Passi avanti nella lotta all Epatite C: in arrivo la prima terapia che agisce direttamente sul virus

Transcript

1 COMUNICATO STAMPA Passi avanti nella lotta all Epatite C: in arrivo la prima terapia che agisce direttamente sul virus Circa 180 milioni di pazienti nel mondo, ma l Italia è al primo posto in Europa per numero di persone positive al virus dell Epatite C, con più di 1 milione e mezzo di pazienti, nuovi casi e decessi ogni anno, ovvero due persone ogni ora. Questi i numeri di un emergenza globale ancora per lo più sommersa, perché molti sono i portatori del virus inconsapevoli. Ma finalmente la ricerca è vicina all obiettivo più ambizioso: la possibile eradicazione del virus. Boceprevir, presto disponibile anche in Italia, è il primo di una nuova classe di farmaci che, in combinazione alla terapia standard, aumenta significativamente il tasso di guarigione nei pazienti con HCV da genotipo 1, la forma più insidiosa e più difficilmente curabile dell Epatite C. Roma, 17 aprile Siamo ad un punto di svolta nella lotta contro il virus dell Epatite C, la più insidiosa malattia del fegato, prima causa di decesso per malattie infettive trasmissibili: con l avvento di boceprevir, capostipite di una nuova classe di farmaci con un meccanismo d azione rivoluzionario, diventa più vicina la prospettiva di eradicare completamente il virus. Boceprevir, inibitore della proteasi, agisce direttamente sul virus ed è risultato efficace contro l HCV di genotipo 1, il più temibile, perché più refrattario ai trattamenti e perché rappresenta il 60% delle infezioni globali. Aggiunto alla terapia standard con interferone pegilato e ribavirina, boceprevir riesce a raddoppiare e addirittura triplicare la percentuale di guarigione dei pazienti. Le evidenze arrivano da due trials clinici di Fase III: lo SPRINT-2, cui hanno partecipato pazienti mai trattati precedentemente, e il RESPOND-2, che arruolava pazienti che avevano fallito con la terapia duplice. I risultati sono stati entusiasmanti: in entrambe le tipologie di pazienti, l aggiunta di boceprevir alla terapia standard a base di peginterferone e ribavirina ha migliorato significativamente la risposta virologica sostenuta, producendo rispettivamente un tasso di guarigione rispettivamente del 66% e del 67% nei soggetti che avevano ricevuto il farmaco per 44 settimane. «Boceprevir agisce direttamente sulla struttura attraverso la quale il virus, una volta pervenuto all interno dell organismo, replica se stesso nelle cellule epatiche» afferma Savino Bruno, Direttore della Struttura Complessa di Medicina Interna a indirizzo Epatologico dell Ospedale Fatebenefratelli e Oftalmico di Milano, e coinvolto nelle prime sperimentazioni del farmaco «la struttura bersaglio, individuata nel RNA, è denominata regione NS-3: boceprevir inibisce le proteasi, ovvero gli enzimi di questa regione che permettono al virus di replicarsi; impedisce la replicazione del virus sostituendosi alle proteasi e, in tal modo, il virus cessa di replicarsi e quindi non può più sopravvivere». Sono circa 180 milioni le persone che soffrono di Epatite C cronica nel mondo, più del 3% della popolazione globale. L Italia è al primo posto in Europa per numero di persone positive al virus, con nuovi casi e decessi ogni anno, ovvero due persone ogni ora. Secondo il professor Antonio Gasbarrini, Professore ordinario di Gastroenterologia presso l Università Cattolica del S. Cuore, Direttore dell Unità Operativa Complessa di Medicina Interna e Gastroenterologia del Policlinico Universitario Agostino Gemelli a Roma e Presidente della Fondazione Italiana Ricerca in Epatologia (FIRE), «in Italia circa il 3% della popolazione italiana è entrata in contatto con l'hcv, di cui hanno sviluppato una cirrosi epatica: ciò vuol dire che nel nostro Paese il numero di soggetti con infezione da virus dell Epatite C cronicamente viremici supera il milione e mezzo».

2 A livello regionale il Sud è il più colpito: in Campania, Puglia e Calabria, per esempio, nella popolazione ultra settantenne la prevalenza dell'hcv supera il 20%. L HCV può entrare nel nostro organismo attraverso meccanismi diversissimi, dalle punture con oggetti contaminati da sangue o fluidi corporei infetti, a operazioni sanitarie o estetiche (interventi odontoiatrici, piercing, tatuaggi, etc.) effettuate con materiale contaminato e non adeguatamente sterilizzato, fino ai rapporti sessuali, omo ed eterosessuali; non va inoltre esclusa le possibilità di trasmissione attraverso le mucose. Come la B, anche l Epatite C può cronicizzare, trasformandosi in una patologia di lunga durata: a seguito del contagio, circa il 60-70% degli individui diventa portatore cronico del virus ed è esposto ai gravi danni epatici della malattia, come cirrosi e tumore al fegato. Oltre che per la sua trasmissibilità, l HCV è estremamente insidioso per il silenzio in cui agisce. «Dal momento dell entrata nell organismo» spiega Carlo Federico Perno, Professore ordinario di Virologia e Direttore della Scuola di Specializzazione in Microbiologia e Virologia dell Università Tor Vergata di Roma «per un periodo anche molto lungo (20-30 anni), dà pochissimi segni di sè (in medicina si definisce latenza clinica), ma lentamente e inesorabilmente si diffonde nel fegato, replica massicciamente (in una persona infettata sono prodotti fino a mille miliardi di particelle virali al giorno), e causa l uccisione delle cellule epatiche, ossia lavora, replica e distrugge, pur non facendosi notare. Il più delle volte, la diagnosi d infezione da HCV viene fatta quando ormai la malattia è in stadio avanzato, cioè quando subentra la cirrosi o addirittura il carcinoma epatico». A questo quadro preoccupante si aggiunge il peso sociale che la cronicizzazione della malattia porta con sé come illustra Ivan Gardini, Presidente dell Associazione EpaC. «Quando la malattia si evolve in una fase avanzata, la persona perde progressivamente la sua indipendenza, ha bisogno e deve farsi aiutare da altri, è costretta a comunicare che è ammalata. Tutti noi dunque ci auguriamo che con l avvento dei nuovi farmaci l Epatite C possa essere sconfitta definitivamente». Il Presidente di EpaC si fa portavoce delle istanze di tutti i pazienti che l Associazione rappresenta: «è necessario che siano stanziati i fondi per garantire le terapie per tutti i pazienti eleggibili alla cura, a prescindere dalla gravità della malattia» continua Gardini «in sostanza, che sia con la duplice terapia o con l'aggiunta di nuovi farmaci, il diritto alla guarigione va comunque garantito a tutti i pazienti». La strategia terapeutica di boceprevir raggiunge un nuovo traguardo anche in termini di modalità e tempi del trattamento, è previsto, infatti, un periodo di lead-in nel quale il paziente è valutato per quattro settimane con la terapia duplice a base d interferone pegilato e ribavirina. Una volta accertato che il paziente risponde al trattamento viene aggiunto boceprevir. In questo modo si raggiunge un duplice obiettivo: da una parte si riduce al massimo la possibilità che il virus si organizzi per resistere alla terapia sviluppando delle mutazioni e dall'altra si riesce a selezionare i pazienti adatti per la terapia triplice, con sensibile risparmio in termini di spesa pubblica e di effetti collaterali. Boceprevir è il frutto dell impegno nella ricerca di MSD, l azienda farmaceutica che da oltre 30 anni è al fianco di medici e pazienti nella lotta contro le infezioni virali. In tutti questi anni MSD ha centrato gli obiettivi più importanti della ricerca nel settore avendo messo a punto tutte le molecole capostipiti del trattamento: dal primo interferone al primo interferone pegilato, dalla prima terapia di combinazione ai vaccini per le Epatiti di tipo A e B fino ad arrivare ai giorni nostri con il primo inibitore della proteasi. Nei prossimi anni MSD sarà l'unica azienda in grado di fornire il portfolio completo dei farmaci per il trattamento del paziente con Epatite C. Nei suoi laboratori, infatti, sono attualmente in fase di sviluppo non solo gli inibitori della proteasi di seconda generazione che consentiranno una terapia interferone-free, ma anche molte altre promettenti molecole (almeno 12) con meccanismi di azione complementari in grado di bloccare la replicazione del virus. Ufficio Stampa Pro Format Comunicazione MSD Comunicazione Via Flavio Domiziano, ROMA Benedetta Nicastro Tel Public Affairs & Corporate Communication MSD ufficiostampa@proformatcomunicazione.it Cell benedetta_nicastro@merck.com

3 Antonio Gasbarrini Professore ordinario di Gastroenterologia, Università Cattolica del S. Cuore, Roma Direttore dell Unità Operativa Complessa di Medicina Interna e Gastroenterologia, Policlinico Universitario Agostino Gemelli, Roma Presidente Fondazione Italiana Ricerca in Epatologia (FIRE) Informazione per tutti: arma vincente contro il virus dell Epatite C L Epatite C è stata definita un epidemia sommersa, per il numero di portatori sani e per l assenza di sintomi, ma globalmente rappresenta la prima causa di decesso per malattie infettive trasmissibili: quali sono i numeri della patologia in Italia e nel mondo? Dai 130 ai 210 milioni d individui nel mondo sono affetti da infezione cronica da virus dell Epatite C. Nell Europa occidentale, la prevalenza è stimata nel 0,4-3% ed è più alta nell est Europa e nel Medio Oriente, sebbene non esattamente quantificabile. L Egitto è il paese al mondo con più alta prevalenza: 9% nelle aree urbane, fino a raggiungere il 50% in alcune aree rurali. In Italia, il numero di soggetti con infezione da virus dell Epatite C cronicamente viremici supera il milione e mezzo (3% della popolazione). Può spiegarci qual è l impatto sul fegato del virus dell Epatite C e quali le conseguenze cliniche sull organismo a breve e a lungo termine? Il virus dell Epatite C è raramente causa di Epatite acuta e l infezione primaria decorre asintomatica nel 50-90% dei casi; a seguito del contagio, la medesima percentuale d individui diventa portatrice cronica del virus, poiché il sistema immunitario non riesce a eliminare spontaneamente l infezione che, quindi, cronicizza. Il danno che il virus può arrecare al fegato è variabile in termini d infiammazione e sviluppo di fibrosi epatica; in alcuni individui, nonostante la replicazione sia evidente e sostenuta, può non esserci un quadro di Epatite aggressiva; in altri casi la progressione della fibrosi può portare in tempi più o meno lunghi allo sviluppo della cirrosi epatica. L Organizzazione Mondiale della Sanità ha recentemente riconosciuto la gravità del problema Epatite C, invitando i governi nazionali a stanziare fondi per far fronte all urgenza: quali sono gli strumenti per arginare i danni di questa patologia? Nel passato la maggior parte delle infezioni da virus dell Epatite C era dovuta al contatto con materiale ematico infetto, di tipo iatrogeno o per uso di droghe endovena; la trasmissione per via sessuale era invece più rara. Attualmente, un controllo più rigoroso del materiale sanitario e il miglioramento delle tecniche di sterilizzazione ha portato a ridurre drasticamente, fino al quasi completo azzeramento, il rischio di trasmissione. Tuttavia, il metodo migliore per arginare i danni dell infezione da virus dell Epatite C rimane l informazione. Campagne sociali nelle scuole e fra i giovani che istruiscano sull uso corretto del materiale sanitario e sulle politiche igieniche, nonché iniziative volte a contenere l uso di droghe, oltre ad un adeguata preparazione del personale sanitario, sono fondamentali per raggiungere questo obiettivo. Quali sono le iniziative messe in atto in Italia? Con la Risoluzione 6318 del 2010 l OMS ha stabilito che tutti i Paesi membri devono adottare misure volte a contrastare la diffusione e a sconfiggere le Epatiti virali. In Italia il progetto Alleanza contro l Epatite (ACE) firmato da Fondazione Italiana Ricerca in Epatologia (FIRE), Associazione Italiana Studio Fegato (AISF) e EpaC ha proprio lo scopo di sensibilizzare media e Istituzioni nella lotta alle Epatiti da virus C e B nel nostro Paese.

4 Carlo Federico Perno Professore ordinario di Virologia, Direttore della Scuola di Specializzazione in Microbiologia e Virologia, Università Tor Vergata di Roma Trattare per guarire definitivamente: la cura dell Epatite C diventa realtà Perché il virus dell Epatite C è così insidioso? HCV (o virus dell Epatite C) è un virus estremamente insidioso: dal momento dell entrata nell organismo, per un periodo anche molto lungo (20-30 anni), da pochissimi segni di sé (in medicina si definisce latenza clinica), ma lentamente e inesorabilmente si diffonde nel fegato, replica massicciamente (in una persona infettata sono prodotti fino a mille miliardi di particelle virali al giorno), e causa l uccisione delle cellule epatiche (ossia lavora, replica e distrugge, pur non facendosi notare). Proprio il silenzio clinico di HCV è l elemento più insidioso in quanto, il più delle volte, la diagnosi d infezione da HCV viene fatta quando ormai la malattia è in stadio avanzato (cirrosi o addirittura carcinoma epatico). Quanti sono i genotipi conosciuti? HCV è suddiviso in 7 diversi genotipi, di cui 6 sono quelli più diffusi nell uomo. L estrema variabilità del virus HCV, insieme alla diversità tra genotipi, è la ragione prima della mancanza oggi di un vaccino efficace contro l HCV, ma è anche la ragione per cui, in caso di fallimento della terapia, si sviluppano rapidamente ceppi virali resistenti alla terapia stessa. Oltre che insidioso, l HCV è anche difficilmente eradicabile? A che punto è la ricerca in questa direzione? Per le sue caratteristiche strutturali e replicative, HCV è un virus eradicabile. Né HIV (virus dell AIDS), né HBV (il virus dell Epatite B) sono eradicabili; una volta entrati nell organismo, permangono per tutta la vita. Scopo della terapia anti-hbv o anti-hiv è pertanto quella di controllare il virus e di addormentarlo il più a lungo possibile. Nel caso di HCV, invece, possiamo pensare a una terapia in grado di eradicarlo, ossia a eliminarlo completamente dall organismo, e per sempre. Quindi, l obiettivo della terapia anti-hcv è ambizioso: trattare per guarire definitivamente. Quali sono le modalità di trasmissione dell HCV? HCV entra nel nostro organismo attraverso meccanismi diversissimi, dalle punture con oggetti contaminati da sangue o fluidi corporei infetti, a operazioni sanitarie o estetiche (interventi odontoiatrici, piercing, tatuaggi, etc.) effettuate con materiale contaminato e non adeguatamente sterilizzato, fino ai rapporti sessuali, omo ed eterosessuali; non va esclusa le possibilità di trasmissione attraverso le mucose, come quella corneale dell occhio. Il virus è altamente infettante: pertanto, se una lesione delle barriere di superficie dell organismo è svolta con strumenti anche solo minimamente contaminati, il rischio è estremamente alto. Circa il 70-80% delle persone che s infettano non riesce a eradicare l infezione. La malattia cronicizza, e con il tempo produce il danno epatico. Di fronte a un virus così insidioso, quali sono le strategie più efficaci per impedirne la diffusione? Il primo elemento è la diagnosi precoce. Dato che si trasmette anche per via sessuale, ma comunque per contagio diretto, conoscere il proprio status aiuta a mettere in atto comportamenti che riducano il rischio di trasmissione. Un secondo elemento, assolutamente di primaria importanza, è il rispetto di rigorosissime norme d igiene sanitaria. Gli operatori sanitari e gli esperti di estetica devono mantenere altissimo lo

5 standard di prevenzione attraverso una scrupolosa messa in atto delle regole di sterilizzazione. Il sangue, di contro, è oggi decisamente sicuro, grazie ai controlli ferrei effettuati sulle sacche da trasfondere. In che misura è diffuso in Italia, al di là dei casi diagnosticati? Il numero di persone infettate da HCV in Italia è difficile da calcolare, in quanto esiste un enorme sommerso, derivato dalla latenza clinica del virus, che impedisce una diagnosi in tempo utile, a meno che essa avvenga quasi per caso (donazioni di sangue, interventi chirurgici, screening per la prevenzione delle malattie). Mancano dati certi, ma in alcune casistiche si calcola che in Italia le persone infettate da HCV siano più di un milione (un italiano su 60), con un netto gradiente Nord- Sud: al Sud, in alcune Regioni, la prevalenza di HCV rasenta il 6-7% dell intera popolazione. La latenza clinica del virus produce dunque un enorme sommerso : quali sono gli strumenti per diagnosticare l Epatite C? È un peccato che sussista un così grande sommerso, dato che la diagnosi è facile, grazie ad un banale test sierologico che indica la presenza o meno di anticorpi anti-hcv (quando ci sono gli anticorpi, il più delle volte c è anche il virus HCV). Un semplice screening, in cui, oltre al classico test per il diabete, il colesterolo, e l anemia, si aggiungesse anche il test HCV, permetterebbe di diagnosticare prima l infezione, e prevenire al meglio le sue conseguenze. Una sensibilizzazione dei Medici di Medicina Generale potrebbe aiutare a ottenere questo risultato. Un terzo elemento di grande importanza in prospettiva è l eliminazione del virus dalle persone infettate, grazie alla terapia antivirale. Se una persona è guarita da HCV, non solo non progredisce la sua malattia, ma non avendo più il virus, non è più infettante. È pensabile in futuro un trattamento preventivo contro l HCV? È evidente che, in linea di principio, il trattamento efficace, esteso a tutte le persone infettate, ridurrebbe praticamente a zero la trasmissione del virus, in quanto esso non può sopravvivere nell ambiente esterno, ma ha bisogno assoluto di passare da un organismo all altro per espandersi e replicare (proprio come gli alieni di alcuni film di fantascienza). Il fattore limitante di questo approccio preventivo, sicuramente il più attraente, è dato dai costi. È però certo che, anche solo riducendo il numero di persone infettate, a parità di comportamenti a rischio, si ridurrà il numero delle nuove infezioni. Il trattamento di tutte le persone infettate da HCV oggi non è attuabile, per ovvie ragioni economiche, ma tale ipotesi dovrà essere considerata nel futuro, quando e se ci saranno condizioni economiche e sanitarie diverse. 3b

6 Savino Bruno Direttore Struttura Complessa Medicina Interna a indirizzo Epatologico, Ospedale Fatebenefratelli e Oftalmico Milano La terapia triplice triplica la percentuale di guarigione dei pazienti affetti da Epatite C Per la prima volta dalla scoperta del virus dell Epatite C si parla di possibile eradicazione, grazie all arrivo di boceprevir, capostipite di farmaci antivirali di nuova generazione. L aspetto innovativo consiste nel suo meccanismo d azione. Può spiegarci come funziona? Boceprevir agisce direttamente sulla struttura attraverso la quale il virus, una volta pervenuto all interno dell organismo, replica se stesso nelle cellule epatiche. La struttura bersaglio, individuata nel RNA, è denominata regione NS-3: boceprevir inibisce le proteasi, ovvero gli enzimi di questa regione che permettono al virus di replicarsi. Boceprevir impedisce la replicazione del virus sostituendosi alle proteasi: in tal modo il virus cessa di replicarsi e quindi non può più sopravvivere. Quali sono le evidenze raggiunte da boceprevir in termini di efficacia contro l HCV? Boceprevir, aggiunto alla terapia standard, è risultato efficace contro il virus dell Epatite C con genotipo 1, il più difficile da eradicare e dunque il più pericoloso. Sono stati condotti due studi finora e altri sono in corso di pubblicazione. I primi due studi sono trials registrativi, cui si aggiungono gli studi di Fase II, che hanno dimostrato, oltre l efficacia, anche la sicurezza e la tollerabilità in generale. Sia nei pazienti mai trattati, sia in quelli non responsivi alla terapia standard di interferone pegilato e ribavirina, l aggiunta di boceprevir ha sostanzialmente raddoppiato e triplicato la percentuale di guarigione dei pazienti in studi controllati in doppio cieco, quindi condotti secondo il massimo dell evidenza scientifica. Qual è lo schema terapeutico con cui viene somministrato boceprevir e per quali pazienti sarà indicato? Boceprevir è indicato per il trattamento dell infezione da Epatite C cronica di genotipo 1, in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, in pazienti adulti con malattia epatica compensata che non sono stati trattati in precedenza o che non hanno risposto a precedente terapia. Il farmaco va somministrato in dose di quattro pastiglie ogni otto ore: questa modalità d assunzione può essere disagevole per il paziente ma, dal punto di vista degli effetti collaterali, boceprevir non comporta ulteriori complicanze rispetto alla terapia standard, anche se ne può potenziare gli effetti collaterali, come l anemia. Il farmaco è molto ben tollerato, non provoca disturbi, se non una fastidiosa ma non preoccupante disgeusia, ovvero la sensazione di un sapore metallico in bocca. Si tratta di effetti collaterali che vanno valutati alla luce della brillante riposta terapeutica che l aggiunta di boceprevir alla terapia standard è riuscita a raggiungere, e che possono essere gestiti senza particolari problematiche. L aspetto innovativo di boceprevir riguarda anche le modalità e i tempi del trattamento? Può spiegarci in cosa consiste la strategia lead-in e quali sono le sue finalità? Sostanzialmente prevede quattro settimane di terapia standard, per valutare se l interferone pegilato e la ribavirina funzionano efficacemente; se questo avviene, l aggiunta di boceprevir è sicura, poiché riduce al massimo l impatto della possibilità che il virus si organizzi per resistere alla terapia, sviluppando delle mutazioni.

7 La strategia lead-in ha lo scopo di identificare i pazienti che hanno altissima probabilità di risposta: infatti, coloro che hanno risposto dopo quattro settimane alla terapia standard, una volta aggiunto il boceprevir hanno probabilità di risposta che sfiorano il 90%, mentre i pazienti che alla quarta settimana non rispondono hanno non più di un 30% di probabilità. Questo permette di selezionare i pazienti per decidere se curarli o meno con il boceprevir, risparmiando denaro pubblico e garantendo loro il massimo dell efficacia. 4b

8 Ivan Gardini Presidente EpaC - Associazione Onlus Il diritto alla guarigione per tutti: le aspettative dei pazienti, il ruolo dell innovazione terapeutica Quali sono le ripercussioni sul vissuto di una persona causate dalla sieropositività all'hcv? Questa è una domanda molto difficile: io dico sempre che l Epatite C è una malattia double face, con vari livelli di gravità. Finché la malattia non crea problemi fisici, anche visibili, il disagio resta confinato nella sfera psicologica, ovvero il malato vive un problema che è, soprattutto, di natura sociale: non poter o, al contrario, essere costretto a comunicare di essere malati, ad esempio in famiglia, in ambito lavorativo o con il partner, crea un disagio anche nelle fasi meno gravi. Purtroppo, quasi sempre per via di scarsa conoscenza, una malattia infettiva trasmissibile genera sempre inquietudine, sia nel portatore sia in chi gli sta vicino. Inevitabilmente, il paziente-portatore viene spesso discriminato sotto varie forme, dalle più plateali a quelle più sottili e subdole. E quando la malattia diventa cronica? Quando poi la malattia si evolve in una fase avanzata, manifestandosi con sintomi e danni fisici cronici, i disagi sono ben maggiori: la persona perde progressivamente la sua indipendenza, ha bisogno e deve farsi aiutare da altri, è costretta a comunicare che è ammalata. Scattano una serie di meccanismi che cambiano radicalmente la vita quotidiana del soggetto ammalato: la vita sociale si riduce sempre più e i rapporti si limitano alle persone su cui può veramente contare, di solito familiari e amici intimi. Contestualmente, anche i soggetti che normalmente sono a stretto contatto con il paziente risentono della situazione e la qualità di vita si abbassa per l intero nucleo familiare. Fino ad oggi i pazienti sono stati curati con la duplice terapia a base di peginterferone e ribavirina: quali sono gli unmet needs di questo regime terapeutico? L eradicazione permanente del virus è il principale obiettivo del paziente, possibilmente con una terapia che dia luogo a pochi effetti collaterali, che duri il meno possibile, che funzioni su tutti i genotipi virali e anche in presenza di comorbilità: a tutt oggi la duplice non ha raggiunto questi obiettivi nella loro totalità. Tutti noi ci auguriamo che l avvento di nuovi farmaci possa colmare progressivamente queste necessità fino al punto in cui la malattia potrà essere sconfitta definitivamente e in tutti i pazienti. Il mio personale pensiero ovviamente va a tutti coloro che non riescono a sconfiggere il virus, e in particolare a quei sottogruppi di pazienti difficili da trattare come i cirrotici in fase avanzata, i coinfetti HIV-HCV, i trapiantati di fegato con recidiva da HCV, tanto per citarne alcuni. L auspicio è che cresca l attenzione verso questi gruppi di pazienti che sono più a rischio di decesso di altri. Dal punto di vista dei pazienti, quali sono i benefici da tenere in considerazione nel momento in cui si valuta la sostenibilità di una terapia innovativa? Senza dubbio il beneficio maggiore è rappresentato dall aumento di possibilità di guarigione. Non sono poi così tanti i farmaci antivirali che guariscono definitivamente da infezioni virali così pericolose come l Epatite. Per un paziente con HCV, quindi, guarire significa raggiungere il massimo del beneficio. E ogni farmaco nuovo che facilita il raggiungimento di questo obiettivo è salutato con grande favore, rappresentando un grande valore per il paziente e anche un risparmio notevole sui costi sostenuti dal Servizio Sanitario Nazionale. Vanno poi valutate la tollerabilità in termini di effetti collaterali, la durata del trattamento, il costo e, quindi, il numero di pazienti che può realmente beneficiare dell innovazione.

9 Se, per una qualunque ragione, il farmaco innovativo può essere utilizzato solo da una piccola frazione di pazienti, lo considero un innovazione elitaria di difficile accesso, poiché i benefici vanno a pochi, rispetto alla massa dei pazienti in attesa di essere curati. Voglio sottolineare che sono già trascorsi diversi mesi dall approvazione delle nuove molecole, gli inibitori delle proteasi, da parte di FDA ed EMA e non è tollerabile il fatto che AIFA non abbia ancora concesso l autorizzazione alla loro rimborsabilità in Italia, nonostante le chiare evidenze scientifiche di efficacia e le analisi positive in termini di costo-efficacia, come quella realizzata dal NICE, National Institute for Health and Clinical Excellence. Ci sono centinaia di pazienti, in cirrosi, che sono al limite della eleggibilità alle nuove cure: più passa il tempo, più si allontana la loro unica possibilità di bloccare l evoluzione della malattia. Se questi pazienti non sono curati, sono destinati alle inenarrabili sofferenze dello scompenso epatico, al decesso o al trapianto di fegato per i più fortunati. Non riusciamo a capire come il nostro Ente Regolatorio non prenda in considerazione questa situazione di estrema emergenza, dove un approvazione rapida può salvare vite umane. Non esistono più buoni motivi per ritardare ulteriormente l approvazione delle nuove molecole: medici e pazienti le stanno aspettando con impazienza. Come rappresentante della più importante Associazione pazienti, può illustrarci le necessità da loro espresse per garantire che l innovazione terapeutica sia alla portata di tutti? L Associazione si è posta recentemente il problema di come portare le necessità, i desideri e le aspettative dei pazienti ai tavoli di lavoro con Istituzioni pubbliche e Associazioni scientifiche. Il modo migliore di rappresentare i pazienti è quello di chiedere direttamente a loro un opinione su argomenti ritenuti di primaria importanza. Per questo motivo abbiamo deciso di scattare una fotografia sulle percezioni dei pazienti riguardo all accesso ai nuovi farmaci in un periodo di pre-commercializzazione, attraverso un sondaggio tra i nostri iscritti. Alla domanda Qual è la presa di posizione più giusta che l Associazione EpaC dovrebbe tenere pubblicamente sull accesso ai nuovi farmaci?, l 83% dei 727 intervistati ha risposto che l Associazione deve chiedere, sempre e comunque, che siano stanziati i fondi per garantire le terapie per tutti i pazienti eleggibili alla cura, a prescindere dalla gravità della malattia. Ci pare un plebiscito sufficiente a dimostrare che il desiderio di guarire è indipendente dalla gravità della patologia: in base alla nostra esperienza, possiamo confermare che nessun paziente (pienamente consapevole della malattia) riesce a convivere felicemente con un virus che quasi sempre condiziona una parte o l intera sua esistenza. In sostanza, che sia con duplice o con triplice terapia, il diritto alla guarigione va comunque garantito a tutti i pazienti. 5b

10 EpaC Associazione Onlus Dalla fondazione del Comitato il 7 luglio 1999, EpaC ha sviluppato un know how concreto e operativo che ha reso possibile lo svolgimento di attività nel settore dell'educazione, informazione, prevenzione, solidarietà e counselling a favore dei soggetti infetti da Epatite virale e malattie del fegato correlate, e di chiunque desideri documentarsi maggiormente sulle patologie epatiche, in particolare sulle infezioni da virus dell Epatite. Attraverso servizi di consulenza, informazione e prevenzione e sostegno alla ricerca, EpaC fornisce supporto gratuito a tutti i cittadini con riguardo ai soggetti più svantaggiati, quali malati affetti da Epatite virale non eleggibili ai trattamenti antivirali, e/o che versano in condizioni di salute particolarmente precarie, come ad esempio pazienti con cirrosi epatica, con epatocarcinoma, in lista d attesa per il trapianto di fegato, trapiantati, che non rispondono alle attuali terapie. Nello specifico: sviluppa comunicazione e attività mirata per l'accesso precoce alle sperimentazioni cliniche; ove possibile, offre un sostegno mirato di tipo materiale; tutela i malati oggetto d ingiuste discriminazioni e vessazioni attraverso l'offerta di servizi informativi e consulenze orientative di natura giuridica; favorisce e finanzia progetti di ricerca finalizzati a migliorare le attuali conoscenze sull Epatite C e sull'impatto sociale, economico e sanitario causato dalla patologia epatica. Nel Giugno 2004 è stata fondata l'associazione EpaC Onlus in sostituzione del Comitato, per dare continuità a quanto è stato creato e raggiungere nuovi obiettivi, sempre nell'ottica di migliorare la qualità della vita dell ammalato e aumentarne il benessere. EpaC è ora il gruppo non profit più attivo in Italia nel fornire assistenza informativa sull Epatite, con oltre consulenze fornite, 9 milioni di pagine visualizzate, migliaia di documenti scientifici tradotti in italiano, documenti e interviste pubblicate sui siti internet, articoli stampa, spot radiofonici e televisivi. EpaC ora può contare su un club dei traduttori che traduce i documenti scientifici in italiano, su 6 delegati regionali e su numerosi volontari. Attualmente EpaC è impegnata in una serie d iniziative, tra cui: valutazione dei costi socio/sanitari e della qualità di vita nei soggetti affetti da malattia epatica in Italia, uno studio finalizzato alla dimostrazione pratica che la diagnosi precoce dell Epatite può far risparmiare risorse al Servizio Sanitario Nazionale e aumentare la qualità della vita dei pazienti; Progetto SOS fegato, per garantire un informazione scientifica di qualità, equilibrata e semplificata, attraverso 7 siti internet con dominio separato, su Epatite C, Epatite B, cirrosi, tumore del fegato, trapianto di fegato e steatosi; l Esperto Risponde, un servizio informativo per consentire a chiunque lo desideri di porre una domanda e ricevere una risposta in tempi ragionevoli da un medico esperto e qualificato. Inoltre, EpaC ha appena concluso un sondaggio su l accesso ai nuovi farmaci in triplice terapia riservato ai pazienti HCV positivi eleggibili a un trattamento antivirale, per conoscere nel dettaglio l opinione dei pazienti. Infine, EpaC si distingue anche in Europa poiché membro fondatore e membro del consiglio direttivo della European Liver Patient Associaton (ELPA) e coordinatore delle attività con EMA, Ente regolatorio europeo per i farmaci. EpaC Associazione Onlus Sede di Vimercate Via Luigi Cadorna 17/A Vimercate (MB) Tel Fax c

11 L EPATITE C Cosa è l Epatite C? L Epatite C è un infiammazione del fegato causata da un virus denominato hepacavirus (HCV) che, attraverso l attivazione del sistema immunitario, provoca la morte delle cellule epatiche (necrosi epatica). Le cellule epatiche distrutte dal virus sono sostituite da un tessuto di cicatrizzazione, con la comparsa di noduli e di cicatrici che determinano la perdita progressiva della funzionalità del fegato. Come la B, infatti, anche l Epatite C può cronicizzare, trasformandosi in una patologia di lunga durata 1. A seguito del contagio, circa il 60-70% degli individui diventa portatore cronico del virus 2. Ciò significa che anche un incidenza relativamente modesta dell infezione contribuisce ad alimentare efficientemente il pool dei portatori cronici del virus. Altri cofattori, come sovraccarico di ferro, steatosi epatica (accumulo intracellulare di trigliceridi), obesità e diabete possono contribuire a una progressione più rapida della fibrosi. Una volta che tale tessuto sostituisce gran parte della componente sana del fegato, l Epatite si evolve in cirrosi epatica, con grave compromissione delle sue attività. Quali sono le caratteristiche del virus dell Epatite C? L hepacavirus responsabile dell Epatite C è stato identificato nel 1989, attraverso tecniche di biologia molecolare che hanno isolato un singolo clone di DNA complementare, ma la sua esistenza era stata già stata scoperta negli Anni 70, poiché determinava una forma di Epatite chiamata, infatti, non-a, non-b. Successivamente sono state identificate sette varianti virali dell HCV, con diverso genotipo, numerati da 1 a 7, e oltre 90 sub tipi, nominati con lettere. Il genotipo 1, responsabile di circa il 60% delle infezioni globali e diffuso prevalentemente nel Nord America (1a) e in Europa (1b) 2, ha dimostrato di essere il più difficile da trattare con successo. Le sette varianti sono diversamente distribuite nel mondo e rispondono in modo differente alle terapie antivirali: la definizione del genotipo è, infatti, fondamentale per determinare correttamente il tipo e la durata del regime terapeutico. Il virus può persistere anche in sistemi extracellulari extraepatici, grazie alla sua abilità di mutare l assetto antigenico e sfuggire all'attacco del sistema immunitario dell'ospite infettato. Molecola del virus dell Epatite C Replicazione virale

12 Quanto è diffusa l Epatite C in Italia e nel mondo? L'Italia è il Paese europeo con il maggior numero di persoe positive al virus dell'epatite C. Circa il 3% della popolazione italiana è entrata in contatto con l'hcv e il 55% dei soggetti con HCV è infettata dal genotipo 1 3. Nel nostro Paese i portatori cronici del virus sono circa 1,6 milioni, di cui con cirrosi epatica: oltre persone muoiono ogni anno per malattie croniche del fegato (due persone ogni ora) e, nel 65% dei casi, l Epatite C risulta causa unica o concausa dei danni epatici. A livello regionale il Sud è il più colpito: in Campania, Puglia e Calabria, per esempio, nella popolazione ultra settantenne la prevalenza dell'hcv supera il 20% 4. Nel mondo si stima che siano circa 180 milioni nel mondo le persone che soffrono di Epatite C cronica 5, di cui intorno ai 4 milioni in Europa 2 e altrettanti negli Stati Uniti: più del 3% della popolazione globale. I decessi causati nel mondo da complicanze epatiche correlate all HCV sono più di ogni anno 1. Sebbene l infezione HCV sia endemica, la sua distribuzione geografica varia considerevolmente: l Africa e l Asia sono le aree di maggiore prevalenza, mentre in America, Europa occidentale e settentrionale e Australia la malattia è meno presente. Negli ultimi 20 anni l incidenza è notevolmente diminuita nei Paesi occidentali, per una maggior sicurezza nelle trasfusioni di sangue e per il miglioramento delle condizioni sanitarie; tuttavia, in Europa l'uso di droghe per via endovenosa è diventato il principale fattore di rischio per la trasmissione di HCV. Prevalenza dell infezione HCV nel mondo (Fonte EpaC) Quali sono le vie di trasmissione del virus? La condivisione di aghi o siringhe è a tutt oggi il maggior fattore di rischio di contrarre la malattia 1. Ma non è il solo. Altri fattori includono il tatuaggio e il body piercing eseguiti in ambienti non igienicamente protetti o con strumenti non sterilizzati; la trasmissione dell infezione per via perinatale al proprio figlio; la trasfusione di sangue non sottoposto a screening; tagli/punture con aghi/strumenti infetti in contesti ospedalieri; ma anche la condivisione dei dispositivi per l assunzione di droghe inalabili e di spazzolini dentali o spazzole da bagno contaminati, se utilizzati in presenza di minime lesioni della cute o delle mucose. Anche se l Epatite C non è facilmente trasmissibile attraverso i rapporti sessuali, rapporti non protetti, anche con più partner, sono associati a un rischio maggiore di contrarre l HCV 1. 6b

13 Come si manifesta la patologia? La fase acuta dell infezione del virus dell Epatite C decorre quasi sempre in modo asintomatico 6, tanto che la patologia è definita un silent killer ; appena contratta l'infezione, il paziente può soffrire febbre, senso di stanchezza, inappetenza, dolore di stomaco, urine scure, ittero, nausea e vomito, dolori ai muscoli e alle giunture, mancanza di concentrazione, ansia e depressione 1. Generalmente questi sintomi passano e per molti anni la malattia non da segni. La cronicizzazione dell Epatite, che accade in più del 70% dei pazienti, si manifesta con transaminasi elevate o fluttuanti e con l insorgenza della fibrosi. Quali sono le complicanze che produce? L Epatite C è la causa principale delle cirrosi, dei tumori al fegato,dei trapianti di fegato edei decessi di malati di AIDS. Infatti, soprattutto nelle persone tossicodipendenti l infezione dell HCV e spesso associata a quella dell HIV: il 20% delle persone positiva all HCV è coinfetta con l HIV. Entrambi i virus usano RNA per veicolare il loro codice genetico, anche se appartengono a due famiglie differenti e hanno strategie di replicazione e sopravvivenza diverse. La cronicizzazione dell Epatite C può comportare la formazione di varici nell'esofago e nello stomaco, che rompendosi causano emorragie; l'ingrossamento della milza, con conseguente anemia, calo dei globuli bianchi e delle piastrine; l'ittero, per l'accumulo nel sangue del pigmento bilirubina; l'accumulo di liquido nell'addome (ascite) con eventuale infezione; la riduzione nella funzione urinaria, con concomitante aumento della creatinina e dell'azotemia. Inoltre, le sostanze tossiche che il fegato non riesce più a smaltire possono riversarsi nel sangue e arrivare al cervello, determinandone un cattivo funzionamento, che può iniziare con uno stato confusionale e arrivare fino al coma (encefalopatia epatica). Come si esegue una corretta diagnosi di HCV? Non sempre le analisi del sangue di routine sono in grado d identificare l infezione da HCV: se si ritiene di essere esposti al rischio del virus è bene consultare il proprio medico curante. Sono quattro i test diagnostici utilizzati: 1) test dell Alanina amino transferasi (Alt) e dell Aspartato transaminasi (Ast): l aumento di questi due specifici enzimi, conosciuti anche come GPT (Transaminasi Glutammico-Piruvica) e il GOT (Transaminasi Glutammico-Ossalacetica) segnala la presenza del virus nel sangue; 2) test Elisa (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) e Risa (Recombinant Immunoblot Assay): misurano i livelli degli anticorpi specifici prodotti dall organismo in risposta all attacco del virus; 3) test PCR (Polymerase Chain Reaction): individua il materiale genetico del virus in campioni biologici, una volta determinata la presenza di anticorpi nel sangue; 4) test RFLP (Restriction Fragment Lenght Polymorphism): determina i genotipi del virus, analizzando direttamente la sequenza genomica o tramite una tecnica detta dell ibridazione inversa. Una volta diagnosticata, può essere eseguita una biopsia sul tessuto epatico, per determinare il grado d infiammazione del fegato, l eventuale presenza di fibrosi e lo stadio della malattia. Come viene trattata l Epatite C? Gli obiettivi terapeutici primari sono: inattivare il virus, bloccare la progressione della malattia, combattere i sintomi e prevenire il tumore al fegato. Il corrente Standard Of Care (SOC) si fonda sulla cosiddetta terapia duplice, una combinazione tra interferone (standard o pegilato) associato all analogo nucleosidico ribavirina. Le dosi e la durata del trattamento dipendono dal genotipo virale. Attualmente è stata resa disponibile per i pazienti con Epatite C genotipo 1 una terapia triplice, ovvero la combinazione di SOC più un inibitore della proteasi, come boceprevir, che consente l eradicazione del virus mediante un innovativo meccanismo d azione. 6c

14 Esiste un vaccino per l Epatite C? A tutt oggi non esiste un vaccino per l Epatite C, soprattutto perché il virus è veloce e aggressivo, e quando si replica cambia in continuazione, riuscendo ad eludere il sistema immunitario dell'organismo. Ai pazienti affetti da Epatite C viene però consigliata la vaccinazione contro le Epatiti di tipo A e di tipo B, per scongiurare il sovrapporsi di infezioni che accelererebbero la compromissione del fegato, fino a renderla irreversibile. Note 1. World Hepatitis Alliance (WHA). Hepatitis B and C: Risk, Prevention and Treatment. _Leaflet.sflb.ashx ( ). 2. World Health Organization (WHO). Hepatitis C Guide. ( ). 3. Dati EpaC Associazione Onlus. ( ) 4. Dati EpaC Associazione Onlus. ( ). 5. Ghany, M. et al. AASLD Practice Guidelines: Diagnosis, Management and Treatment of Hepatitis C: An Update. Hepatology 2009, 49, 4: Institute of Medicine of the National Accademies. Hepatits C and Liver Cancer: A National Strategy fo Prevention and Control of Hepatitis B and C, January 11, National-Strategy-for-Prevention-and-Control-of-Hepatitis-B-and-C.aspx ( ). 6d

15 LE TERAPIE PER L EPATITE CRONICA DI TIPO C L Epatite C cronica è una malattia curabile: se il trattamento è instaurato per tempo e seguito per il periodo indicato dal medico, l infezione si può dominare evitando la progressione verso i danni epatici. Obiettivo del trattamento è ottenere una risposta virologica sostenuta, ovvero eliminare dal sangue il virus nei sei mesi successivi alla fine della terapia. Con l introduzione nella terapia degli inibitori della proteasi, farmaci in grado di colpire direttamente il virus come boceprevir, diventa concreta la prospettiva di ottenere l eradicazione del virus. Lo Standard of Care: la terapia duplice Dalla fine degli anni Novanta, il trattamento dell Epatite C cronica si basa sulla combinazione di due farmaci: interferone pegilato alfa (o peginterferone), somministrato una volta a settimana per via sottocutanea e ribavirina, sotto forma di compresse o capsule quotidiane. L'efficacia di questo trattamento combinato varia da persona a persona e la durata del trattamento può variare dalle 24 alle 72 settimane. L interferone alfa è una citochina naturalmente prodotta dall organismo in risposta a un infezione che induce la produzione di sostanze antivirali e attiva le cellule immunitarie in grado di distruggere il virus. La forma pegilata ha aumentato la sua efficacia e prolungato il suo effetto, tanto da poterne ridurre le somministrazioni. La ribavirina, un analogo sintetico del nucleoside guanosina, è un antivirale che inibisce la replicazione del virus, ma che da solo non basta per eliminare l infezione. Somministrata insieme all interferone provoca invece un azione sinergica e un amplificazione reciproca degli effetti. La terapia duplice comporta numerosi effetti collaterali, che impongono esami del sangue e delle visite periodiche dallo specialista durante la terapia. L interferone induce cefalea, affaticamento, dolori, febbre, tiroiditi, depressione, caduta di capelli, variazioni nel numero delle cellule del sangue, malattie autoimmuni; la ribavirina può causare anemia emolitica, tosse, affanno, rash cutanei, insonnia e perdita dell appetito. Tali effetti possono portare all interruzione del trattamento o al decremento delle dosi, con un ovvia riduzione della sua efficacia, soprattutto per i pazienti più difficili da trattare, cioè quelli con il virus di genotipo 1. La nuova frontiera: la terapia triplice Sebbene la terapia combinata con peginterferone e ribavirina abbia presentato un grande passo avanti nella lotta alla malattia, oltre il 50% dei pazienti non ricava significativi benefici dal trattamento. In particolare la terapia duplice sembra efficace nell 80-90% dei malati con virus di genotipo 2 e 3 e nel 50% di quelli con virus di genotipo 1. La triplice terapia rappresenta il fronte più avanzato nella lotta all Epatite C cronica con HCV di genotipo 1, il tipo più difficile da trattare: alla terapia standard (SOC) a base d interferone alfa 2b pegilato e ribavirina, può finalmente essere aggiunto boceprevir, un inibitore della proteasi. Boceprevir ha dimostrato di avere il potere di migliorare significativamente la Risposta Virologica Sostenuta (SVR) dei pazienti adulti con cirrosi che non abbiano mai seguito nessuna terapia o per i quali la terapia standard duplice non sia stata efficace.

16 Stroncare il virus alla radice: l azione di boceprevir A differenza delle terapie standard che potenziano il sistema immunitario umano delegando ad esso la risposta contro il virus, boceprevir attacca il virus stesso, impedendogli di replicarsi. Boceprevir è infatti un rivoluzionario agente antivirale ad azione diretta che è in grado di interferire con la capacità di replicazione del virus dell'epatite C di genotipo 1, inibendo la proteasi serinica NS3/4A. La proteasi serinica NS3/4A è una delle sei proteine non strutturali del genoma dell HCV ed è indispensabile per la replicazione del virus nella cellula infettata: tale genoma è infatti costituito da un filamento di RNA a polarità positiva con due regioni non codificanti alle estremità, i geni codificanti per le proteine strutturali localizzati nella porzione sinistra e quelli per le proteine non strutturali nella porzione di destra del genoma. La strategia terapeutica della triplice terapia : il regime lead-in La strategia terapeutica del boceprevir prevede un periodo di lead-in: per le prime quattro settimane i pazienti vengono trattati con la terapia duplice. Una volta accertato che il paziente risponde al trattamento viene aggiunto boceprevir. È stato infatti dimostrato che le concentrazioni di peginterferone alfa-2b e di ribavirina raggiungono lo stato stazionario proprio alla quarta settimana: boceprevir viene quindi aggiunto quando il sistema immunitario del paziente è già stato attivato e la terapia di combinazione ha raggiunto i valori ottimali. Questo approccio riduce notevolmente la probabilità di sviluppare resistenze ed è in grado di selezionare i pazienti responder, con conseguente risparmio per il Servizio Sanitario Nazionale. Gli studi clinici confermano che la terapia triplice (boceprevir+soc) aumenta in misura sensibile la percentuale di Risposta Virologica Sostenuta (SVR), rispetto al trattamento standard. Le evidenze dei trial clinici L aggiunta di boceprevir alla terapia standard è stata oggetto di due trial di Fase III, nei quali differenti tipologie di pazienti affetti da infezione cronica da Epatite C di genotipo 1 sono stati sottoposti al regime di lead-in per quattro settimane: HCV SPRINT-2, studio controllato, randomizzato e a doppio cieco, con pazienti mai trattati in precedenza. L endpoint primario era determinare in che misura l aggiunta di boceprevir al SOC incrementava il numero di pazienti che raggiungevano una Risposta Virologica Sostenuta (SVR) rispetto alla terapia duplice; 7b

17 HCV RESPOND-2, studio controllato parallelo, randomizzato e a doppio cieco, con 403 pazienti adulti che avevano sperimentato altre terapie senza successo. L endpoint primario era determinare in che misura l aggiunta di boceprevir al SOC incrementava significativamente il tasso di SVR in questo tipo di pazienti. Per SVR s intende il raggiungimento di un HCV-RNA non più individuabile a 24 settimane dopo la fine del trattamento. Entrambi gli studi hanno incluso tre bracci di trattamento: un braccio con risposta-terapia guidata (RGT), in cui i pazienti con virus non rilevabile (HCV-RNA) all ottava settimana di trattamento erano idonei per una durata più breve della terapia, un braccio di trattamento a 48 settimane e un braccio di controllo in cui i pazienti hanno ricevuto un trattamento a 48 settimane con sola SOC. Nello specifico, i pazienti adulti con Epatite C cronica da HCV di genotipo 1 che non hanno risposto a un primo trattamento con la terapia standard sono dunque ancora in grado di raggiungere la risposta virologica sostenuta (SVR) se trattati una seconda volta con boceprevir aggiunto alla terapia standard. Nel corso di HCV SPRINT-2 si è osservata la guarigione nel 66% dei soggetti che avevano ricevuto boceprevir per 44 settimane rispetto al 38% dei pazienti trattati con placebo. Durante HCV RESPOND-2, il tasso di guarigione è stato del 67% dei pazienti trattati con boceprevir per 44 settimane rispetto al 21% dei soggetti cui era stato somministrato placebo. Va somministrato, in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, in dose di 800 mg (4 capsule da 200 mg) tre volte al giorno, con il cibo. Le raccomandazioni del dosaggio di boceprevir si differenziano per alcuni sottogruppi. 7c

18 I TRIALS CLINICI DI FASE III DI BOCEPREVIR HCV RESPOND-2 e HCV SPRINT-2 sono stati gli studi clinici registrativi di boceprevir, ai quali hanno partecipato circa pazienti. In base ai risultati raggiunti il farmaco ha dimostrato di migliorare la Risposta Virologica Sostenuta (SVR) e diminuire il tempo complessivo del trattamento rispetto allo Standard of Care (SOC), ovvero interferone pegilato e ribavirina, stabilito in 48 settimane nei pazienti adulti con infezione da virus di genotipo 1 dell Epatite C cronica. Il tasso di SVR della terapia standard è sotto il 50%. In entrambi gli studi, tutti i pazienti hanno seguito la strategia di lead-in, ovvero sono stati trattati per 4 settimane con 1.5 mcg/kg/settimana di peginterferone alfa-2b (P) e una dose sperimentale di ribavirina (R) pari a gm/die, per poi assumere anche 800 mg di boceprevir tre volte al giorno per 44 settimane. HCV RESPOND-2 1 Disegno dello studio Lo studio, a gruppi paralleli, in doppio cieco e randomizzato con un criterio 1:2:2, è stato condotto su 403 pazienti adulti che avevano dimostrato di rispondere parzialmente all interferone, senza cioè raggiungere una Risposta Virologica Sostenuta o la non individuazione del virus alla fine del trattamento, andando incontro a una recidiva. Sono stati stratificati in base alla risposta al regime terapeutico seguito precedentemente (pazienti con recidiva vs pazienti con riposta parziale) e in base al sottotipo del virus (1a o 1b) e suddivisi in 3 gruppi. A tutti i pazienti di ciascun gruppo sono stati somministrati P/R per 4 settimane (periodo lead-in). Successivamente: il gruppo 1 (di controllo) ha ricevuto palcebo + P/R per 44 settimane; il gruppo 2 ha ricevuto boceprevir + P/R per 32 settimane: ai pazienti con un HCV-RNA individuabile all 8 a settimana è stato somministrato placebo + P/R per altre 12 settimane; il gruppo 3 ha ricevuto boceprevir + P/R per 44 settimane. Il trattamento è stato sospeso a tutti i pazienti cui è stato individuato l HCV-RNA alla 12 a settimana. Obiettivo primario L endpoint primario era determinare se boceprevir, in combinazione con P/R era in grado di incrementare in modo significativo il tasso di SVR rispetto al trattamento di con solo P/R nei pazienti per i quali questo standard di terapia era stata inefficace 2. Obiettivi secondari Gli endopoints secondari erano determinare la percentuale di pazienti con risposta virologica precoce (misurata in base alla non individuabilità dell HCV-RNA dopo 2, 4, 8 o 12 settimane di trattamento) che avevano raggiunto una Risposta Virologica Sostenuta e la percentuale di pazienti con HCV-RNA non individuabile ai follow-up della 12 a settimana e a 72 settimane dopo la randomizzazione. Risultati Il tasso di Risposta Virologica Sostenuta, rispetto al gruppo di controllo, è stato sensibilmente più alto nei due gruppi che avevano assunto boceprevir: 59% nel gruppo 2 e 66% nel gruppo 3 (21%, P<0.001).

19 Tra i pazienti con HCV-RNA non individuabile all 8 a settimana, il tasso di SVR è stato dell 86% dopo 32 settimane di boceprevir + P/R e dell 88% dopo 44 settimane. Fra i 120 pazienti con un decremento del livello di HCV-RNA meno di 1 log 10 IU/mL alla 4 a settimana di trattamento, il tasso di SVR è stato dello 0% nel gruppo di controllo, 33% e 34% nei gruppi 2 e 3. L anemia è stata più comune nei gruppi che hanno assunto boceprevir rispetto al gruppo di controllo. HCV SPRINT-2 2 Disegno dello studio Lo studio in doppio cieco è stato condotto su pazienti adulti (938 non neri e 159 neri) con infezione da virus dell Epatite C con genotipo 1 mai trattati prima, suddivisi in tre gruppi. A tutti i pazienti di ciascun gruppo sono stati somministrati peginterferone alfa-2b e ribavirina (P/R) per 4 settimane (periodo lead-in). Successivamente: il gruppo 1 (di controllo) ha ricevuto palcebo + P/R per 44 settimane; il gruppo 2 ha ricevuto boceprevir + P/R per 24 settimane: ai pazienti con un HCV-RNA individuabile tra l 8 a e la 24 a settimana è stato somministrato placebo + P/R per altre 20 settimane; il gruppo 3 ha ricevuto boceprevir + P/R per 44 settimane. I pazienti neri e non neri sono stati reclutati e analizzati separatamente, dal momento che diversi studi hanno mostrato che i pazienti afro-americani e neri mostravano una risposta più bassa ai trattamenti per l HCV. Obiettivo primario L endpoint primario era determinare se boceprevir, in combinazione con P/R era in grado di incrementare in modo significativo la percentuale di pazienti con infezione da Epatite C cronica con virus di genotipo 1 che raggiungono una SVR, rispetto ai pazienti trattati solo con P/R. Obiettivi secondari Gli endpoints secondari erano determinare la percentuale di pazienti con risposta virologica precoce (misurata in base alla non individuabilità dell HCV-RNA dopo 2, 4, 8 o 12 settimane di trattamento) che avevano raggiunto una Risposta Virologica Sostenuta e la percentuale di pazienti con HCV-RNA non individuabile ai follow-up della 12 a settimana e a 72 settimane dopo la randomizzazione. 8b

20 Risultati SVR è stata raggiunta in 125 dei 311 pazienti del gruppo di controllo (40%), in 211 dei 316 pazienti del gruppo 2 (67%, P<0.001) e in 213 dei 311 pazienti del gruppo 3 (68%, P<0.001). Nella coorte dei pazienti di colore SVR è stata raggiunta in 12 dei 52 pazienti del gruppo di controllo (23%), in 22 dei 52 pazienti del gruppo 2 (42%, P=0.04) e in 29 dei 52 pazienti del gruppo 3 (53%, P=0.004). L aggiunta di boceprevir alla terapia standard, se comparata alla sola terapia duplice ha aumentato in modo significativo il tasso di SVR nei pazienti con infezione da Epatite C cronica di genotipo 1. Note 1 Bruce R. Bacon, Stuart C. Gordon, Eric Lawitz, Patrick Marcellin, John M. Vierling, Stefan Zeuzem, Fred Poordad, Zachary D. Goodman, Heather L. Sings, Navdeep Boparai, Margaret Burroughs, Clifford A. Brass, Janice K. Albrecht, and Rafael Esteban for the HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. New England Journal of Medicine 2011, 364: Fred Poordad, Jonathan McCone, Jr., Bruce R. Bacon, Savino Bruno, Michael P. Manns, Mark S. Sulkowski, Ira M. Jacobson, K. Rajender Reddy, Zachary D. Goodman, Navdeep Boparai, Mark J. DiNubile, Vilma Sniukiene, Clifford A. Brass, Janice K. Albrecht and Jean-Pierre Bronowicki for the SPRINT-2 Investigators. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. New England Journal of Medicine 2011, 364: c