LA PROGETTAZIONE DI UNA CLEAN ROOM

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1 LA PROGETTAZIONE DI UNA CLEAN ROOM Layout e criteri di realizzazione Gestione del progetto RABS o Cleanrooms tradizionali? Ing. Giorgio de Castiglioni General Manager Pharmatech srl gdc@pharmatech.it

2 NORME FONDAMENTALI The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 - Good Manufacturing Practice Norme ICH (Q9) U.S. CFR 21 e U.S. FDA Industry Guidances PIC/S PE Annex 1 Norme ISO (serie 14644) Standards e linee guida dell industria: ISPE Baselines, NEBB, ASHRAE, etc.

3 LAYOUT E CRITERI DI REALIZZAZIONE DELLE CLEAN ROOMS DUE CASI PRINCIPALI: Impianto nuovo, senza rilevanti vincoli di layout Impianto da realizzare all interno di un area definita, o ristrutturazione di un reparto, con vincoli ben precisi di spazio e di disposizione di locali ed accessi. Nel primo caso, la disposizione dei locali, dei servizi e degli accessi si sviluppa in funzione delle esigenze del processo di fabbricazione. Nel secondo caso bisogna tenere in considerazione i vincoli esistenti e mediare le esigenze del processo.

4 IL PRINCIPIO DELLE NESTED ZONES External Areas Street, Offices, Restaurant Transition Zone Brings people, materials etc from external areas to the manufacturing areas in a controlled manner Clean Area Provides a protective envelope to minimise thechallenge to the Critical Areas People Change Change Critical Processing Area (eg Point of Fill) Compounding & Sterile Filtration Remove Outers Raw Materials Sterilize Remove Outers Components

5 FLOW-CHART TIPICO Vials WASH VIALS DEPYROGENATE VIALS Process Steps PREP VESSELS & CHANGE PARTS STERILE FILTER BULK LIQUID Stoppers TREAT & STERILISE STOPPERS or PRETREATED/STERILE STOPPERS Caps CAPS FILL VIALS PARTIALLY STOPPER VIALS LOAD VIALS ONTO FREEZE DRYING TRAYS FREEZE DRY CAP AND CRIMP EXTERNAL VIAL WASH LABEL & PACK

6 COSA ENTRA E COSA ESCE People Gowning Materials Actives + Container Equipment Excipients Components Components Services Air Water ASEPTIC PROCESSING AREA Terminal Sterilization? Cleaning / Sanitization Waste Clothing Materials Effluents Dirty Components for re-use PRODUCT

7 UN APPROCCIO SISTEMATICO PRIMA di iniziare a progettare una clean room, bisogna avere ben chiaro cosa si vuole, e cosa si aspetta l utente finale. Prima fase: studio di fattibilita - definisce scopi e obiettivi, costi attesi, a fronte dei relativi benefici. Deve essere approvato dal top management, che concede I fondi per proseguire il progetto. Se lo studio ha esito positivo si passa alla fase successiva. Seconda fase: Basic Design da questo momento servono gli User Requirements sufficientemente dettagliati per poter eseguire la progettazione. In questa fase devono essere anche stabiliti i requisiti di convalida. Viene definito un budget di progetto da sottoporre ad approvazione. E LA FASE PIU CRITICA PER LA RIUSCITA DEL PROGETTO! PS: deve includere un primo step di Design qualification.

8 Terza fase: Detail Design sviluppa la progettazione di dettaglio, nel corso della quale devono essere previste delle fasi di verifica della rispondenza del progetto a: Norme, legislazione e guidelines GMP e di sicurezza User requirements Un aspetto fondamentale riguarda la definizione delle specifiche per acquisto, che devono includere tutti i requisiti documentali necessari per la sostenibilita di quanto viene realizzato: certificati materiali, esigenze di test, requisiti di convalida, etc.

9 DUALISMO PROGETTISTA - PRODUTTORE Gli obiettivi del Project Manager: Tempi di realizzazione Costi di progetto Inclusioni/esclusioni dal budget di progetto La prestazione del P.M. è misurata sui suoi obiettivi Gli obiettivi dell Utente Finale: Disponibilità prodotto (al più presto) Qualità prodotto (in specifica) Resa impianto / capacità produttiva Margine di crescita Costo di produzione Manutenibilità

10 Realizzazione di un nuovo reparto Il Project Manager deve assicurare il completamento del reparto nel rispetto di tempi e costi previsti, e garantire le prestazioni previste (capacità produttiva e qualità del prodotto). Al P.M. non interessa se: Fra tre anni l impianto sarà obsoleto; Fra due anni i costi di manutenzione saranno altissimi e le riparazioni così frequenti da ridurre la produttività; Non ci sarà spazio per introdurre nuove attrezzature, o modificare il processo produttivo per adeguarlo a nuovi prodotti; Al prossimo giro di vite normativo il reparto sarà da ricostruire..

11 Il vero obiettivo: il risultato aziendale L obiettivo dell azienda, come sponsor del progetto, è quello di ottenere il massimo rendimento dall investimento fatto. Questo si ottiene solo attraverso una gestione del progetto che non sia fine a se stessa, e che non si esaurisce solo all interno della vita del progetto stesso. L azienda si aspetta che: Il progetto sia completato nel rispetto di tempi e costi; L impianto sia realizzato considerandone la redditività nel tempo; Il prodotto soddisfi le esigenze di mercato per tutto il suo life cycle; La documentazione di supporto sviluppata consenta il lancio e la vendita del prodotto in tutti i mercati designati come target.

12 SISTEMI HVAC Si devono garantire: Ricambi orari minimi Flussi d aria unidirezionali e lavaggio adeguato di tutte le zone Riproducibilità delle condizioni aerauliche Differenze di pressione tra locali diversi e a diverso grado di contaminazione Di conseguenza, la scelta pressochè obbligata si orienta su impianti HVAC a portata costante.

13 SISTEMI DI CONTROLLO Alcune considerazioni fondamentali: 1- quello che non rimane scritto non esiste ( in God we trust, others must bring data ) il sistema di controllo deve poter registrare in modo sicuro, inalterabile e rintracciabile tutti i parametri ambientali critici. 2- il sistema di controllo, essendo esso stesso un sistema critico, deve essere convalidabile. 3- il sistema di controllo deve essere semplice, efficace e affidabile. Un sistema complicato risulta difficile da gestire, difficile da mantenere, piu soggetto a guasti e difficile da convalidare.

14 SELEZIONE DEI MATERIALI Directive 91/412/EEC: Premises and equipment must be located, designed, constructed, adapted and maintained to suit the operations to be carried out. Their layout and design must aim to minimize the risk of errors and permit effective cleaning and maintenance in order to avoid crosscontamination, build up of dust or dirt and, in general, any adverse effect on the quality of products. Manufacturing equipment should be designed, located and maintained to suit its intended purpose.

15 SELEZIONE DEI MATERIALI Tra i materiali vanno inclusi: Materiali per la realizzazione di pareti, soffitti e pavimenti Materiali per la realizzazione di macchinari di produzione Materiali per accessori (utensili, tubazioni flessibili, etc.) Materiali in diretto contatto con il prodotto Lubrificanti che potrebbero entrare in contatto con il prodotto Vestiario

16 SELEZIONE DEI MATERIALI Requisiti fondamenti: Superfici lisce, prive di recessi, asperità, discontinuità Facilità di pulizia Resistenza agli agenti di pulizia e sterilizzazione Robusteza e resistenza alla degradazione nel tempo Possibilità di eseguire riparazioni di qualità adeguata

17 SELEZIONE DEI MATERIALI RICORDARSI DI: DEFINIRE, PRIMA DI INIZIARE GLI ACQUISTI, I REQUISITI FONDAMENTALI DEI MATERIALI E DELLA COMPONENTISTICA. DEFINIRE GLI STANDARD PER I COMPONENTI ELETTRICI E STRUMENTALI. DEFINIRE I REQUISITI DOCUMENTALI (Certificazione dei materiali, normative di riferimento)

18 SELEZIONE DEI PROGETTISTI Criteri di selezione: Preparazione tecnica Esperienza specifica Comprensione delle problematiche interdisciplinari Flessibilità e disponibilità al cambiamento. Compatibilità ambientale (capacità di adattarsi alle esigenze ed alla organizzazione del committente)

19 SELEZIONE DEI PROGETTISTI Il costo della progettazione e una frazione limitata del costo del progetto, ma l impatto di una buona o di una cattiva progettazione e estremamente rilevante. La responsabilità del progettista esterno è generalmente limitata ad una frazione del prezzo dell incarico. Il progettista può essere coinvolto nella buona riuscita del progetto attraverso forme di incentivazione legate al risultato.

20 SELEZIONE DEI CONTRACTORS Deve essere definita una strategia di realizzazione del progetto. Esempi: Fornitura chiavi in mano dell impianto completo; Un main contractor che gestisce (o gestisce in parte) altri contractors; Pochi contractors (per le principali discipline) Molti contractors, e gestione cantiere interna o affidata a terzi (engineering contractor)

21 SELEZIONE DEI CONTRACTORS Criteri di selezione: Preparazione tecnica Esperienza specifica Disponibilità di manodopera qualificata Disponibilità di mezzi di costruzione e strumentazione Comprensione delle problematiche interdisciplinari Flessibilità e disponibilità al cambiamento. Prezzo

22 SELEZIONE DEI CONTRACTORS La stesura di un capitolato tecnico dettagliato è fondamentale; altrettanto lo è la definizione delle norme e standards da seguire. Where are my guidelines?... FS209, FDA Guidelines, EU Guide, ISO, CEN, ASHRAE, BS...? Class or Grade A? Validation or qualification? Aseptic...or sterile? Barrier technology compared to conventional aseptic processing?

23 LA GESTIONE DEL CANTIERE La gestione di cantiere è un attività multidisciplinare, che richiede competenze tecniche, di programmazione, di gestione delle persone e di gestione del conflitto. La gestione del cantiere è tanto più semplice quanto più approfondita e dettagliata è stata la progettazione. Una buona gestione di cantiere presuppone l esistenza di adeguate procedure e standard di riferimento, ed una accurata programmazione delle forniture e dei lavori.

24 COMMISSIONING Il termine Commissioning comprende le seguenti attività: Completamento meccanico e relativa ispezione con verbale. Preparazione all avviamento Regolazione e bilanciamento Testing Una buona attivita di commissioning costituisce la base per le successive attivita di convalida. Riferimenti : ISPE guides, Vol.5: Commissioning & Qualification NEBB Procedural standards for Testing, Adjusting and balancing of environmental systems

25 COMMISSIONING Le attività di commissioning riguardano tutti gli impianti e tutte le apparecchiature installate. Il commissioning deve essere documentato con appositi fogli di verifica e verbali di completamento ed accettazione degli impianti. Un elenco di documenti tipici è riportato nella guideline ISPE: Commissioning plan and schedule Commissioning budget Pre-delivery inspection plan and reports Factory acceptance test plan and reports Inspection plan and reports Functional test plan (setting-to-work, calibration, regulation & adjustment, testing and performance testing) and reports Commissioning Plan Summary Report

26 DOCUMENTAZIONE DI TEST La ISO specifica che deve comprendere: Documentazione sui test svolti Certificati di calibrazione Disegni emessi per costruzione Dimostrazione di conformità ai requisiti

27 ISO Cap. B 3.1: PRE-TEST CONDITION Prima di procedere ai test veri e propri bisogna verificare che tutto ciò che contribuisce all integrità operativa della clean room sia completo e funzionante in accordo a quanto specificato. Esempi di PRE TEST: Portata d aria o velocità terminale dei filtri Pressione ambiente Test di tenuta/integrità del sistema Test di tenuta dei filtri

28 ISO Cap. A 1.2: TEST CHECK LIST Raccomanda di eseguire per primi i test di base per verificare che i parametri siano conformi a quelli specificati Esempi di PRE TEST: Portata d aria Pressione ambiente Temperatura ed umidità

29 Test Approvazione Costruttiva Funzionale Operativa Portata e velocità dell'aria Tenuta dei filtri HEPA Pressione dei locali Smoke test Temperatura e Umidità Relativa Recovery time Segregazione Classe dei locali

30 QUALIFICA DI UNA CLEAN ROOM ESISTENTE Lo standard di riferimento è la ISO il cui scopo è: Provare con evidenza che la clean room soddisfa in modo continuativo i requisiti richiesti per la classe di contaminazione secondo la ISO , attraverso: l esecuzione periodica di alcuni test, tra cui sicuramente quello di verifica della classe un piano di monitoraggio

31 Test di conformità Parametro Classe del locale Intervallo di esecuzione Procedura Classe ISO 5 6 mesi ISO All. B Classe > ISO 5 12 mesi ISO All. B

32 Test di conformità addizionali Parametro Classe del locale Intervallo di esecuzione Procedura Velocità aria Tutte le classi 12 mesi ISO All. B4 Portata aria Tutte le classi 12 mesi ISO All. B4 Pressione Tutte le classi 12 mesi ISO All. B5

33 Test di conformità opzionali Parametro Classe del locale Intervallo di esecuzione Procedura Tenuta dei filtri Tutte le classi 24 mesi ISO All. B6 Smoke test Tutte le classi 24 mesi ISO All. B7 Recovery time Tutte le classi 24 mesi ISO All. B12 Segregazione Tutte le classi 24 mesi ISO All. B13

34 Se la clean room possiede un sistema di monitoraggio continuo o frequente della conta particellare e della differenza di pressione, il massimo intervallo per il test di verifica della classe può essere esteso, se dimostrato che i risultati del monitoraggio rimangono nei limiti specificati. Non viene indicato di quanto possa esteso l intervallo di tempo Continuo : aggiornamento costante del dato Frequente : aggiornamento che avviene secondo intervalli non superiori ai 60 minuti durante il normale funzionamento dell impianto

35 RIQUALIFICA DI UNA CLEAN ROOM Si effettua dopo ogni azione correttiva dovuta a una delle seguenti cause: Interruzione dei flussi d aria Manutenzione straordinaria Cambio d uso dei locali Esito negativo delle verifiche di conformità Lo scopo è quello di dimostrare che la clean room è nuovamente conforme alla ISO

36 MONITORAGGIO Si intende una serie di osservazioni basate sui dati della conta particellare e di altri parametri quali la pressione e la velocità dell aria, in accordo a un preciso piano per dimostrare la continuità / mantenimento della classe dei locali. I test devono essere eseguiti in condizioni operative

37 MONITORAGGIO PARTICELLE AEROTRASPORTATE Deve essere basato sull analisi del rischio e includere: Predeterminazione dei punti di campionamento Minimo volume d aria da campionare Durata e numero di misure Dimensione delle particelle Limite di accettabilità e di allerta Escursioni limite se appropriate

38 PIANO DI MONITORAGGIO Analisi del Rischio Piano di monitoraggio della conta particellare Selezione dei parametri addizionali da misurare Interpretazione dei risultati

39 I dati del monitoraggio non possono essere utilizzati per definire la classe dei locali ma possono essere alla base della decisione di riqualificare i locali La linea guida ISPE (Sterile Manufacturing Facilities) elenca una serie di punti da considerare quando si deve definire un sistema di monitoraggio fisso (continuo o frequente); inoltre, per gli impianti sterili, precisa che il sistema di monitoraggio installato in una clean room non elimina la necessità di una scansione periodica con uno strumento portatile, poichè la matrice dei punti utilizzata per il monitoraggio è diversa da quella utilizzata per la qualifica.

40 INDICAZIONI UTILI DELLA LINEA GUIDA ISPE Correlazione dei dati di campionamento in operation con i dati generati at rest per classificare il locale Identificazione dei punti peggiori del locale e loro correlazione alle condizioni complessive del locale Determinazione della frequenza di campionamento appropriata Interpretazione dei dati per identificare i problemi Determinazione del limite d allarme

41 DOCUMENTAZIONE I risultati in seguito ad una riqualifica o ai test per dimostrare la conformità devono essere registrati in un documento (Rapporto) comprensivo di una dichiarazione di conformità o meno con i test specificati La ISO specifica che il Rapporto deve includere: Nome e indirizzo dell organizzazione che esegue i test Data di esecuzione del test Coordinate di tutti i punti di campionamento

42 Strumenti di misura utilizzati con relativi certificati di Calibrazione Criteri di progettazione dei locali, includendo classe ISO, stato di occupazione, diametro/i delle particella/e considerate Portate e pressioni Risultati dei test incluso i dati delle concentrazioni di particelle per tutti i punti di campionamento Data dell ultimo test effettuato

43 RABS : DEFINIZIONE Restricted Access Barrier System (RABS) is an advanced aseptic processing system that can be utilized in many applications in a fillfinish area. RABS provides an enclosed environment to reduce the risk of contamination to product, containers, closures, and product contact surfaces compared to the risks associated with conventional cleanroom operations. Definizione ISPE, Agosto 2005

44 RABS : CARATTERISTICHE PRINCIPALI Pareti rigide Flusso d aria unidirezionale (ISO 5) Installazione in locale almeno Grado B (ISO 7 in operation) Porte interbloccate chiuse durante la produzione Accesso dell operatore durante la produzione unicamente mediante guanti montati sul RABS Trasferimento asettico di materiali

45 RABS : TIPOLOGIE Sistema HVAC: RABS Passivi: integrato con HVAC del locale RABS Attivi: unita indipendente Grado di contenimento: RABS aperti: aria rilasciata nel locale (applicazione nel processo asettico) RABS chiusi: aria ricircolata (applicazione nel contenimento di prodotti altamente attivi)

46 OPEN or CLOSED RABS? OPEN RABS: aria espulsa nel locale nessuna possibilita di pressurizzazione CLOSED RABS: aria non espulsa nel locale ma estratta/ricircolata attraverso un condotto di ritorno possibilita di avere pressione positiva o negativa e di avere trattamenti specifici dell aria adatto per manipolazioni di prodotti altoattivi.

47 RABS : CRITERI DI SELEZIONE

48 RABS : CRITERI DI SELEZIONE

49 SCELTA FRA RABS E CLEAN ROOM TRADIZIONALE FATTORI DA CONSIDERARE: Prodotto da trattare: alta/media/bassa attivita (rischio per l operatore) Rischio di contamnazione e di cross-contamination (rischio per il prodotto) Considerazioni economiche e di business (valore del prodotto, perdita economica per la perdita di un lotto, costo aggiuntivo per RABS) La tecnologia da adottare non puo essere scelta a priori, ma deve essere il risultato di un attenta analisi del rischio.