LE NUOVE STRADE della terapia antiretrovirale. CONGRESS REPORT Novità dai principali appuntamenti in HIV ed epatiti pagina 40

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1 Pubblicazione registrata al Tribunale di Milano n.71 del 10 febbraio Poste Italiane s.p.a. - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 (conv. In L. 27/02/2004 n.46) art. 1, comma 1, DCB Milano TRIMESTRALE DI AGGIORNAMENTO MEDICO DICEMBRE 2013 ANNO 14 LE NUOVE STRADE della terapia antiretrovirale pagina 5 EPATITE CRONICA C: la soluzione è vicina... pagina 7 Aderenza prescrittiva alle Linee Guida tra appropriatezza e contenimento della spesa pagina 9 CONGRESS REPORT Novità dai principali appuntamenti in ed epatiti pagina 40

2 ONE HUNDRED PER CENT DEDICATED TO MEDICINES AND RESEARCH, FOCUSED ON THE NEEDS OF THOSE AFFECTED BY, AND COMMITTED TO INNOVATION We are committed to delivering innovation for people living with Find out more 100% focused on

3 indice 3 Editoriale pag. 5 Le nuove strade della terapia antiretrovirale Adriano Lazzarin, Mauro Moroni Epatiti virali tra presente e futuro Mario Rizzetto Epatite cronica C: la soluzione è vicina Massimo Colombo pag. 9 Aderenza prescrittiva alle Linee Guida tra appropriatezza e contenimento della spesa Corrado Catalani, Michele Trezzi Regimi di duplice terapia PI-based Nicola Gianotti Regimi NNRTI-based Franco Maggiolo Razionale per la deintensificazione dei regimi di salvataggio Antonio Di Biagio, Paola Tatarelli Regimi NRTI-sparing negli switch da fallimento o da intolleranza Massimo Andreoni Le difficili e controverse questioni poste dalla partner-communication nelle malattie sessualmente trasmissibili Fabio Cembrani Virus Epatitici pag. 22 Approccio clinico ragionato alle epatiti acute severe Pierluigi Toniutto Iter diagnostico nel paziente con epatite cronica Mario Rizzetto Flow-chart diagnostica, di monitoraggio e terapeutica nel soggetto HBsAg positivo Davide Bitetto, Luisa Pasulo, Silvia Pecere, Stefano Fagiuoli Algoritmi di diagnosi e monitoraggio nel soggetto in cui viene riscontrato l anti-hcv Savino Bruno pag. 32 Update sulle terapie triplici e IFN-free Alessia Ciancio, Mario Rizzetto Interazioni farmacologiche pag. 35 Interazioni farmacologiche tra ARV e antipertensivi, antiaritmici, farmaci per scompenso cardiaco e ipertensione polmonare e ipolipemizzanti Andrea Calcagno Congress report pag th European AIDS Conference - Bruxelles, ottobre 2013 Stefano Rusconi XII Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali - Milano, ottobre th American Association for the Study of Liver Diseases - Washington, 1-5 novembre 2013 Mario Rizzetto Innovazione in primo piano - Milano, novembre 2013 WIN, Women Infectivology Network Highlights pag. 48 Potenza e barriera genetica di raltegravir Daniele Armenia, Carlo Federico Perno [ReAd files anno 14_n.4_dicembre 2013]

4 4 TRIMESTRALE DI AGGIORNAMENTO MEDICO DICEMBRE ANNO 14 ISBN: Pubblicazione registrata al Tribunale di Milano n. 71 del 10 febbraio 2006 Poste Italiane s.p.a. - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 (conv. In L. 27/02/2004 n. 46) art. 1, comma 1, DCB Milano DIRETTORE SCIENTIFICO E COORDINAMENTO SCIENTIFICO : Mauro Moroni, Milano COORDINAMENTO SCIENTIFICO : Mario Rizzetto, Torino COMITATO DI REDAZIONE: A. Antinori, Roma; T. Bini, Milano; S. Bonora, Torino; M. Borderi, Bologna; R. Bruno, Pavia; E. Bugianesi, Torino; A. Castagna, Milano; A. Ciancio, Torino; V. Di Marco, Palermo; S. Fagiuoli, Bergamo; M. Fasano, Bari; A. Gori, Monza; P. Lampertico, Milano; S. Lo Caputo, Firenze; F. Maggiolo, Bergamo; A. Mangia, S.G. Rotondo (FG); G.C. Marchetti, Milano; A. Marzano, Torino; L. Meroni, Milano; L. Milazzo, Milano; G. Missale, Parma; G. Morsica, Milano; C. Mussini, Modena; L. Palmisano, Roma; D. Prati, Lecco; C. Puoti, Marino (RM); M. Puoti, Milano; S. Rusconi, Milano; T. Stroffolini, Roma; V. Svicher, Roma; M. Viganò, Milano COMITATO SCIENTIFICO: A. Alberti, Padova; M. Andreoni, Roma; P. Andreone, Bologna; A. Andriulli, S.G. Rotondo (FG); G. Angarano, Bari; M. Angelico, Roma; S. Antinori, Milano; G. Antonelli, Roma; M. Brunetto, Pisa; S. Bruno, Milano; L. Calza, Bologna; G. Carosi, Brescia; R. Cauda, Roma; M. Clementi, Milano; M. Colombo, Milano; A. Craxì, Palermo; A. d Arminio Monforte, Milano; A. De Luca, Siena; A. De Rossi, Padova; G. Di Perri, Torino; R. Esposito, Modena; G. Filice, Pavia; M. Galli, Milano; G.B. Gaeta, Napoli; C. Giaquinto, Padova; G. Ippolito, Roma; A. Lazzarin, Milano; M. Levrero, Roma; F. Mazzotta, Firenze; L. Minoli, Pavia; C.F. Perno, Roma; G. Raimondo, Messina; M.B. Regazzi, Pavia; G. Rezza, Roma; G. Rizzardini, Milano; T. Santantonio, Foggia; G. Saracco, Orbassano (TO); A. Smedile, Torino; F. Starace, Modena; G. Taliani, Roma; C. Torti, Brescia; S. Vella, Roma; C. Viscoli, Genova; V. Vullo, Roma; M. Zazzi, Siena; A.L. Zignego, Firenze EDITORE Effetti srl - Via Gallarate, Milano - readfiles@effetti.it Tel Fax Direttore Responsabile: Francesca Tacconi Coordinamento Comitato di Redazione: L. Meroni, L. Milazzo, S. Rusconi Coordinamento Redazionale: A. Invernizzi, M. Luciani Direzione grafica: F. Tacconi Impaginazione: M. Compostini Segreteria di Redazione: F. Rebora, E. Valli Stampa: Magicgraph srl, Busto Arsizio (VA) Effetti srl Tutti i diritti di riproduzione, traduzione e adattamento parziale o totale, con qualunque mezzo, sono riservati.

5 5 Le nuove strade della terapia antiretrovirale L efficacia della terapia ARV nel sopprimere la replicazione virale e recuperare o mantenere un favorevole assetto immunitario è ormai un dato acquisito e confermato. La ricerca clinica non può tuttavia arrestarsi. La durata indefinita dei trattamenti pone continui interrogativi, in larga misura intesi ad anticipare e prevenire possibili eventi nei futuri anni o decenni. L adesione, le semplificazioni, i risparmi di classi di farmaci, aspetti di grande rilevanza da sempre, oggi meritano particolare attenzione perché il numero delle molecole attive offre opzioni di larga misura ancora inesplorate e perché il problema costi non è più eludibile. Il fascicolo affronta alcuni aspetti già oggetto di sperimentazione, partendo dal problema costi. Il termine appropriatezza è relativamente nuovo nel vocabolario del Medico Prescrittore, ma è destinato a divenire l architrave di ogni scelta terapeutica. Il contributo dello studio di M. Trezzi e C. Catalani è illuminante e merita da parte di tutti un attenta meditazione. Gli attuali successi della terapia ARV si fondano sulle associazioni di tre farmaci. La potenza dei PI potenziati apre la strada alle duplici terapie: l approccio è prudente, doverosamente. Gli studi pubblicati non sono ancora conclusivi. I vantaggi economici sono facilmente calcolabili; non così i vantaggi in termini di tossicità cronica. Il contributo di N. Gianotti offre una rassegna degli studi PI-based più significativi. La persona con in fallimento virologico costituisce da sempre il problema più rilevante; lo studio ACTG OPTIONS documenta opzioni innovative e favorevoli che prevedono il risparmio dei farmaci NRTI. Il dato è rilevante poiché mina l indispensabilità degli NRTI quali backbone per ogni valida associazione. Il trial, presentato da M. Andreoni, è complesso per la numerosità delle associazioni NRTI-sparing utilizzate, ma la non inferiorità nel braccio NRTI-sparing sembra dimostrata. I regimi STR (Single Tablet Regimen) tendono ad imporsi per la semplicità della prescrizione ed oggi la disponibilità di rilpivirina permette di costruire un nuovo regime STR PI-sparing. F. Maggiolo illustra lo studio SPIRIT, che utilizza l associazione in regime di semplificazione e che segue agli studi ECHO e THRIVE condotti in pazienti naive. A. Di Biagio affronta il razionale per la deintensificazione dei regimi di salvataggio. Questo è un campo minato ove l obiettivo della riduzione degli effetti avversi può confliggere con il mantenimento della soppressione virale in soggetti con una storia farmacologica complessa. Non si dispone di studi controllati ed è improbabile possano essere programmati in futuro. L applicazione di LDR (Less Drug Regimen) in questa particolare tipologia di soggetti, valida sotto più aspetti, va oggi valutata caso per caso. Le Linee Guida (LG) si vanno imponendo oggi come strumento di indirizzo basato sulle evidenze in più campi della medicina, la terapia ARV si presta particolarmente ad essere sostenuta dalle Linee Guida: gode di dati bibliografici di sicuro valore scientifico, offre al Medico numerose opzioni, è applicata ad un numero rilevante di persone, a fronte di sicura efficacia e concreti benefici ed è costosa. Le LG nazionali sono oggi presenti in tutti gli ambulatori di Malattie Infettive e concorrono ampiamente a migliorare l appropriatezza delle prescrizioni. Requisiti imprescindibili al fine di rendere le LG un documento considerato utile e fruibile da tutti gli attori della filiera di eventi che porta ad una efficace terapia antiretrovirale sono l approccio multidisciplinare con cui vengono redatte e la tempestività con la quale vengono recepite le dinamiche che regolano le indicazioni per la cart in campo internazionale e nazionale. Questo ultimo aggiornamento (pubblicato sul sito del Ministero della Salute) affronta il tema dell arrivo di nuovi farmaci ed introduce alcune novità che meritano un commento. Le principali sono rappresentate dall attenzione che viene posta alla centralità del paziente nella scelta di un regime di cura long-life, che solo la motivazione e l aderenza riescono a garantire, e che rappresenta il presupposto della applicazione del principio della personalizzazione della terapia antiretrovirale. Due punti che vanno in questa direzione sono la parte quando e perchè iniziare la terapia e le considerazioni nel merito dell introduzione nello scenario della terapia antiretrovirale dei farmaci equivalenti. Il primo tema, apparentemente banale, in realtà non lo è affatto in quanto vuole valorizzare, seppur con lo schematismo highlights congress Interazioni report farmacologiche [ReAd files anno 14_n.4_dicembre 2013]

6 6 Interazioni farmacologiche congress report highlights previsto dalla metodologia delle LG, al di là della definizione delle soglie di CD4, il ruolo decisionale di paziente e medico nell operare questa scelta. Per i farmaci equivalenti è stato redatto e concordato con AIFA un breve testo che analizza le peculiarità del trattamento dell infezione da, che necessita di una reale bioequivalenza per evitare l insorgenza di resistenze (regimi sub-ottimali) e di tossicità (sovradosaggio), ma soprattutto che considera le FDC/STR elementi fondamentali del successo individuale della terapia di questi anni e irrinunciabile componente da non trascurare in caso di introduzione di farmaci equivalenti. La versione 2013 recepisce anche l anno che verrà introducendo, come in altre occasioni in passato, negli schemi/tabelle di riferimento per le combinazioni da usare nelle varie fasi di terapia anche molecole o combinazioni approvate da EMA, ma non ancora rimborsabili nel nostro Paese, questo al fine di evitare di fornire indicazioni non allineate con quella che verosimilmente sarà la pratica clinica del prossimo anno, preannunciata dalle LG DHHS. Il maggiore impatto sarà rappresentato dalla next generation degli inibitori dell integrasi (INSTI), che oltre a costituire una risorsa per i multifalliti, in questi ultimi mesi hanno allineato una serie di risultati convincenti anche per i pazienti naive sia come STR (elvitegravir) che come singole molecole (dolutegravir), e che hanno portato gli estensori delle LG nord-americane e la comunità scientifica a considerare una fase di riflessione sulle strategie di trattamento dell infezione. Epatiti virali tra presente e futuro Adriano Lazzarin, Mauro Moroni In questo numero di ReAdfiles vengono descritti gli algoritmi che, a partire dalla presentazione medica, portano alla diagnosi di epatite acuta e cronica virale e gli accertamenti sierologici necessari a definire il tipo clinico-virologico dell epatite da HBV e da HCV a partire dal riscontro dell HBsAg e dell anti-hcv. L epatite acuta e cronica ha un decorso monotono, non diagnostico fra le molte varianti eziologiche. Seppure l anamnesi e l epidemiologia possono aiutare a sospettarne la causa, la certezza diagnostica deriva dal laboratorio; esso è dirimente perché permette di accertare l entità del danno epatico e di identificarne l eziologia in circa il 90% dei casi. La diagnosi emerge sia da riscontri positivi che dall esclusione di vari parametri bioumorali e marcatori eziologici. Pertanto l iter di laboratorio richiede l accertamento di batterie successive di esami di prima, seconda e terza linea; la logica è quella del costo/beneficio, dettato dalle probabilità ed indicazioni diagnostiche che emergono via via dalla disamina degli esami, da quelli più generali e più economici a quelli più specifici e più costosi. Il successo nella terapia dell epatite da HCV sta superando ogni più rosea aspettativa. L attuale attesa di cura è del 90%; terapie meno efficaci non sono più ritenute perseguibili. Ce n è per tutti; per ogni genotipo virale, per i naive, i non-responder, i non cirrotici, i cirrotici, gli -coinfetti, i trapiantandi, i trapiantati. Il rapido progresso si riflette in un incessante e caotico sovrapporsi di nuovi studi, tra i quali è difficile per il clinico raccapezzarsi per programmare terapie future. Stanno tuttavia emergendo le priorità e le prime reali disponibilità. In questo numero la sintesi dell attuale scenario terapeutico è riportata in tre contesti. Le prospettive terapeutiche imminenti vengono considerate nell del professor Massimo Colombo. Gli studi completati e pubblicati dei nuovi e più importanti antivirali contro l HCV di prossima introduzione sono analizzati nella rubrica sui trial clinici nell epatite C. L avvento, al più tardi nel 2015, di terapie risolutive senza l interferone è confermato dalla disamina delle recentissime comunicazioni all AASLD di Washington. Mario Rizzetto [Editoriale]

7 7 Epatite cronica C: la soluzione è vicina L interferone peghilato (P) associato a ribavirina (R) costituisce il trattamento base del che si arricchisce degli inibitori delle proteasi per potenziare il trattamento della infezione sostenuta da HCV-1. Il fatto che questi trattamenti soffrano di notevoli limiti di successo, applicabilità e tollerabilità ha incentivato lo sviluppo di nuove molecole capaci di aumentare l accesso alle cure dell epatite C anche di pazienti in precario compenso clinico, di rendere più tollerabile la cura dei pazienti che ben rispondono ad interferone e di guarire quelli refrattari alle cure a base di interferone. In linea di principio i nuovi trattamenti si dividono in due grandi famiglie, quelli cioè che combinano farmaci dotati di elevata barriera genetica alla resistenza, come gli inibitori della polimerasi HCV NS5B, a molecole attive contro i ceppi virali resistenti agli inibitori di NS5B, come gli inibitori della proteina NS5A, e quelli formati dall associazione di antivirali non inibitori di NS5B. Nella prima categoria si colloca sofosbuvir, analogo nucleotidico che selettivamente inibisce la sequenza NS5B della polimerasi di tutti i genotipi HCV. Come profarmaco della uridina monofosfato, sofosbuvir viene internalizzato nelle cellule epatiche, sfuggendo per le sue piccole dimensioni all attività catalitica delle fosfodiesterasi cellulari mentre, dopo aver subito processi di fosforilazione endocellulari, viene trasformato nella molecola attiva uridina trifosfato che compete con i nucleotidi naturali del virus, determinando una interruzione della catena di replicazione virale. Il farmaco viene, quindi, eliminato come metabolita urinario. Lo sviluppo di sofosbuvir è avvenuto in combinazione con ribavirina con e senza interferone e più recentemente in associazione a ledipasvir (GS-5885), inibitore imidazolico della proteina NS5A di HCV attivo a livelli pico-molecolari. A differenza di sofosbuvir, ledipasvir ha una barriera genetica relativamente bassa e viene eliminato come metabolita nelle feci senza risentire del livello di malattia epatica. Combinazione sofosbuvir + ribavirina Questo schema di trattamento è stato registrato negli USA per il trattamento del genotipo 2 e del genotipo 3. Lo studio nell espianto di fegato di pazienti trattati nella fase pre-trapianto dimostra che i livelli tissutali di sofosbuvir trifosfato attivo superano costantemente i livelli necessari per inibire la replicazione HCV nei test in vitro (1). In una riesamina degli studi di fase 3 FISSION, POSITRON e FUSION il tasso di SVR12 risultava elevato nei genotipi più facili 2 e 3 ma ridotto nel sottogruppo di quelli con cirrosi, in modo evidente nei pazienti con genotipo 3 (21-64%) rispetto a quelli con genotipo 2 (56-92%). Dopo somministrazione pre-trapianto di sofosbuvir + R, il 93% dei pazienti genotipo 1-4 risultava HCV sterile al momento del trapianto, prevenendo nel 64% di tutti i pazienti la ricorrenza dell epatite C, evento che si è verificato nel 95% dei pazienti con più di 30 giorni di sterilizzazione HCV pre-trapianto (2). La prevenzione della epatite ricorrente è stata possibile nel 77% dei pazienti trattati per 24 settimane con sofosbuvir + ribavirina, cioè in tutti i pazienti che avevano HCV RNA < LLOQ alla settimana 4 di terapia (3). Di notevole richiamo è stata la mancanza di interazioni tra trattamento antivirale e regime immunosoppressivo nonché il modesto livello di anemia da R che aveva richiesto l uso di eritropoietina o trasfusione solo nel 20% dei pazienti. Questa combinazione è stata sperimentata con successo anche nel trattamento di pazienti ordinari con infezioni da genotipo 4 (20% con cirrosi). Dopo 24 settimane di trattamento il tasso di SVR è stato 100% nei pazienti vergini a pregressa terapia e 93% nei pazienti con precedente fallimento, mentre un più breve trattamento di 12 settimane riduceva rispettivamente a 79% e a 59% i tassi di SVR12. Combinazione P + R + sofosbuvir La FDA ha approvato a inizio dicembre la registrazione del regime P + R + sofosbuvir per la cura delle infezioni da HCV. In una rianalisi dello studio NEUTRINO i pazienti infettati da genotipo 1, 4, 5 e 6 hanno raggiunto tassi di SVR del 100% in Metavir F0, 91% in Metavir F1,2, 89% in Metavir F3 e 78% in Metavir F4, cioè cirrosi, il tutto in assenza di significativi effetti collaterali da attribuire al nuovo farmaco. Come atteso, effetti causati da P + R erano presenti in grado 3 in una quota minore di pazienti (18% senza cirrosi e 22% con cirrosi). highlights congress Interazioni report farmacologiche [ReAd files anno 14_n.4_dicembre 2013]

8 8 Combinazione sofosbuvir + ledipasvir con/senza ribavirina Nello studio LONESTAR in cui 100 pazienti con genotipo 1, per lo più sottotipo a, sono stati randomizzati a ricevere per 8 o 12 settimane sofosbuvir 400 mg + ledipasvir 90 mg (4), i tassi di SVR12 sono stati del 95% dopo 8 settimane di cura senza ribavirina e 100% con ribavirina nei pazienti mai trattati; del 95% dopo 12 settimane di cura nei vergini e nei pazienti con precedente fallimento a PR senza R; 100% nei falliti trattati per 12 settimane con R, quest ultimo gruppo inclusivo di pazienti con cirrosi. Il trattamento sofosbuvir + ledipasvir, fallito in 1 paziente trattato senza R per sole 8 settimane e risultato in molteplici resistenze a NS5A e in resistenza a S282T per NS5B, ha determinato la guarigione con un secondo trattamento di 24 settimane con R. Con lo stesso schema di trattamento di 12 settimane i pazienti che avevano fallito il trattamento sono guariti dal genotipo 2 con tassi di SVR12 del 96% e dell 83% nel genotipo 3, indipendentemente dalla presenza di cirrosi (5). Conclusioni Sofosbuvir rappresenta oggi un vero breakthrough nelle terapie dell infezione cronica C, efficace nel genotipo 1 e 2 ma anche nel genotipo 3 e nel genotipo 4. Rimaniamo ovviamente tutti in attesa della validazione dell efficacia dei nuovi regimi terapeutici nei pazienti finora meno studiati, come i cirrotici con genotipo 1b, nei più complessi con comorbidità e nei più fragili, scompensati o trapiantati d organo. Massimo Colombo Chairman, Department of Liver, Kidney, Lung and Bone Marrow Units and Organ Transplant, 1st Division of Gastroenterology, Centro AM e A Migliavacca for the Study of Liver Disease, Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico and Università degli Studi di Milano Interazioni farmacologiche congress report highlights Riferimenti bibliografici: 1. Patel K, Gordon SC, Sheikh AM, Younes Z, Ma J, McNally J, et al. Efficacy and Safety of Sofosbuvir in Patients According to Fibrosis Stage: An Analysis of Phase 3 Data. Hepatology 2013; 58 suppl.1:738a. 2. Curry MP, Forns X, Chung RT, Terrault N, Brown RS, Fenkel JM, et al. Pretransplant Sofosbuvir and Ribavirin to Prevent Recurrence of HCV Infection after Liver Transplantation. Hepatology 2013; 58 suppl.1:314a. 3. Charlton M, Gane E, Manns MP, Brown RS Jr, Curry MP, Kwo P, et al. Sofosbuvir and Ribavirin for the Treatment of Established Recurrent Hepatitis C Infection After Liver Transplantation: Preliminary Results of a Prospective, Multicenter Study. AASLD Liver Meeting 2013, Late Breaking Abstract session. 4. Lawitz E, Poordad FF, Pang PS, Hyland RH, Ding X, Mo H, Symonds WT, McHutchison JG, Membreno FE. Sofosbuvir and ledipasvir fixed-dose combination with and without ribavirin in treatment-naive and previously treated patients with genotype 1 hepatitis C virus infection (LONESTAR): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Nov 1. doi:pii: S (13) /S (13) [Epub ahead of print] 5. Lawitz E, Poordad F, Brainard DM, Hyland RH, An D, et al. Sofosbuvir in Combination With PegIFN and Ribavirin for 12 Weeks Provides High SVR Rates in HCV-Infected Genotype 2 or 3 Treatment-Experienced Patients with and without Compensated Cirrhosis: Results from the LONESTAR-2 Study. AASLD Liver Meeting 2013, Late Breaking Abstract session. [Editoriale]

9 9 Aderenza prescrittiva alle Linee Guida tra appropriatezza e contenimento della spesa Le terapie antiretrovirali di combinazione, oltre all innegabile aumento della sopravvivenza e la riduzione della morbilità dovute all infezione da (1), negli anni hanno registrato un andamento crescente non solo in termini di consumi, ma anche di costi, raggiungendo, come confermato dai rapporti OsMed (Rapporto dell Osservatorio nazionale sull impiego dei Medicinali), la seconda voce di spesa, dopo gli antineoplastici e immunomodulatori, per farmaci erogati dalle strutture pubbliche italiane (2). In condizioni di crisi economica, per sostenere qualunque tipo di attività, Sanità compresa, esistono due strategie: investire meno risorse (tagli) o ottenere migliori risultati dalle risorse investite, previa identificazione ed eliminazione degli sprechi (3). L Operatore sanitario che vuole essere protagonista del Governo Clinico non può non farsi carico di formulare proposte per una spending review sull utilizzo dei farmaci ponendo al centro l appropriatezza prescrittiva a salvaguardia della Salute dei pazienti e della propria professionalità, controbilanciando la deriva dei tagli lineari. In Italia, a partire dal Piano Sanitario Nazionale 1998/2000, è stato previsto un Programma Nazionale per le Linee Guida (PNLG), coordinato dall Istituto Superiore di Sanità (ISS) e dall Agenzia per i Servizi Sanitari Regionali (ASSR) con la finalità di adottare Linee Guida (LG) come richiamo all utilizzo efficiente ed efficace delle risorse disponibili e come miglioramento dell appropriatezza delle prescrizioni (4). L aderenza prescrittiva alle LG in molti settori, in particolare nell ambito delle malattie croniche (ipertensione arteriosa, scompenso cardiaco, fibrillazione atriale, diabete), si correla ad una migliore prognosi clinica, mentre una diffuso sottoutilizzo di queste comporta un mancata riduzione di morbilità e mortalità (5-6). Le malattie infettive non sono esenti da esempi di poca aderenza alle LG, come la scarsa tendenza allo screening ed alla vaccinazione anti-epatite A e B in soggetti suscettibili con o con malattie croniche epatiche (7-8), ma l impatto delle LG di utilizzo della terapia antiretrovirale sulla pratica clinica è scarsamente documentato in letteratura, a partire da analisi sulla prima linea di trattamento, la cui scelta è fondamentale per ottenere una maggiore durability (1, 9-10). La real life ci mostra quotidianamente come l appropriatezza non si esaurisca con l aderenza prescrittiva, ma l aderenza alle LG rappresenta lo standard of care da cui non si può prescindere per un analisi di appropriatezza. E proprio in tale ottica che s inserisce l esperienza italiana su pazienti con, distribuiti tra 29 Centri Clinici in tutto il territorio nazionale (49% Nord; 39% Centro; 12% Sud), che iniziano una triplice terapia dal 2008 al luglio 2012, tra gli oltre soggetti della Coorte ARCA (Antiretroviral Resistance Cohort Analysis) (13). Uno studio retrospettivo che, oltre ad avere sottolineato l importanza e l alta frequenza di utilizzo del test genotipico di resistenza per costruire un regime efficace e potente in grado di superare anche le eventuali mutazioni di resistenza primaria, ha voluto monitorare l appropriatezza prescrittiva, valutata come aderenza alle LG correnti, anche in funzione della ricaduta economica delle opzioni adottate (14). I prescrittori italiani si sono adeguati alle LG nazionali prima della loro pubblicazione Figura 1. Trend di non aderenza alle LG per anno di calendario, secondo il criterio più restrittivo (n. pz, %) 100% 90% 80% 83, 35.62% 22, 51.16% 70% 232, 62.7% 239, 59.45% 60% 310, 77.88% 74, 84.09% 50% 80, 34.33% 40% 12, 27.9% 30% 63, 15.67% 62, 16.75% 20% 15, 3.76% 9, 20.93% 100, 24.87% 70, 30.04% 10% 76, 20.54% 73, 18.34% 10, 11.36% 0% 4, 4.54% DHHS DHHS DHHS DHHS ITA-GL ITA-GL V_WHEN V_HOW V_NONE highlights congress Interazioni report farmacologiche [ReAd files anno 14_n.4_dicembre 2013]

10 10 Tabella 1. Impatto economico dell aderenza alle Linee Guida Raccomandazione criterio più restrittivo (RA) Raccomandazione criterio meno restrittivo (RAB) V_WHEN V_HOW V_NONE Totale V_WHEN V_HOW V_NONE Totale N. pz Costo effettivo della ART Costo di una ART appropriata 0 * * reale-appropriata , *Il costo di una ART appropriata (o aderente alle LG) in V_HOW scaturisce dalla differenza tra il costo reale della terapia sostenuta ed il costo pro-capite medio del gruppo V_NONE moltiplicato per il numero di pazienti di V_HOW Interazioni farmacologiche congress report highlights Incrociando la data di pubblicazione delle Linee Guida, DHHS prima (15) e italiane (16) poi, con la data di prescrizione dei regimi di prima linea, è stata valutata la non aderenza alle Linee Guida suddividendo le scelte terapeutiche in base alla violazione sul Quando iniziare (V_WHEN), sul Come iniziare (V_HOW) e in base alla totale concordanza con le Linee Guida correnti (V_NONE: nessuna violazione). I parametri considerati al basale sono stati: caratteristiche demografiche, eventi AIDS, conta di CD4, decremento annuo dei CD4, RNA, presenza di epatite B o C, gravidanza. L impatto economico della non aderenza è stato valutato secondo uno scenario più restrittivo (RA), utilizzando criteri con forza di raccomandazione ed evidenza massimi (A1, quando presente), ed uno meno restrittivo (RAB) comprendendo anche raccomandazioni A2 e B1. L eccesso di spesa, o il possibile risparmio, è stato calcolato come il differenziale tra i costi reali (prezzo dei farmaci per la reale durata delle terapie prescritte) e i costi da sostenere per una terapia sempre appropriata. Risulta intuitivo come, per coloro che non avrebbero dovuto iniziare una terapia (V_WHEN), il costo della terapia appropriata risulta essere zero, così come per coloro i quali hanno seguito le Linee Guida (V_NONE) il costo della terapia appropriata risulta essere identico alla spesa sostenuta; meno intuitivo il costo della terapia appropriata per coloro che avrebbero dovuto iniziare una terapia, ma hanno utilizzato regimi non aderenti alle Linee Guida (V_HOW); questo è scaturito dalla differenza tra il costo reale della terapia sostenuta ed il costo pro-capite medio del gruppo V_NONE moltiplicato per il numero di pazienti di V_HOW. Il tasso di completa aderenza alle Linee Guida (V_NONE) Il costo delle terapie appropriate risulta identico alla spesa sostenuta solo per chi segue le LG è stato del 28.6% (438 pazienti) secondo il criterio più restrittivo (RA), salendo al 62.6% (960 pz) secondo il criterio meno restrittivo (RAB); il tasso di V_WHEN è stato pari a 54.6% (838 pz) per RA, scendendo al 21.6% (332 pz) per RAB; quello di V_HOW è stato del 16.8% (258 pz) per RA e del 15.8% (242 pz) per RAB. Tali percentuali sono risultate essere simili splittando per macroregioni (Nord, Centro, Sud) a dimostrazione dell omogeneità prescrittiva dei Centri italiani, mentre risultano sensibilmente più basse rispetto alle poche esperienze descritte in letteratura, come quella danese (pubblicata nel 2011; su 3223 pz; nel periodo ), australiana (2012; 500 pz; ) e parigina (2012; 118 pz; 2007) (1, 9, 10). Si deve però sottolineare come negli anni, ed in particolare nel passaggio dalle Linee Guida DHHS a quelle italiane, il tasso di aderenza completa (V_NONE) aumenti nettamente; ciò ad indicare come i prescrittori italiani si siano adeguati alle Linee Guida nazionali ancor prima della loro pubblicazione, probabilmente condividendone le raccomandazioni riguardanti un inizio più precoce e più ampio della terapia antiretrovirale (tabella 1). Nel periodo analizzato (4-5 anni) l eccesso di spesa o il risparmio che si sarebbe potuto ottenere applicando le scelte più appropriate (tabella 2), ammonta a secondo RA, analisi più restrittiva che potrebbe rappresentare la scelta preferita dall Ente che paga (Stato e Regioni [Aderenza prescrittiva alle Linee Guida tra appropriatezza e contenimento della spesa. C. Catalani, M. Trezzi]

11 11 che investono le tasse dei cittadini), e secondo RAB, analisi meno restrittiva che potrebbe meglio rappresentare il tentativo del medico di cucire la terapia sul singolo individuo, nel rispetto della migliore allocazione delle risorse. Analoghi risultati, in termini di risparmio guidato dall appropriatezza prescrittiva, sono stati ottenuti non solo per le prime linee, ma anche nelle scelte terapeutiche al primo fallimento, in uno studio pilota in due centri toscani, pur con un piccolo numero di pazienti (17). Più difficile affrontare l analisi di appropriatezza di regimi di pazienti con plurimi fallimenti data la non univocità delle raccomandazioni all interno delle Linee Guida e la più impellente e complessa necessità di imbastire una TARV sul singolo paziente. La sostenibilità di un Sistema Sanitario senza comprometterne la qualità dell assistenza è la sfida a cui tutti siamo chiamati. Le modalità con cui ottenerla non possono non essere che il frutto di una collaborazione tra tutti i protagonisti della Sanità: dai pazienti agli operatori, dalle Amministrazioni alla politica. L utilizzo di un database che unisca tutte le Coorti può rappresentare un laboratorio di idee non solo di carattere strettamente scientifico, ma utile per il monitoraggio della qualità della spesa dei farmaci, in particolare degli antiretrovirali, onde supportare anche politiche d acquisto degli stessi. Corrado Catalani, Michele Trezzi U.O. Malattie Infettive, Ospedale San Jacopo, Pistoia Riferimenti bibliografici: 1. Petersen TS, Andersen SE, Gerstoft J, et al. Adherence to national guidelines for initiation of antiretroviral regimens in patients: a Danish nationwide study. Br J Clin Pharmacol Jul; 72(1): Gruppo di lavoro OsMed. L uso dei farmaci in Italia. Rapporto nazionale anno Roma: Il Pensiero Scientifico Editore, Luglio Cartabellotta N. Contro la spending del Governo Monti la ricetta del best care at lower cost firmata Obama. Il Sole 24 Ore Sanità; 28 gennaio Colivicchi F, Abrignani MG, Santini M. Aderenza terapeutica: il fattore di rischio occulto. G Ital Cardiol 2010; 11 (5 Suppl 3):124S-127S). 6. Fürthauer, et al. Patient and physician related factors of adherence to evidence based guidelines in diabetes mellitus type 2, cardiovascular disease and prevention: a cross sectional study. BMC Family Practice 2013, 14: Thudi K, Yadav D, Sweeney K, Behari J. Physicians infrequently adhere to hepatitis vaccination guidelines for chronic liver disease. PLoS One Jul 26; 8(7):e Garvey L, Curtis H, Brook G; BA Audit and Standards Sub-Committee. The British Association national audit on the management of subjects co-infected with and hepatitis B/C. Int J STD AIDS Mar; 22(3): Latthaphasavang V, Bouldouyre MA, Rachline A, et al. Antiretroviral Therapy Initiation in France: Adherence to National Guidelines and Outcome. Journal of the International Association of Physicians in AIDS Care 11(1) Bloch M, Hoy J, Cunningham N, et al. Adherence to Treatment Guidelines for Comorbid Disease Assessment and Initiation of Antiretroviral Therapy. J Acquir Immune Defic Syndr Apr 15; 59(5): Williga JH, Abromsb S, Westfallc AO, et al. Increased regimen durability in the era of once-daily fixed-dose combination antiretroviral therapy. AIDS 2008, 22: Trezzi M, Croci L, Toti M, et al. Durability (over 3 years) in therapy: a clinical practice. Acta Biomed 2011; 82; Quaderno 1: Trezzi M, Catalani C, Meini G, et al for the ARCA Database Study Group. Impact of -1 Genotypic Resistance Testing and Adherence to treatment Guidelines in drug naïve patients. Abs. CO27. ICAR Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in -1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Dal 1 Dicembre 2007 al 1 Dicembre Disponibili al sito AID- Sinfo Web site ( 16. /AIDS Italian Expert Panel. Linee Guida Italiane sull utilizzo dei farmaci antiretrovirali e sulla gestione diagnostico-clinica delle persone con infezione da -1. Dal Luglio 2010 al Luglio Disponibile sul sito del Ministero della Salute ( 17. Trezzi M, Giannelli P, Benvenuti M, et al. Ricadute economiche dell appropriatezza prescrittiva della terapia antiretrovirale. Toscana Medica. 3 Marzo 2013 pag 17. highlights congress Interazioni report farmacologiche [ReAd files anno 14_n.4_dicembre 2013]

12 12 Regimi di duplice terapia PI-based I regimi duplici basati su inibitori della proteasi (PI) sono stati principalmente studiati per evitare la tossicità a lungo termine degli analoghi nucleosidici (NRTI). Per trattare per lungo tempo i pazienti con infezione da con regimi privi di NRTI, occorre disporre di farmaci potenti, dotati di buona tollerabilità complessiva ed elevata barriera genetica. I PI somministrati con booster di ritonavir (PI/r) sembrano soddisfare in generale queste caratteristiche e rappresentano quindi il backbone dei regimi privi di NRTI. Nello studio PROGRESS (1) (206 pazienti con naive agli antiretrovirali), LPV/r combinato con raltegravir (RAL) ha dimostrato efficacia simile a LPV/r associato a tenofovir (TDF) ed emtricitabina (FTC): risposta virologica pari a 83% contro 85% a 48 settimane; analoga è risultata anche la risposta immunologica. Il gruppo di pazienti che non ha ricevuto NRTI ha mostrato un maggior incremento del colesterolo totale e dei trigliceridi, ma una minore riduzione della massa ossea. Kozal et al. (2) hanno invece confrontato, per 24 settimane in 94 pazienti, la combinazione RAL 400 mg BID più atazanavir (ATV) 300 mg BID con il regime convenzionale ATV/r, TDF, FTC (studio SPARTAN). 6/63 pazienti in ATV e RAL e 1/30 in regime convenzionale hanno avuto un fallimento virologico; in 4 di quelli in trattamento con RAL è stata rilevata resistenza a questo farmaco; in nessun caso, invece, è stata riscontrata resistenza ad ATV. Inoltre, in 13/63 pazienti sottoposti a terapia sperimentale, ma in nessuno di quelli che avevano ricevuto un regime convenzionale, si è verificata una iperbilirubinemia di grado 4. In un altro studio pilota (A ) (3), la combinazione ATV/r e maraviroc (MVC, alla dose di 150 mg QD) è stata confrontata con un regime convenzionale (ATV/r, TDF, FTC) in 121 pazienti con CCR5-tropico. Dopo 48 settimane, il 75% dei pazienti in trattamento privo di NRTI e l 84% di quelli in ATV/r, TDF e FTC ha raggiunto valori di RNA <50 copie/ml; anche in questo studio l iperbilirubinemia grave è stata più frequente nei pazienti che non hanno ricevuto NRTI. Nello studio pilota VEMAN (4), 55 pazienti con CCR5-tropico sono stati randomizzati a ricevere LPV/r più MVC 150 mg QD o LPV/r più TDF/FTC. Tutti i pazienti in trattamento con il regime privo di NRTI avevano <50 copie di RNA/ml alla settimana 48; il profilo lipidico durante lo studio ha avuto andamento simile nei due bracci. Infine, 800 pazienti naive per antiretrovirali sono stati Dai risultati finora ottenuti emerge come i limiti dei regimi NRTI non siano ancora controbilanciati da un risparmio di tossicità Interazioni farmacologiche congress report highlights Tabella 1. Vantaggi e svantaggi dimostrati nei diversi studi con PI in relazione ad un secondo farmaco a regime sperimentale Studio Disegno Nr./tipologia pazienti PI 2 farmaco regime Vantaggi dimostrati per Svantaggi dimostrati per arruolati sperimentale per il regime privo di NRTI il regime privo di NRTI PROGRESS 1 Pilota, 206, naive LPV/r RAL Minore riduzione massa ossea Più marcato peggioramento randomizzato a 48 settimane del profilo lipidico SPARTAN 2 Pilota, 94, naive ATV RAL Nessuno Più frequente randomizzato iperbilirubinemia grave, resistenza a RAL al fallimento A Pilota, 121, naive ATV/r MVC Nessuno Più frequente randomizzato iperbilirubinemia grave VEMAN 4 Pilota, 55, naive LPV/r MVC Elevata efficacia Nessuno randomizzato viro-immunologica NEAT 001 Randomizzato 800, naive DRV/r RAL (risultati non ancora (risultati non ancora disponibili) disponibili) [Regimi di duplice terapia PI-based. N. Gianotti]

13 13 randomizzati 1:1 a ricevere dosi standard di darunavir (DRV/r) e RAL oppure DRV/r, TDF, FTC nello studio NEAT 001; tutti i pazienti hanno da poco terminato le 96 settimane di osservazione; i risultati sono previsti a breve. Un cenno a parte merita lo studio AtLaS (5), con il quale si è cercato di esplorare la possibilità di un regime duplice come mantenimento, partendo dal presupposto che lamivudina (3TC) sia un NRTI sostanzialmente privo di tossicità e quindi utilizzabile a lungo senza dover ricorrere a nuove (costose) classi terapeutiche: 40 pazienti con virologicamente soppressi in ATV/r + 2 NRTI hanno proseguito il trattamento solo con ATV/r e 3TC; il 10% ha dovuto interrompere il trattamento semplificato per eventi indesiderati; dopo 48 settimane si sono osservati miglioramenti della creatinina, della mineralizzazione ossea, dello stato di salute e dello stato neuropsicologico autoriportati, ma anche un lieve peggioramento del profilo lipidico. Da rilevare, infine, che 6 pazienti hanno avuto coliche renali. In conlusione, tranne che nello studio NEAT, i regimi privi Tra le combinazioni proposte, la più interessante sembra quella della dual therapy PI+3TC come mantenimento di NRTI sono stati finora studiati solo in studi pilota; complessivamente, i risultati (tabella 1) sembrano evidenziare per questi regimi un adeguata potenza, ma non è ancora chiaro quanto i loro limiti siano controbilanciati dal (ragionevolmente prevedibile, ma da dimostrare) risparmio della tossicità a lungo termine degli analoghi nucleosidici. Interessante, e sicuramente da esplorare più a fondo, la strada dell associazione del PI con 3TC come regime di mantenimento. Nicola Gianotti Unità Operativa di Malattie Infettive, Centro San Luigi, San Raffaele Turro, Milano Riferimenti bibliografici: 1. Reynes J, Lawal A, Pulido F, et al. Examination of noninferiority, safety, and tolerability of lopinavir/ritonavir and raltegravir compared with lopinavir/ritonavir and tenofovir/emtricitabine in antiretroviral-naïve subjects: the progress study, 48-week results. Clin Trials Sep-Oct; 12(5): doi: /hct Kozal J, Lupo S, DeJesus E, et al. A nucleoside and ritonavir-sparing regimen containing atazanavir plus raltegravir in antiretroviral treatment-naïve -infected patients: SPARTAN study results. Clin Trials May-Jun; 13(3): doi: / hct Mills A, Mildvan D, Podzamczer D, et al. Maraviroc once-daily nucleoside analog-sparing regimen in treatment-naive patients: randomized, open-label pilot study. J Acquir Immune Defic Syndr Feb 1; 62(2): doi: /qai.0b013e 31827b51b5. 4. Nozza S, Antinori A, Mazzetta F, et al. Efficacy and safety of once daily maraviroc plus lopinavir/ritonavir in antiretroviral naive infected patients. Infection 2011; 39 (Suppl. I):S Di Giambenedetto S, Fabbiani M, Colafigli M, et al. Safety and feasibility of treatment simplification to atazanavir/ritonavir + lamivudine in -infected patients on stable treatment with two nucleos(t)ide reverse transcriptase inhibitors + atazanavir/ritonavir with virological suppression (Atazanavir and Lamivudine for treatment Simplification, AtLaS pilot study). J Antimicrob Chemother Jun; 68(6): doi: /jac/dkt007. highlights congress Interazioni report farmacologiche [ReAd files anno 14_n.4_dicembre 2013]

14 14 Regimi NNRTI-based Interazioni farmacologiche congress report highlights Negli ultimi 20 anni la HAART si è sviluppata sino a divenire un trattamento altamente efficace, ben tollerato, convenientemente dosato e maggiormente rispettoso della qualità di vita dei pazienti. Molti di questi obiettivi sono stati raggiunti grazie all impiego di regimi terapeutici basati sugli NNRTI. Recentemente abbiamo assistito ad un ulteriore evoluzione della classe. Accanto ai capostipiti EFV e NVP, etravirina è stata commercializzata in una formulazione più conveniente che consente la riduzione del 50% delle compresse da assumere, confermandosi un farmaco rilevante in fasi più avanzate di terapia. Le combinazioni a dose fissa ed in particolare i Single Tablet Regimen (STR) si sono arricchite di una nuova entità che costituisce la maggiore novità della classe. La combinazione raggruppa in una singola pillola tre farmaci appartenenti alla classe degli NRTI (TDF+FTC) ed a quella degli NNRTI (rilpivirina, RPV) ed è una delle combinazioni altamente raccomandate dalle Linee Guida più recenti per il trattamento dei pazienti naive. In modo simile a tutti gli altri NNRTI, RPV inibisce la polimerizzazione del DNA virale legandosi alla tasca idrofobica contigua al sito catalitico della transcrittasi inversa. Dal punto di vista farmacocinetico, i singoli componenti della STR sono idonei alla monosomministrazione giornaliera: l emivita plasmatica di RPV è di 48 ore e ben si integra con i valori di emivita di TDF (17 ore) e FTC (10 ore). Le concentrazioni plasmatiche sono più elevate se l assunzione avviene a stomaco pieno e, pertanto, viene consigliata l assunzione in concomitanza di un pasto. L assorbimento è ridotto in presenza di inibitori di pompa che non dovrebbero essere cosomministrati. E possibile la concomitante assunzione (distanziata nel tempo) di antiacidi ed H2 antagonisti. L efficacia virologica di RPV (soprattutto in associazione a TDF e FTC) è stata studiata in pazienti naive negli studi ECHO e THRIVE (1), che hanno arruolato più di 1300 pazienti e nello studio STaR (2). Rilpivirina è risultata non inferiore a EFV sia a 48 che 96 settimane, dimostrando una migliore tollerabilità specialmente per quanto riguarda gli eventi avversi legati al Sistema Nervoso Centrale (SNC). In pazienti con viremie più elevate RPV sembra essere virologicamente meno incisiva e tale è il suo limite più evidente. Recentemente è stato presentato lo studio SPIRIT (3), che ha analizzato RPV/TDF/FTC (STR) quale terapia di semplificazione in pazienti in terapia cronica efficace con PI/r e 2NRTI. Anche in questo caso, l STR è risultato non inferiore al mantenimento della HAART basata su PI/r, favorendo nel contempo un miglioramento statisticamente significativo di tutti i parametri metabolici. Interessante, infine, è la possibilità di gestire gli effetti sul SNC indotti da EFV mediante switch a RPV (figura 1) (4). Franco Maggiolo US di Terapia Antivirale, AO Papa Giovanni XXIII, Bergamo Figura 1. Studio non controllato di switch da EFV a RPV. Dati al baseline riferiti a EFV e quindi evoluzione dopo lo switch durante terapia con RPV Proporzione di pazienti (%) p=0.008 La più recente novità della classe è RPV, disponibile in STR con TDF/FTC Basale Settimana 4 Settimana 12 Vertigini Depressione Insonnia Ansia/ nervosismo Confusione Concentrazione ridotta Emicrania Sonnolenza Umore aggressivo Riferimenti bibliografici: 1. Cohen CJ, Molina JM, Cahn P, et al. Efficacy and safety of rilpivirine (TMC278) versus efavirenz at 48 weeks in treatment-naive - 1-infected patients: pooled results from the phase 3 double-blind randomized ECHO and THRIVE trials. JAIDS 2012; 60: Cohen C, Wohl D, Arribas J, et al. STaR study: single tablet regimen emtricitabine/rilpivirine/tenofovir DF is non-inferior to efavirenz, emtricitabine/tenofovir DF in ART-naïve adults. 11, Glasgow UK, November Abstract Palella F, Tebas P, Gazzard B, et al. SPIRIT study: Switching boosted PI to Rilpivirine in combination with Truvada as a Single Tablet Regimen. XIX International AIDS Conference, Washington DC, Luglio Abstract TUAB Nelson M, Winston A, Waters L, et al. Multicentre Open-Label Study of Switching from Atripla to Eviplera for Possible Efavirenz Associated CNS Toxicity. 53rd ICAAC, Denver, Settembre Abstract H-672-b. p=0.029 p=0.01 p=0.021 p=0.05 p=0.08 p=0.564 p=0.003 p=0.004 p=0.001 Sogni anormali Nelson M et al. 53rd ICAAC, Denver Abstract H-672-b [Regimi NNRTI-based. F. Maggiolo]

15 15 Razionale per la deintensificazione dei regimi di salvataggio Tabella 1. Opzioni terapeutiche possibili per regimi di deintensificazione dei regimi di salvataggio NRTI-sparing PI/ritonavir + raltegravir PI/ritonavir + maraviroc PI/ritonavir + etravirina NRTI- e PI-sparing Raltegravir + etravirina Raltegravir + maraviroc Maraviroc + etravirina Diffusi nella gestione pratica dei pazienti experienced, nella semplificazione i regimi NRTI-sparing vanno ancora perfezionati Le più recenti LG suggeriscono come il corretto management dell infezione da multi farmaco-resistente (MDR) debba prevedere l uso di almeno due e preferibilmente tre farmaci attivi, per ottenere la soppressione della replicazione virale ed impedire la selezione di resistenze (1-2). L avvento di farmaci diretti verso target diversi (INSTI ed antagonisti del corecettore R5) e di molecole di nuova generazione all interno di classi già esistenti (etravirina e darunavir) ha ampliato le opzioni terapeutiche per i pazienti con infezione MDR (3) (tabella 1). In tempi più recenti, è stato introdotto il concetto di Less Drug Regimen (LDR) in soggetti in soppressione virologica: l uso cioè di una terapia di mantenimento con meno di tre farmaci, per limitare le tossicità a lungo termine, favorire l aderenza e migliorare la qualità di vita (4). C è spazio per l applicazione di questa innovativa strategia in pazienti che assumano terapie di salvataggio? Partendo dal presupposto che un rescue regimen debba includere farmaci potenti e con una elevata barriera genetica, uno scenario plausibile sembra quello di una dual therapy basata sull associazione di un INSTI o antagonista del corecettore R5 con un PI/r. A tutt oggi non esistono però studi clinici randomizzati che abbiano come endpoint specifico la valutazione dell efficacia di LDR in pazienti experienced; nella pratica clinica però questo approccio è già utilizzato. I dati della Coorte SCOLTA mostrano che 210 pazienti experienced (30,5%) dal 2006 al 2011 hanno assunto una terapia NRTI-sparing: 78 pazienti (37.1%) hanno eliminato il backbone nucleosidico una volta raggiunta una viremia non rilevabile con il precedente regime (5). Ciò dimostra l ampia diffusione dei regimi NRTI-sparing nella gestione dei pazienti experienced. Qualora si miri ad una semplificazione terapeutica, tuttavia, la selezione dei pazienti e dei farmaci è ancora una sfida aperta, non priva di ostacoli e di sorprese. Due recenti studi pilota, uno francese ed uno italiano, presentati nel 2013 rispettivamente al CROI di Atlanta e all ICAR di Torino, hanno confermato che la deintensicazione dei pazienti in regimi di salvataggio è una strategia da perfezionare. Lo studio francese ROCnRAL, switch a duplice terapia con RAL e MVC in pazienti aviremici con lipodistrofia, è stato interrotto per il fallimento virologico in 5 dei 44 pazienti arruolati (11%) (6). L esperienza del San Raffaele, deintensificazione a MVC e RAL dopo il raggiungimento di RNA <50 copie/ml, ha evidenziato 9 fallimenti virologici in 26 dei pazienti trattati (7). Appare dunque evidente la necessità del clinico di elaborare nella real life strategie terapeutiche innovative, ma orientate ai marker tipici dell infezione (per esempio carica virale iniziale oppure durata della soppressione virologica in corso di terapia), a proprietà del virus (tropismo, resistenze pregresse e attuali) e il tutto il più possibile modellato sulle caratteristiche e le esigenze del singolo paziente. Antonio Di Biagio, Paola Tatarelli Clinica Malattie Infettive, IRCCS AOU San Martino, IST di Genova Riferimenti bibliografici: 1. Linee Guida Italiane sull utilizzo dei farmaci antiretrovirali e sulla gestione diagnostico-clinica delle persone con infezione da 1. Luglio Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in -1-Infected Adults and Adolescents, Department of Health and Human Services Pichenot M, Deuffic-Burban S, Cuzin L, et al. Efficacy of new antiretroviral drugs in treatment-experienced -infected patients: a systematic review and meta-analysis of recent randomized controlled trials. Med. 2012; 13: Marcotullio S, Andreoni M, Antinori A, et al. The Less Drugs Regimens (LDRs) therapy approach in -1: an Italian expert panel perspective for the long-term management of -1 infection. New Microbiol. 2012; 35: Di Biagio A, Ricci E, Viscoli C, et al. The Use of Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors Sparing Regimens in Treatment-Experienced -1 Infected Patients. Curr Res. 2013; 1: Katlama C, Assoumou L, Valantin M. Maraviroc plus Raltegravir dual Therapy in Aviremic infected Patients with Lipodystrophy: Results from the ROCnRAL ANRS 157 Study. 20 th CROI Atlanta, GA March 3-6, Nozza S, Bigoloni A, Galli L, et al. Viral Rebound after switch to maraviroc raltegravir dual therapy. V ICARTorino, Italy, May 12-14, 2013.Abstract PS08. highlights congress Interazioni report farmacologiche [ReAd files anno 14_n.4_dicembre 2013]

16 16 Regimi NRTI-sparing negli switch da fallimento o da intolleranza Interazioni farmacologiche congress report highlights In questi ultimi anni la terapia antiretrovirale di combinazione con più farmaci ha determinato una notevole riduzione della mortalità per infezione da. In particolare, l associazione di tre farmaci antiretrovirali permette a più dell 80% dei pazienti attualmente in trattamento in Italia, di avere un controllo stabile della replicazione virale. Tuttavia è stato ormai dimostrato che il trattamento antiretrovirale, seppur altamente efficace, non è in grado di eradicare l infezione. Per tale motivo la terapia antiretrovirale deve essere effettuata a tempo indefinito con il possibile insorgere di problemi di aderenza e di tossicità d organo o apparato. Relativamente a questa tematica le Linee Guida Nazionali del Ministero della Salute (luglio 2012) Utilizzo dei farmaci antiretrovirali e gestione diagnostico-clinica delle persone con infezione da -1 sottolineano la necessità di. un percorso terapeutico individuale della terapia, inteso come ricerca di soluzioni terapeutiche che mirino ad assicurare il fondamentale e irrinunciabile mantenimento dell efficacia viro-immunologica. Nella pratica clinica le principali ragioni che possono portare a modificare la terapia, oltre al fallimento virologico, sono la presenza di documentata tossicità e/o di effetti collaterali, la necessità di prevenire la comparsa di tossicità a lungo termine (pre-emptive switch o pro-active switch), la consapevolezza che la terapia in atto possa aggravare comorbosità presenti, la presenza di interazioni con altri farmaci ed infine la necessità di migliorare l aderenza alla terapia del paziente. In particolare in questi ultimi anni sempre più frequenti sono le segnalazioni di tossicità, in alcuni casi anche grave, a livello renale, Sono sempre più frequenti i casi di tossicità che guidano alla modificazione delle terapie dell apparato cardiovascolare, dell osso e la comparsa di alterazioni metaboliche lipidiche e glucidiche in corso di trattamento. Tali alterazioni sono correlate principalmente, ma non esclusivamente, all uso in terapia dei farmaci analoghi nucleosidici/nucleotidici (NRTI), che costituiscono abitualmente due dei tre farmaci utilizzati nella terapia antiretrovirale di combinazione. Per poter trattare per lungo tempo i pazienti con regimi privi di NRTI occorre poter disporre di farmaci molto potenti, dotati di buona tollerabilità complessiva e di alta barriera genetica in grado di non generare mutazioni di resistenza in caso di fallimento della terapia. Gli inibitori della proteasi (PI) con booster di ritonavir (PI/r) sembrano soddisfare queste caratteristiche e, per questo motivo, sono stati oggetto di studi di semplificazione che non prevedono l uso di NRTI. In particolare studi di associazione di PI/r con RAL o MVC si sono dimostrati altamente efficaci nel paziente naive o nel paziente in semplificazione con viremia non rilevabile. Esiste a tutt oggi grande discussione se in pazienti in fallimento di terapia e con un limitato numero di farmaci attivi sia utile comunque l uso di NRTI anche se solo parzialmente attivi. Studi, infatti, hanno dimostrato che, pur in presenza di re- Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti al momento dell arruolamento Caratteristiche Regime Regime NRTI-omitting NRTI-including (n = 179) (n = 181) Maschi, % Età mediana, anni Razza, % Neri, non-ispanici Ispanici Linfociti CD4+, cellule/mmc mediana RNA, log10 copie/ml, mediana Anni di ART, mediana CCR5-tropismo, % Uso precedente di enfuvirtide o di un inibitore dell integrasi, % Phenotypic sensitivity score (cpss) della terapia, mediana 3 3 Tashima K et al. CROI 2013, Abstract 153LB [Regimi NRTI-sparing negli switch da fallimento o da intolleranza. M. Andreoni]

17 17 sistenza, gli NRTI mantengono un attività residua sul virus e, inoltre, sono in grado di ridurre le capacità replicative virali. L uso di regimi NRTI-sparing rappresenta una valida alternativa terapeutica non solo nei pazienti naive ma anche nei pazienti plurifalliti Lo studio ACTG OPTIONS Lo studio ACTG OPTIONS (1) ha arruolato 360 pazienti con in fallimento di un trattamento che comprendeva PI/r, già precedentemente trattati con NRTI e NNRTI o che presentavano mutazioni di resistenza a queste classi di farmaci. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere un regime terapeutico che comprendeva più di due farmaci attivi al test di resistenza associati a NRTI (NRTI-including, n.181) o in assenza di NRTI (NRTI-omitting, n.179) (tabella 1). L endpoint primario dello studio è stato valutare alla settimana 48 la non-inferiorità del regime NRTI-omitting in termini di fallimento del trattamento. Era considerato fallimento sia avere più di 200 copie di RNA/ml alla settimana 24 o 48 oppure dopo aver raggiunto una viremia non rilevabile che qualsiasi modificazione dello schema di trattamento. I regimi più frequentemente utilizzati sono stati: RAL + DRV/r + ETV (56%), RAL + DRV/r + MVC (14%) e RAL + DRV/r + ETV + MVC (9%); tra gli NRTI, i più utilizzati sono stati l associazione TDF + FTC (82%) e TDF + FTC + ZDV (12%). Dopo 48 settimane di terapia la percentuale di soggetti che fallivano la terapia nel gruppo NRTI-omitting (30%) raggiungeva la non-inferiorità rispetto a quella dei pazienti trattati con NRTI (26%). Un fallimento virologico è stato ottenuto nel 25% dei pazienti in entrambi i gruppi. In particolare il 64% e il 66% dei pazienti trattati senza o con NRTI avevano meno di 50 copie RNA/ml con un incremento rispettivamente di 90 e 106 CD4 cellule/mmc. Sei pazienti nel gruppo trattato con NRTI sono deceduti nel corso del trial (linfoma, meningite da Lysteria, insufficienza renale, sepsi, leucoencefalite multifocale progressiva, cirrosi) mentre nessuno nel gruppo senza NRTI. In conclusione, regimi terapeutici che non prevedono l uso di NRTI rappresenta una valida alternativa terapeutica non solo nei pazienti naive ma anche in pazienti plurifalliti con mutazioni di resistenza. La classe degli NRTI, considerata il backbone della terapia antiretrovirale, mantiene un ruolo rilevante nelle strategie terapeutiche dell infezione da ; comunque, l avvento di nuovi farmaci e soprattutto di nuove classe di farmaci ha arricchito la terapia antiretrovirale di ulteriori strategie terapeutiche. Massimo Andreoni Università degli Studi Tor Vergata, Roma Riferimenti bibliografici: 1. Tashima K, Smeaton L, Andrade A, et al. Omitting NRTI from ARV regimens is not inferior to adding NRTI in treatment-experienced + subjects failing a protease inhibitor regimen: the ACTG OPTIONS study. 20 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. March 3-6, Atlanta. Abstract 153LB. highlights congress Interazioni report farmacologiche [ReAd files anno 14_n.4_dicembre 2013]

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19 19 Le difficili e controverse questioni poste dalla partner-communication nelle malattie sessualmente trasmissibili Pubblichiamo la seconda parte dell articolo sulle questioni etico-giuridiche della partner-communication, la prima parte è stata pubblicata sul numero dedicato alle strategie di prevenzione in. L obbligo del referto (art. 365 c.p.) è circoscritto alle evenienze in cui si realizzino le seguenti condizioni: (a) che l esercente la professione sanitaria abbia prestato la propria opera ed assistenza; (b) che si tratti di un caso che presenta i caratteri di un delitto perseguibile d ufficio. L obbligo della denuncia (artt. 361 e 362 c.p.) ricorre invece al verificarsi delle seguenti condizioni: (a) che il pubblico ufficiale o la persona incaricata di pubblico servizio abbia avuto notizia del fatto nell esercizio delle sue funzioni o del suo servizio; (b) che la notizia riguardi un reato perseguibile d ufficio. Con i due termini di «assistenza» ed «opera», utilizzati nell art. 365 del Codice penale, si individuano le possibili tipologie di prestazioni a carattere sanitario, tanto di tipo continuativo (assistenza) quanto di natura transitoria (opera), concretamente effettuabili dal professionista nei confronti di una persona. Invece, la previsione testuale degli artt. 361 e 362 del Codice penale di una notizia genericamente riconducibile alle funzioni o al servizio sembra ampliare le circostanze e le situazioni nelle quali l attività professionale può essere espletata, potendo la funzione o il servizio riguardare attività di tipo organizzativo o di tipo gestionale che non comportano, necessariamente, un intervento diretto sulla persona e che permettono, in ogni caso, l acquisizione di notizie. La differenza sostanziale tra le due tipologie di attività informativa, comunque dovuta, sta tuttavia nella possibilità di omettere il referto quando lo stesso, a mente dell ultimo comma dell art. 365 c.p., esponga la persona assistita a procedimento penale; analoga facoltà non è invece prevista per il pubblico ufficiale o per la persona incaricata di pubblico servizio. Il dubbio pratico è se, per il professionista sanitario dipendente o convenzionato con il Servizio Sanitario Nazionale, prevalga la qualifica giuridica o se tale professionista debba attenersi alle norme sul referto, potendosi avvalere dell esimente di cui all ultimo comma dell art. 365 della Legge penale. È, questo, un dubbio aperto, lasciato purtroppo irrisolto 5 Art. 326 C. p. (Rivelazione ed utilizzazione di segreti di ufficio): Il pubblico ufficiale o la persona incaricata di un pubblico servizio, che, violando i doveri inerenti alle funzioni o al servizio, o comunque abusando della sua qualità, rivela notizie di ufficio, le quali debbano rimanere segrete, o ne agevola in qualsiasi modo la conoscenza, è punito con la reclusione da sei mesi a tre anni. Se l agevolazione è soltanto colposa, si applica la reclusione fino a un Il medico deve salvaguardare la salute sia come interesse collettivo sia come bene costituzionalmente garantito dalla deontologia professionale che, all art. 10, nel puntualizzare le giuste cause di rivelazione del segreto rappresentate dall adempimento di un obbligo previsto dalla legge, richiama entrambe le forme di informativa nei confronti della Autorità Giudiziaria (il referto e la denuncia), quasi ad accettare la posizione di chi ritiene sia la qualifica giuridica del medico a determinare, di necessità, la scelta di percorrere una tra le due strade delineate dagli artt. 361, 362 e 365 del Codice penale. Tale dubbio può essere, tuttavia, risolto riflettendo sul significato dell esimente speciale prevista dall art. 365 c.p., volta alla salvaguardia di un interesse collettivo quale è la salute che è un bene costituzionalmente garantito al punto da superare l interesse pubblico della repressione dei reati (8, 9); secondo questo punto di vista il professionista della salute che opera in regime di dipendenza o di convenzione potrà appellarsi alla natura della prestazione professionale, ancorchè rivestendo la qualifica di pubblico ufficiale o di incaricato di pubblico servizio, potendo fare ricorso, ove ne ricorrano i presupposti, alla deroga (esimente speciale) prevista dall art Tale interpretazione, ancorché non unanimemente accettata, che non antepone la qualifica giuridica rispetto all esercizio della professione sanitaria, pare confortata dal principio giuridico stabilito dall art. 15 della Legge penale in base al quale qualora più disposizioni della medesima legge regolamentino la stessa materia, la disposizione di legge speciale deroga alla legge o alla disposizione di legge generale. L art. 326 del Codice penale 5 punisce, invece, la rivelazione (e l utilizzazione) del segreto d ufficio; in relazione a questo anno. Il pubblico ufficiale o la persona incaricata di un pubblico servizio, che, per procurare a sé o ad altri un indebito profitto patrimoniale, si avvale illegittimamente di notizie di ufficio, le quali debbano rimanere segrete, è punito con la reclusione da due a cinque anni. Se il fatto è commesso al fine di procurare a sé o ad altri un ingiusto profitto non patrimoniale o di cagionare ad altri un danno ingiusto, si applica la pena della reclusione fino a due anni. highlights congress Interazioni report farmacologiche [ReAd files anno 14_n.4_dicembre 2013]

20 20 Interazioni farmacologiche congress report highlights articolo della Legge penale non è il caso di addentrarsi in complesse discussioni giuridiche, anche se è opportuno osservare come gli interessi tutelati sono il buon funzionamento e l imparzialità della pubblica amministrazione e che il disposto assume interesse per il professionista sanitario ogni qualvolta si trovi a rivestire la qualifica di pubblico ufficiale o di incaricato di pubblico servizio. Sulla legittimità giuridica della comunicazione al partner sessuale della sieropositività da parte del medico Ciò chiarito deve essere affrontata la questione di quale sia la legittimità giuridica del comportamento realizzato dal medico per informare il partner sessuale della persona sieropositiva nell ipotesi in cui essa abbia negato il suo consenso. Se esaminiamo la questione ricorrendo alla Legge penale, un siffatto comportamento non è giustificato né giustificabile; perché nell ipotesi in esame non ricorre alcuna legittima giusta causa di rivelazione del segreto. Se guardiamo, invece, alla questione sul piano della riservatezza di cui alla legge ordinaria la questione può essere affrontata in maniera diversa, viste le previsioni indicate dall art. 76 del Decreto legislativo n. 196/2003 che legittima il trattamento dei dati idonei a rivelare lo stato di salute in presenza di un duplice requisito alternativo individuato nel consenso dell interessato o nell autorizzazione dell Autorità Garante. Pertanto, il trattamento dei dati personali idonei a rivelare lo stato di salute, anche nell ambito di una qualsivoglia attività di rilevante interesse pubblico, quale quella connessa ai diversificati ambiti di attività erogata dal Servizio Sanitario Nazionale per come essi sono stati individuati dall art. 85 (attività amministrative correlate a quelle di prevenzione, diagnosi, cura e riabilitazione dei soggetti assistiti dal Servizio Sanitario Nazionale, ivi compresa l assistenza degli stranieri in Italia e dei cittadini italiani all estero, nonché di assistenza sanitaria erogata al personale navigante ed aeroportuale; programmazione, gestione, controllo e valutazione dell assistenza sanitaria; vigilanza sulle sperimentazioni, farmaco-vigilanza, autorizzazione all immissione in commercio e all importazione di medicinali e di altri prodotti di rilevanza sanitaria; attività certificatorie; applicazione della normativa in materia La rivelazione del segreto professionale a terzi è giuridicamente legittima in assenza di una norma specifica e quando il segreto deve essere rivelato in virtù di norme imperative di igiene e sicurezza dei luoghi di lavoro e di sicurezza e salute della popolazione; attività amministrative correlate ai trapianti d organo e di tessuti, nonché di trasfusione di sangue umano; instaurazione, gestione, pianificazione e controllo dei rapporti tra l amministrazione ed i soggetti accreditati o convenzionati con il Servizio Sanitario Nazionale) e dall art. 86 (tutela sociale della maternità e di interruzione volontaria della gravidanza, con particolare riferimento a quelle svolte per la gestione di consultori familiari e di istituzioni analoghe, per l informazione, la cura e la degenza delle madri, nonché per gli interventi di interruzione della gravidanza; stupefacenti e sostanze psicotrope, con particolare riferimento a quelle svolte al fine di assicurare i servizi necessari per l assistenza socio-sanitaria ai tossicodipendenti, gli interventi anche di tipo preventivo previsti dalle leggi e l applicazione delle misure amministrative previste; assistenza, integrazione sociale e diritti delle persone handicappate) del Codice in materia di protezione dei dati personali è legittimo: (1) nel caso in cui il titolare del trattamento abbia raccolto il consenso dell interessato, anche senza l autorizzazione del Garante, sempre che il trattamento riguardi dati ed operazioni indispensabili per perseguire un attività di tutela della salute e/o dell incolumità fisica dell interessato (comma 1, lettera a); (2) nell ipotesi in cui queste ultime finalità (tutela della salute e/o dell incolumità fisica) riguardino un terzo o la collettività, anche senza il consenso dell interessato (comma 1, lettera b) e previa autorizzazione dell Autorità Garante, rilasciata, salvo i casi di particolare urgenza, sentito il Consiglio Superiore di Sanità (comma 3). Questa formulazione - peraltro in linea con quanto previsto dall art. 23 della abrogata legge n. 675/ ha reso, dunque, del tutto evidente lo scarto di disciplina rispetto ai principi generali che regolano il trattamento dei dati sensibili nell ambito pubblico (art. 26 del Codice) e, [Le difficili e controverse questioni poste dalla partner-communication nelle malattie sessualmente trasmissibili. F. Cembrani]