina, ma anche di attività antinfiammatoria. Ancora più recentemente è stata sintetizzata e commercializzata una nuova molecola, la bilastina. 4

5 L'attività definita antinfiammatoria dei farmaci di nuova generazione rappresenta un aspetto cruciale considerando che l istamina, per quanto rivesta un ruolo fondamentale nella cascata di eventi che caratterizzano la risposta allergica, rappresenta solo uno dei mediatori della flogosi. Ne consegue che l attività antistaminica di un farmaco, per garantire risultati terapeutici migliori, deve essere associata a quella più complessa antiallergica o comunque antinfiammatoria. La sintomatologia nasale, in effetti, e in particolare quella più fastidiosa come la congestione, deriva non tanto dalle reazioni allergiche immediate quanto da quelle tardive, che sono indotte non solo dall istamina, ma anche da altri mediatori chimici e da eventi vascolari. 5

6 Gli agenti di prima generazione, pur possedendo buona efficacia clinica, inducevano rilevanti effetti collaterali sul sistema nervoso centrale e a carico di altri distretti e necessitavano di più somministrazioni giornaliere per la breve emivita. Gli antistaminici di ultima generazione presentano marginale o nullo effetto sedativo e si caratterizzano per la rapida insorgenza dell azione farmacologica e la maggiore durata nel tempo. 6

7 Gli steroidi nasali sono raccomandati per il trattamento della RA in adulti e bambini e sono i farmaci più efficaci nella RA. I corticosteroidi nasali, tra cui beclometasone, sono efficaci sull ostruzione. Il massimo effetto richiede ore, ma possono agire sui sintomi già a partire dalle 12 ore circa. 7

8 Per quanto riguarda la gravidanza alcune metanalisi concludono che gli steroidi inalatori non aumentano il rischio di parto pretermine, malformazioni, basso peso o ipertensione gravidica. La prescrizione di steroidi nasali in gravidanza dovrebbe comunque avvenire soltanto se strettamente necessaria, e dopo attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio, evitando il loro impiego nel primo trimestre. Beclometasone può essere somministrato nei trimestri successivi di gravidanza soltanto in caso di effettiva necessità e sotto diretto controllo del medico. 8

9 Sulla base di alcune evidenze si può affermare che l uso di montelukast in pazienti affetti, oltre che da asma bronchiale, da RA, induce benefici non solo a livello delle vie aeree inferiori, ma anche a livello di quelle superiori. In altri termini, i soggetti che presentano sintomi di entrambe le patologie vedono frequentemente ridursi non solo l ostruzione bronchiale, ma anche quella nasale. 9

10 La terapia dell asma, a prescindere dagli obiettivi clinici, deve tenere presente due concetti fondamentali. Innanzitutto la gravità della malattia può variare nel tempo, con possibili fasi di remissione intervallate da fasi di esacerbazione della sintomatologia in dipendenza da numerose variabili: es. esposizione a elevate concentrazioni ambientali di allergeni e altri agenti ad attività proinfiammatoria (fumo, gas inquinanti e così via), infezioni virali, condizioni climatiche peculiari, condizioni psicofisiche del paziente. In secondo luogo la terapia deve tendere a risolvere il substrato flogistico, utilizzando farmaci antinfiammatori, per cui il precedente orientamento di limitare la cura alla reversibilità delle crisi con broncodilatatori beta2-stimolanti è, ad oggi, giustificato solo nel trattamento di alcune forme di asma intermittente. Le linee guida internazionali (GINA, Global Initiative on Asthma) suggeriscono uno schema di trattamento orientato a ottenere un obiettivo principale, che è costituito dal controllo clinico-funzionale dell asma, ove per controllo si intendono l eliminazione dei sintomi e delle riacutizzazioni, il miglioramento funzionale respiratorio e l abolizione del ricorso a terapia sintomatica con broncodilatatori a breve durata d'azione. 10

11 I farmaci attualmente disponibili per la terapia dell asma si possono classificare in più categorie, qui illustrate, e sono costituiti dai corticosteroidi inalatori, i beta2-agonisti a breve e a lunga durata d azione e gli antagonisti recettoriali dei leucotrieni. Altri farmaci sono utili in sottocategorie di pazienti, tra cui: i corticosteroidi orali indicati nel trattamento delle riacutizzazioni o delle forme più severe, in aggiunta alla restante terapia; omalizumab (anticorpo monoclonale anti-ige), sempre in pazienti con asma allergico di difficile controllo; teofillina non è raccomandata nei bambini e nelle linee guida GINA 2014 si configura come opzione alternativa negli step 2, 3 e 4. 11

12 Attualmente in Italia sono disponibili vari tipi di corticosteroidi inalatori (beclometasone, budesonide, flunisolide, ciclesonide, mometasone e fluticasone), presenti in diverse formulazioni e somministrabili con diversi inalatori. Tra essi è importante ricordare in particolare che beclometasone dipropionato è caratterizzato da potente attività antinfiammatoria e ridotta attività mineralcorticoide. 12

13 I corticosteroidi inalatori esercitano i loro effetti sulle vie aeree degli asmatici attivando recettori specifici, sì da regolare in modo diretto o indirettamente la trascrizione di taluni geni. I glucocorticoidi, essendo lipofili, attraversano rapidamente la membrana cellulare per diffusione passiva, interagendo con il recettore che è ubicato nel citoplasma delle cellule bersaglio. Questo recettore, legandosi ai glucocorticoidi, trasloca nel compartimento nucleare. Il recettore inattivo, non occupato cioè dal glucocorticoide, è legato a un complesso proteico costituito da due molecole di proteine di stress (heat shock protein), una proteina della classe delle immunofilline e altre proteine inibitorie. Le heat shock protein hanno il compito di evitare che il recettore non occupato si localizzi all interno del nucleo. 13

14 Quando i glucocorticoidi si legano al recettore specifico, le proteine da stress si dissociano, per cui il complesso attivato costituito dal glucocorticoide e dal recettore penetra nel nucleo ed è possibile quindi il legame con il DNA. La tappa successiva prevede l attivazione dell apparato transcrizionale preposto alla sintesi proteica: l associazione del complesso attivo con il DNA modifica l espressione del gene inibendo la sintesi di mediatori e citochine ad azione proinfiammatoria. Il razionale di impiego dei glucocorticoidi per via inalatoria (CSI) si basa non solo sulla necessità di far giungere questi prodotti a contatto diretto con le mucose delle vie aeree infiammate nell asma, sia essa a substrato eziopatogenetico allergico che di tipo cosiddetto intrinseco, ma anche sulla possibilità di ridurre il rischio di insorgenza di effetti collaterali che possono emergere quando si utilizza la terapia steroidea per via sistemica. Numerosi studi hanno consentito, infatti, di evidenziare che l uso dei CSI riduce notevolmente il rischio di insorgenza di questi effetti. 14

15 La decisione di iniziare un trattamento regolare dipende dalla gravità dell asma al momento della prima osservazione e dalla frequenza e gravità delle riacutizzazioni. È importante tener presente che occorrerebbe utilizzare in primis la minima dose efficace di farmaco piuttosto che iniziare la terapia con alte dosi di farmaci (indipendentemente dal livello di gravità), allo scopo di mettere rapidamente sotto controllo la malattia e ridurre successivamente le dosi. Stabilito un trattamento farmacologico individuale a lungo termine, l adeguamento della terapia nel tempo si deve basare sul raggiungimento del controllo dell asma, e prevede variazioni di trattamento tra livelli, ovvero step (sia in step-up sia in step-down), o all interno dello stesso step. Lo scopo è di raggiungere gli obiettivi della terapia con la minore quantità possibile di farmaci e con gli schemi terapeutici più semplici. Le linee guida GINA consigliano un approccio progressivo per step o a gradini alla terapia farmacologica, scegliendo le opzioni migliori (per ciascun paziente) all interno dello step prescelto sulla base della gravità. 15

16 Per ogni paziente asmatico il trattamento deve essere adattato in modo continuo in base alla valutazione del livello di controllo raggiunto: se con il regime terapeutico in atto non si raggiunge il controllo, il trattamento farmacologico deve essere aumentato (step-up) fino al raggiungimento del controllo. Quando il controllo dell asma è stabile da almeno tre mesi si può procedere allo stepdown. A ogni livello di trattamento devono essere previsti farmaci sintomatici al bisogno, per ottenere una rapida risoluzione dell eventuale riacutizzazione dei sintomi. Nello step 1 non è consigliata nessuna terapia regolare, ma soltanto il ricorso occasionale al farmaco per il sollievo dei sintomi. Dallo step 2 allo step 5 i pazienti richiedono uno o più farmaci di fondo per tenere sotto controllo i sintomi ed evitare riacutizzazioni. I pazienti che non raggiungono un accettabile livello di controllo allo step 4 possono essere considerati soggetti affetti da asma di difficile controllo: in questi pazienti l obiettivo è quello di raggiungere il miglior livello di controllo possibile (con la minore limitazione possibile dell attività fisica e con il minor numero di sintomi giornalieri), minimizzando i potenziali effetti collaterali del trattamento. L uso di omalizumab (anticorpo monoclonale anti-ige) è limitato allo step 5 nei pazienti allergici ad allergeni perenni e con determinati livelli di IgE sieriche. Le associazioni formoterolo/budesonide e beclometasone/formoterolo possono essere usate sia regolarmente sia come uso aggiuntivo al bisogno (terapia di mantenimento e al bisogno), con buoni risultati in termini di controllo e di prevenzione delle riacutizzazioni. 16

17 Gli erogatori pressurizzati predosati vennero introdotti in commercio nella seconda metà del secolo scorso utilizzando gas propellenti, come i clorofluorocarburi (CFC), i cosiddetti freons. Essendo però i CFC tra i responsabili della riduzione dello strato di ozono protettivo in stratosfera, sono stati sostituiti, unicamente per ragioni ecologiche, con propellenti non CFC come gli idrofluoroalcani (HFA). Nelle bombolette classiche le particelle fuoriescono a una velocità molto elevata, anche superiore ai 100 km/h, per cui occorrerebbe tenere correttamente la bomboletta non in bocca, ma distante dalle labbra. Se invece la bomboletta è tenuta tra le labbra, gran parte delle particelle erogate si fermerà nel cavo orale e nell orofaringe, mentre solo il 10-15% raggiungerà le vie aeree inferiori. È importante educare i pazienti a evitare errori di inalazione, essendo comuni soprattutto difficoltà di coordinazione, come l inalare prima o dopo l attivazione e non in concomitanza, o spruzzare più volte durante la stessa inalazione. 17

18 Il progresso ha portato all introduzione di innovazioni che hanno consentito di modificare il diametro delle particelle di farmaco erogate a vantaggio di una migliore resa terapeutica. A questo riguardo merita particolare attenzione una tecnologia che offre la possibilità di usare i farmaci in soluzione anziché in sospensione, modulare la dimensione delle particelle in modo da ottenere quelle ottimali per ciascun farmaco ed erogarle con una nube la cosiddetta piuma, più lenta (la formulazione beclometasone/formoterolo extrafine è un esempio applicativo). Queste caratteristiche si traducono in una serie di benefici in termini di efficacia, maggior facilità d uso, migliore distribuzione dei farmaci lungo tutto l albero respiratorio, fino ai bronchi periferici, e ottimizzazione della quantità di steroide. La nuova tecnologia ha consentito, per esempio, di ridurre di 2,5 volte la dose di beclometasone rispetto alle vecchie preparazioni. I suoi punti di forza sono fondamentalmente due: la riduzione della velocità di fuoriuscita dello spray, con conseguente riduzione della velocità d impatto in orofaringe e la possibilità per il paziente di una migliore coordinazione al momento della somministrazione. Quest ultimo aspetto può acquistare particolare rilevanza negli individui anziani, a fronte di eventuali difficoltà nel sincronizzare la respirazione con l erogazione del farmaco. 18

19 Gli inalatori di farmaci in polvere o Dry Powder Inhalers (DPI) non fanno uso di gas propellenti e non richiedono coordinazione tra attivazione e inspirazione, ma devono essere attivati dal respiro (flusso inspiratorio che agisce da trigger per l erogazione). La velocità di flusso attraverso i DPI attivati in tal modo dipende dallo sforzo inspiratorio del paziente e dalla resistenza intrinseca del DPI stesso. La velocità di flusso inspiratorio generato attraverso l inalatore influenza la percentuale di farmaco rilasciata dal DPI che arriva ai polmoni. 19

20 Una certa percentuale di pazienti, soprattutto anziani e bambini della prima infanzia, frequentemente non è in grado di utilizzare la bomboletta spray. Al fine di ridurre i possibili errori, è utile l uso di distanziatori o di camere di nebulizzazione, che consentono l inalazione del farmaco anche se non c è sincronismo tra l atto di erogazione e l inspirazione. Questi sistemi riducono la velocità delle particelle aerosolizzate, con conseguente riduzione del loro impatto sull orofaringe e trattengono in massima parte la quota molto elevata di particelle aerosolizzate che si depositerebbe nell orofaringe e verrebbe successivamente ingerita. Riducono inoltre l insorgenza di possibili effetti collaterali a livello del cavo orale, per esempio la candidiasi (legata per lo più alla terapia cortisonica topica in caso di elevata e persistente deposizione di farmaco a livello del cavo orale). Infine, i distanziatori facilitano anche l evaporazione del propellente, favorendo una maggiore penetrazione delle particelle aerosolizzate nelle vie aeree sottolaringee. I tipi di distanziatori e/o camere di nebulizzazione disponibili in commercio sono diversi. Le camere di nebulizzazione trattengono le particelle di diametro maggiore che non penetrerebbero nell apparato respiratorio. 20

21 Esistono talvolta problemi per taluni pazienti, soprattutto quelli di età infantile o molto anziani, nell usare correttamente le bombolette pressurizzate predosate o gli inalatori di polvere. In questi casi può essere utile raccomandare l uso di apparecchi nebulizzatori ad alimentazione elettrica. Se da una parte l utilizzo di questi apparecchi presuppone l avere a disposizione un certo tempo per la preparazione della composizione farmaceutica, dall altra è sicuramente utile la possibilità di associare più farmaci da inalare contemporaneamente: infatti, glucocorticoidi in soluzione o in sospensione si possono associare con broncodilatatori beta2-stimolanti e con anticolinergici. I diversi modelli di apparecchiature disponibili in commercio sono essenzialmente riconducibili a due tipologie: nebulizzatori pneumatici ad aria compressa o a ossigeno compresso e nebulizzatori a ultrasuoni. Questi ultimi, dal momento che emettono particelle di dimensioni non omogenee, dovrebbero essere consigliati solo quando è necessaria una somministrazione singola o ripetuta di quantità elevate di liquido in tempi brevi. I nebulizzatori ad aria compressa possono avere indicazione nella prima infanzia, se il bimbo non è in grado di usare gli spray con il distanziatore, o nell età avanzata. In tutti gli altri casi comunque è preferibile l'utilizzo di devices. 21

22 Un fattore critico che condiziona l effetto clinico dell aerosol somministrato tramite qualsiasi erogatore è dato dalle dimensioni delle particelle emesse dall erogatore: particelle con diametro aerodinamico mediano di massa (MMAD) superiore ai 5 micron si depositano a livello del cavo orale e della faringe, particelle inferiori a 0,1 sono espirate senza esser depositate nei polmoni; solo le particelle con MMAD tra 1 e 5 micron consentono la deposizione del principio attivo nelle vie aeree inferiori, di conseguenza sono le più efficaci. 22

23 La deposizione polmonare è, però, influenzata anche da fattori legati al paziente: anatomici (morfologia della faringe e della laringe), ma soprattutto funzionali ovvero le condizioni di flusso con cui l aerosol viene inalato, di conseguenza essa risente delle condizioni cliniche del paziente (per esempio della frequenza respiratoria) ma anche della gravità della patologia. I nebulizzatori sono inoltre utili per la terapia di patologie che interessano non solo le vie aeree inferiori, ma anche quelle superiori. La possibilità di inalare il farmaco attraverso il naso è, infatti, particolarmente utile in chi ha problemi non solo di asma ma anche di rinopatia, consentendo di evitare la doppia somministrazione separata per via nasale e orale. 23

24 Le linee guida GINA 2014 prevedono l impiego, prima raccomandato solo per la combinazione budesonide/formoterolo, anche dell associazione beclometasone/formoterolo extrafine a basse dosi di corticosteroidi per via inalatoria (CSI) come terapia sia di mantenimento sia al bisogno (reliever) agli step 3 e 4. Nei pazienti a rischio, le combinazioni a base di CSI/formoterolo utilizzate sia come terapia di mantenimento sia al bisogno riducono significativamente le riacutizzazioni e controllano in maniera simile i sintomi dell asma a dosi relativamente basse di CSI, rispetto a dosi fisse di CSI/broncodilatatori beta 2 agonisti a lunga durata d azione (Long Acting beta 2 -Agonist) come mantenimento o a dosi maggiori di CSI, in associazione con broncodilatatori beta 2 agonisti a breve durata d azione (SABA, Short Acting beta 2 -Agonist) al bisogno. 24

25 La BPCO è una patologia che presenta un evoluzione progressiva e va trattata in modo cronico, quindi protratto e continuativo nel tempo. La diagnosi precoce, la scelta della terapia appropriata e un corretto stile di vita (principalmente l abolizione del fumo) costituiscono elementi fondamentali al fine di ottimizzare la gestione della patologia e ottenere benefici clinici. Il trattamento farmacologico è in grado di ridurre i sintomi, migliorare la qualità di vita e la tolleranza allo sforzo, ridurre le riacutizzazioni e possibilmente la mortalità. Le linee guida GOLD 2014 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) raccomandano un progressivo incremento della terapia in relazione all aumento della gravità della patologia. 25

26 La pietra miliare della terapia farmacologica si basa sui SABA o sui LABA, prescritti a seconda dei casi al bisogno o in maniera regolare. L orientamento prescrittivo deve tenere conto sia della disponibilità dei farmaci sia della risposta soggettiva al trattamento, in termini di efficacia e di effetti collaterali. A tale riguardo è opportuno sottolineare che rispetto all aumento del dosaggio di un singolo principio attivo l associazione di broncodilatatori con differente meccanismo d azione migliora l efficacia e riduce l incidenza di effetti collaterali. Le linee guida GOLD raccomandano che la gestione della BPCO stabilizzata si basi sui sintomi del paziente e sul rischio futuro di riacutizzazioni, in quanto il volume espiratorio massimo in un secondo da solo è scarsamente predittivo dello stato della malattia. 26

27 Questa tabella riassume il trattamento della BPCO in base alle linee guida GOLD 2014 in funzione della classificazione dei pazienti, già illustrata nel modulo 2. Rispetto ai broncodilatatori a breve durata d azione le linee guida suggeriscono in ogni caso l impiego dei broncodilatatori a lunga durata d azione (come pure gli anticolinergici a lunga durata d azione). Considerato il rapporto tra efficacia ed effetti collaterali, la terapia broncodilatatrice inalatoria va preferita a quella sistemica. SABA e LABA sono disponibili anche in associazione ad anticolinergici. La teofillina a basse dosi può ridurre le riacutizzazioni ma non influenza la funzione respiratoria dopo l utilizzo del broncodilatatore. Poiché è meno tollerata e meno efficace rispetto ai broncodilatatori per via inalatoria a lunga durata d azione, se il paziente ha disponibilità di questi ultimi, la teofillina non viene raccomandata. L impiego di steroidi inalatori migliora sintomi, funzione respiratoria e qualità di vita e riduce la frequenza di riacutizzazioni; va considerato l aumento del rischio di polmonite e che in alcuni pazienti la sospensione si può associare al rischio di riacutizzazioni. La combinazione di LABA e steroidi inalatori è più efficace dei singoli componenti nel migliorare la funzionalità respiratoria e la qualità di vita e nel ridurre la frequenza di riacutizzazioni in pazienti con BPCO moderata-grave; anche in questo caso va considerato il possibile aumento del rischio di polmonite. Gli inibitori della fosfodiesterasi 4 (roflumilast) riducono le riacutizzazioni nei pazienti con BPCO grave e molto grave (stadi GOLD 3 e 4) e storia di riacutizzazioni che richiedono trattamento con steroidi sistemici. 27

28 Un disturbo importante associato alla bronchite cronica è la tosse produttiva. A tale proposito va sottolineato il ruolo dei mucolitici nei pazienti con espettorato viscoso; in particolare carbocisteina sale di lisina, sulla base di alcune evidenze, è in grado di ridurre le riacutizzazioni e il suo utilizzo è raccomandato dalle linee guida GOLD per i pazienti del gruppo D, nella colonna dedicata agli altri possibili trattamenti. 28

29 Un numero considerevole di pazienti affetti da BPCO risulta ancora trattato in modo inappropriato, con conseguenze molto gravi sulla corretta gestione della patologia. Secondo uno studio pubblicato nel 2012 sulla rivista Respiratory Medicine che ha coinvolto 49 centri di pneumologia in tutta Italia, prendendo in esame diagnosi e prescrizioni di oltre 4000 pazienti, emerge che il trattamento farmacologico è stato giudicato inappropriato nel 62% dei casi (quasi 2300 pazienti); l inappropriatezza era da attribuirsi a un eccessivo trattamento farmacologico rispetto alla severità della malattia nel 55% dei casi e a un trattamento farmacologico insufficiente rispetto alla severità della malattia nel 7,2% dei casi. In particolare, emerge il frequente ricorso alla terapia con cortisonici per via inalatoria anche quando non necessario, in pazienti con BPCO lieve e moderata, o BPCO da moderata a molto grave, ma senza frequenti riacutizzazioni. 29

30 Per i pazienti affetti da BPCO è molto importante modificare il proprio stile di vita per ridurre i disagi della patologia e migliorare la propria qualità di vita. 30