ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-GHIANDOLA PERIFERICA

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1 ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-GHIANDOLA PERIFERICA

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3 Elenco dei principali ormoni in base alla struttura chimica. Ormoni proteici Proteine e polipeptidi AdrenocorticotropoACTH Angiotensina II Ormone Antidiuretico (ADH) Calcitonina (CT) Colecistochinina (CCK) Fattore natriuretico atriale (ANF) Gastrina Glucagone Insulina

4 Ormone di rilascio del corticotropo (CRH) Ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) Ormone di rilascio del Somatotropo (GHRH) Ormone di rilascio del tiretropo (TRH) Ossitocina Paratormone PTH Polipeptide intestinale vasoattivo (VIP) Polipeptide pancreatico (PP) Prolattina (PRL) Proopiomelanocortina (POMC) Renina Secretina Somatomedina c (IGF-I) Somatostatina (SRIH) Somatotropo (GH)

5 Glicoproteine Eritropoietina Follicolostimolante (FSH) Gonadotropina Corionica (CG) Luteotropo (LH) Tireotropo (TSH)

6 Aldosterone Corticosterone Cortisolo Diidrotestosterone (DHT) Estradiolo (E2) Progesterone (Pg) Testosterone (Te) 1,25-didrossicolecalciferolo Ormoni Steroidei

7 Ormoni derivanti da aminoacidi Derivanti dal triptofano Serotonina (5-HT) Melatonina Derivanti dalla tiroxina Adrenalina Dopamina (DA) Noradrenalina (NA) Tiroxina (T 4 ) Triiodotironina (T 3 ) Istamina Derivanti dell istidina

8 Ormoni derivanti da acidi grassi poliinsaturi Leucotrieni Prostaglandine Trombossani

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10 Preormone: include il peptide di segnale ( traduzione ) Proormone: dopo la perdita del peptide di segnale l ormone contiene ancora aminoacidi non presenti nella molecola definitiva. Proopiomelanocortina à ACTH, MSH, b-lipotropina-endorfina Proinsulina Assembramento di subunità codificate da geni distinti: sono costituiti da una subunità a comune a tutti e da una subunità b specifica: Gonadotropina corionica TSH LH, FSH

11 Granuli o vescicole à apparato di Golgi à microtubuli àprocesso di maturazione della molecola ormonale: i proormoni vengono scissi in ormoni; viene completata la glicosilazione degli ormoni glicoproteici. Granuli di secrezione provvisti di membrana. Deposito Esocitosi

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13 Rallentano il catabolismo periferico. Costituiscono un serbatoio di ormone Frazione libera (biologicamente attiva) e frazione legata

14 Lungo:Ghiandola periferica su ipofisi/ipotalamo

15 METABOLISMO PERIFERICO ED ELIMINAZIONE ReneàUrine FegatoàFeci Trasformazione attiva di alcuni ormoni : Testosteroneàestradiolo e progesterone per effetto delle aromatasi; T 4 àt 3 per effetto delle desiodasi periferiche

16 Esempio di controllo della secrezione ormonale dell asse ipotalamoipofisi-ghiandola periferica: il sistema TRH-TSH-ORMONI TIROIDEI.

17 (Nucleo ipotalamico soprachiasmatico) Ritmi circadiani o nictemerali: 24 ore ACTH: Nadir h 24; Zenith h 6-8 ritmi ultradiani < 24 ore Gonadotropine Fasi REM e non REM del sonno notturno Ritmi infradiani > 24 ore Circamensili Stagionali Circannuali Esogeni: condizionati da segnali esterni (luce-buio) Melatonina à inibisce CRH. Jet lag Endogeni: generati autonomamente dall organismo

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20 Recettori nucleari (Steroidi, ormoni tiroidei, vitamina D)

21 Recettori ad attività tirosinochinasica (Insulina, IGF-I, EGF, PDGF) Recettori associati a tirosinochinasi citoplasmatiche (GH, prolattina, eritropietina, interleuchine) Recettori accoppiati alle proteine G (catecolamine, ormoni glicoproteici, glucagone, Somatostatina, Vasopressina, ACTH, TRH, GHRH, GnRH, etc)

22 1. Modificazione diretta dell attività cellulare: Es.: Insulina e fattori di crescitaàstimolano direttamente (senza secondo messaggero) l attività tirosinchinasica propria della subunità citoplasmatica del recettore stesso. 2. Attraverso il secondo messaggero: camp, cgmp, Ca ++, fosfatidilinositolo Proteine G: famiglia di proteine omologhe che legano e idrolizzano GTP. La subunità alega il GTP mentre bg serve da ancoraggio alla membrana citoplasmatica. Quando O lega R, il GDP legato ad a viene sostituito da GTP e quindi si dissocia da bg. Alfa attiva l effettore, quindi è specifica. S I Q abg

23 Classe Gs Gi Gq Effettori Adenilato-ciclasi canali del calcio adenilato-ciclasi canali del potassio Canali del calcio Fosfolipasi C Fosfolipasi A2 Fosfolipasi C Secondi messaggeri (+) camp (+) influsso di Calcio (-) camp (+)polarizzazione membrana (-) influsso di calcio (+) IP3, DAG, Calcio (+) idrolisi acido arachidonico (+)IP3, DAG, Calcio

24 O+R àproteina G s (oppure G i ) GTPàGDPà a+ bgà effettore citoplasmatico (es.l Adenilatociclasi) attivandoloà ATPàcAMP+PP àprotein kinasi inattive àprotein kinasi attiveàfosforilazione di proteine cellulari EFFETTO DELL ORMONE SULLA CELLULA BERSAGLIO. a à à

25 O+Rà Proteina G q GTPàGDPà a+ bgà effettore citoplasmatico (Fosfolipasi C) attivandoloà fosfatidilinositolo 4,5-bifosfato (PIP 2 )àinositolo-1,4,5-trifosfato (IP3) + Diacilglicerolo (DAG) DAGàattiva la proteinchinasi Càfosforilazione di proteine IP3àaumenta i livelli intracellulari di Calcio àcalmodulinaàattiva vari enzimi calcio dipendenti

26 (RF ipotalamici, ADH) O+RàProteina Gà attivazione della Fosfolipasi Cà ITP e Diacilgliceroloà liberazione di ioni Ca ++ citoplasmaticià legame alla CALMODULINA e attivazione della fosfodiesterasi e della proteinchinasi Ca++ calmodulina dipendenti.

27 PATOLOGIA GENERALE DEL SISTEMA ENDOCRINO

28 Sindromi da eccesso ormonale Iperfunzione primaria Neoplasia Iperplasia Iperfunzione secondaria e terziaria Produzione ectopica di ormoni Difetti della biosintesi ormonale Alterazione del metabolismo ormonale Ipersensibilità periferica Malattie autoimmuni Leakage ormonale Sindromi da deficit ormonale Ipofunzione primaria ipofunzione secondaria e terziaria Difetti della biosintesi ormonale Alterazione del metabolismo ormonale Diminuita responsività periferica Riduzione dell'attività biologica malattie autoimmuni Malattie iatrogene iatrogene e factitiae

29 Terziaria:Secrezione ectopica di sostanze ACTH simili La diagnosi delle endocrinopatie è in gran parte resa possibile dalla misurazione diretta della concentrazione dei singoli ormoni nel siero. In alcuni casi sono necessari TEST DINAMICI DISTIMOLAZIONE O DI INIBIZIONE

30 L ipofisi anteriore e l ipotalamo sono connessi attraverso il sistema vascolare portale ipofisario. Ormoni rilascianti o inibenti, secreti dai neuroni ipotalamici, entrano nel plesso primario dei vasi portali ipofisari e passano attraverso le vene portali nel peduncolo ipofisario al plesso secondario, una rete capillare che irrora le cellule dell ipofisi anteriore. Le cellule ipofisarie anteriori secernono i loro ormoni in risposta ai RH. Poiché né l ipotalamo, né l ipofisi anteriore sono isolati dalla barriera emato-encefalica, i segnali di feedback hanno accesso diretto ai siti di regolazione. L ipofisi posteriore è costituita dalla porzione terminale dei neuroni che originano nell ipotalamo.

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32 L asse ipotalamo-ipofisi fornisce un insieme di capacità di adattamento ormonali e neurali. I neuroni dell ipotalamo hanno ricche connessioni sinaptiche che permettono stimoli aminergici, peptidergici e oppioidi. Inoltre, essendo oltre la barriera ematoencefalica, è sensibile e risponde ai livelli di glucosio, cortisolo, sodio e altre sostanze circolanti. L ipotalamo è anche il sito dei maggiori controlli omeostatici, compreso quello della fame, della sete, dell osmolarità, della pressione sanguigna, della temperatura corporea e della respirazione.

33 CRH GHRH GnRH TRH Vasopressina Ossitocina VIP (Vasoactive intestinal polipeptide) Somatostatina Dopamina

34 GH o Somatotropo PRL o Prolattina ACTH o corticotropina TSH o tireotropina LH o Ormone luteinizzante (gonadotropina) FSH o Ormone follicolo-stimolante (gonadotropina)

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36 La secrezione degli ormoni ipofisari non è continua, ma pulsatile ed è strettamente dipendente da ritmi biologici. I livelli di cortisolo riflettono la secrezione pulsatile dell ACTH, che raggiunge un picco alle 6 del mattino. Cortisolo, ACTH, GH, Prolattina hanno un andamento di secrezione correlato al sonno. Per LH ciò si verifica durante la pubertà, ma non nell adulto.

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41 Durante la vita fetale la crescita è influenzata da: Fattori genetici Fattori materni Livello di ossigenazione e nutrizione del feto Fattori ormonali: HPL o lattogeno placentare Dopo la nascita intervengono : Fattori ormonali Fattori nutrizionali Fattori ambientali

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43 à Disturbi psicoaffettivi

44 Basse stature

45 Definizione di centile I centili sono la rappresentazione grafica di un fenomeno statistico. A una determinata età i valori dell altezza possono variare, in più o in meno, rispetto alla media aritmetica (che corrisponde al 50 centile). Un bambino al 75 centile di altezza ha il 75% dei coetanei di altezza inferiore e il 25% di altezza superiore. Per praticità si considerano normali le persona tra 10 e 90 centile, in una condizione parafisiologica quelli compresi tra il 10 e 3 e tra il 90 e 97 centile e presumibilmente patologica quelli al disotto del 3 e al di sopra del 97 centile.

46 Varianti normali della crescita Anomalie cromosomiche Osteocondrodistrofie Malattie croniche sistemiche Malattie endocrine Sindromi da resistenza

47 Bassa statura familiare Ritardo costituzionale di crescita Small Delay Sindrome di Turner Sindrome di Down

48 Cause: Mutazioni del recettore 3 dell FGF (Fibriblast Growth Factor). La forma più frequente è la acondrodisplasia

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54 Deficit di GH (1/5000, prevalenza : 1. Deficit congenito. Etiologia: Difetto di GH, isolato o associato ad altre gonadotropine fino al panipopitutarismo. Patogenesi: Forma idiopatica, la più frequente Deficit isolato su base geneticaàridotta sintesi di GH o GH biologicamente inattivo. Tipo IA: totale assenza di GH Tipo II si accompagna ad iperinsulinemia e scarsa risposta al Gh esogeno

55 2. Deficit acquisito Lesioni ipotalamo-ipofisarie in età evolutiva 3. Disfunzione neurosecretoria. Deficit di GHRH o eccesso di SRIH. Rispondono bene alla terapia con GH.

56 Sintomatologia

57 Livello basale Assenza del picco notturno di GH determinazione del GH urinario su campioni di urina nelle 24 ore

58 Prove funzionali di stimolazione Ipoglicemia insulinica (Insulina pronta 0,05-0,1 U/Kg ev: prelievi da 30 a più 60 min ogni min). Clonidina (agonista a-adrenergico) ( mg per os, prelevi da 30 a 120 min, ogni 30 min). Si considera normale un aumento di GH ³ 10 ng/ml. GHRH per valutare la capacità di secrezione dell ipofisi (1mg/kg peso corporeo ev, prelievi da 30 a min, ogni 30 min). La presomministrazione dipiridostigmina (60 mg/os) e la contemporanea infusione di arginino (0,5 gr/kg peso corporeo) rimuovno il tono centrale somatostatinergico e potenziano la risposta al GHRH.

59 Ipotiroidismo congenito Ipotiroidismo acquisito in età evolutiva

60 Sindrome di Cushing. L ipercortisolismo sopprime la secrezione di GH e influenza il ricambio proteico Diabete mellito insulino-dipendente, se la malattia diabetica non è adeguatamente controllata. Pseudoipoparatiroidismo Resistenza al GH. Nanismo di Laron. GH e IGF-I. Autosomica recessiva, Peruviani ed Ebrei Sefarditi. Deficit recettoriale. Disturbi nella sintesi di IGF-I. Pigmei.

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62 ALTE STATURE Gigantismo costituzionale o genetico Ipogonadismo primario. Abitus eunucoide. Disarmonico per abnorme lunghezza degli arti. Gigantismo ipofisario. Acromegalia. Adenoma ipofisario GH-dipendente. Più rara è la produzione in eccesso di GHRH da tumori in sede ipotalamica o produzione ectopica di GHRH.

63 Segno % Sintomo % Estremità ingrossate 98 Restringimento scarpe 88 Sella ampliata 93 Restringimento anelli 87 Visceromegalia 90 Artralgie 80 Cute umida e oleosa 70 Iperidrosi, seborrea 68 Artrosi 76 Modificazione lineamenti 67 Diastasi dentaria 65 Problemi masticatori 55 Ipertensione arteriosa 55 Disturbi del sonno 52 Gozzo 40 Irregolarità mestruale 36 Ipertricosi (femminile) 43 Cefalea 42 Aumento ponderale 40 Astenia 35 (-)tolleranza glucosio 40 Ridotta potenza 30 Diabete 25 Sindrome del tunnel carpale 28 Difetti campimetrici 25 Disturbi del visus 18 Galattorrea 4 Alterazioni dell umore 10

64 Elevati livelli di GH, non sopprimibili dopo carico orale di glucosio. OGTT: prova da carico orale di glucosio (100 gr/os, prelievi da 60 a +180, ogni 30 min). Soppressione nel normale dei livelli del Gh dopo min.

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